Том 5, № 3 (2013)

В обзоре приведены общие представления о репарации неканонических пар нуклеотидов («мисматчей») в ДНК (MMR). На сегодняшний день определены основные структурные и функциональные характеристики ключевых белков этой системы: MutS и MutL. Тем не менее взгляды на начальные этапы MMR с участием этих белков все еще противоречивы. Обобщены данные о взаимосвязи двух основных функций MutS - АТР-азной и ДНК-связывающей, систематизированы модели координации между участком узнавания и участком гидролиза ДНК в системе MMR. Для проверки существующих моделей необходимо развитие методов фиксации короткоживущих комплексов, возникающих на различных этапах MMR.

AZT (Зидовудин, Ретровир), несмотря на его многочисленные недостатки, остается одним из ключевых препаратов, используемых для профилактики и терапии ВИЧ-инфекции как в виде монотерапии, так и в составе ВААРТ. Стратегия поиска новых эффективных и безопасных соединений, направленная на создание латентных форм (депо-форм) на основе AZT, принесла первые положительные результаты. Так, натриевая соль 5'-H-фосфоната AZT (Никавир, фосфазид) показала клинические преимущества перед AZT, прежде всего значительно меньшую токсичность и лучшую переносимость. Никавир может эффективно использоваться для профилактики передачи ВИЧ от матери ребенку, а также в качестве альтернативного препарата при непереносимости Зидовудина. Доклинические испытания еще одного фосфоната, 5'-аминокарбонилфосфоната AZT, показали, что при его приеме происходит высвобождение AZT, причем фармакокинетические параметры AZT указывают на пролонгированность фармакологического действия. Анализ совокупности доклинических токсикологических и фармакологических данных позволил рекомендовать 5'-аминокарбонилфосфонат AZT для клинических исследований.

Изучено действие акадезина (5-аминоимидазол-4-карбоксамид-1-β-D-рибофуранозид) на опухолевые и неопухолевые клетки различного видового и тканевого происхождения. Установлено, что акадезин вызывает неапоптотическую гибель опухолевых клеток; чувствительность неопухолевых клеток к действию этого соединения существенно ниже. Акадезин вызывает гибель опухолевых клеток с фенотипом лекарственной устойчивости, обусловленной экспрессией транспортера Р-гликопротеина и инактивацией проапоптотического белка р53. Необходимым условием гибели клеток является активность транспортеров аденозина, тогда как функция АМР-активируемой протеинкиназы не требуется. Преимущественная гибель опухолевых клеток под действием акадезина и особенности механизма его цитотоксичности обусловливают перспективность этого соединения в качестве противоопухолевого средства.

В НИИ фармакологии им. В.В. Закусова РАМН синтезирован дипептидный миметик четвертой петли фактора роста нервов (NGF), гексаметилендиамид бис-(N-моносукцинилглутамиллизина) (ГК-2). Этот миметик проявлял нейропротективную активность in vitro в наномолярных концентрациях, был эффективен in vivo в дозах 0.01-5 мг/кг при внутрибрюшинном (в/б) и 10 мг/кг при пероральном введении на моделях болезни Паркинсона, ишемического и геморрагического инсульта, глобальной ишемии головного мозга. В представленной работе изучены мнемотропные эффекты ГК-2 при субхроническом в/б введении в дозах 0.5 и 1 мг/кг на моделях болезни Альцгеймера (БА) у крыс. Установлено, что дипептид ГК-2 значимо препятствует нарушению негативного обучения (habituation), вызванному септо-гиппокампальной перерезкой. На стрептозотоциновой модели БА показано, что ГК-2 выраженно противодействует дефициту пространственной памяти в водном лабиринте Морриса. Таким образом, ГК-2, оригинальный димерный дипептидный миметик NGF, проявляет активность на моделях БА при системном введении.

Злоупотребление алкоголем является одной из основных причин низкой продолжительности жизни в Российской Федерации. На количество потребляемого алкоголя влияют как социальные, так и генетические факторы. К генетическим факторам относятся аллели генов алкогольдегидрогеназы (ADH1B) и альдегиддегидрогеназы (ALDH2). В представленном исследовании определены частоты аллелей этих генов в группе из 642 русских мужчин с установленным по данным опроса количеством потребляемого алкоголя и характером потребления (частота потребления, типы алкогольных напитков, наличие запоев). Из них 68 (10.6%) индивидов были гетерозиготными носителями аллеля ADH1B*48His и 2 (0.3%) - носителями аллеля ALDH2*504Lys. Впервые описано влияние аллелей гена ADH1B на характер потребления алкоголя в российских популяциях. У носителей аллеля ADH1B*48His количество потребляемого алкоголя ниже в среднем на 21.6% (1733 г этанола в год). У русских мужчин с высшим образованием потребление алкоголя в среднем на 9.8% (793 г этанола в год) ниже, чем у мужчин со средним или начальным образованием. Таким образом, влияние генетического фактора (протективный эффект аллеля ADH1B*48His) на снижение потребления алкоголя оказалось более значительным, чем ранее описанное влияние высшего образования. Оба фактора влияют также на опасные стили потребления алкоголя: запои и потребление суррогатов. Доля лиц с запоями среди носителей генотипа Arg/Arg составила 8.4%, тогда как среди носителей аллеля His запои не выявлены (OR = 12.6, P = 0.006). Среди лиц с высшим образованием меньше доля потребляющих алкогольсодержащие суррогаты (0.6%), тогда как при более низком уровне образования частота потребления суррогатов выше - 6.0% (OR = 10.0, P = 0.004). Высшее образование снижает также и вероятность наличия запоев. В представленной работе впервые оценено влияние аллелей гена ADH1B на количество потребляемого алкоголя и проведено сравнение роли генетических и социальных факторов, влияющих на характер потребления алкоголя у русских мужчин.

Проведен метагеномный анализ динамики изменений состава микробиоты кишечника пяти участников эксперимента «МАРС-500». Анализировали препараты ДНК из проб фекалий, взятых до нача ла эксперимента, через 14, 30, 210, 363, 510 дней пребывания испытателей в изолированном модуле и через 2 недели после выхода из него. Таксономический состав микробиоты определяли по результатам пиросек венирования амплифицированных фрагментов генов 16S рибосомной РНК. У одного участника с помощью полногеномного секвенирования по технологии SOLiD определяли таксономический и функциональный состав микробиоты. Каждый участник имел индивидуальный состав микробиоты, относящийся к одному из трех энтеротипов. Для двух участников характерен энтеротип I с преобладанием Bacteroides, у двух дру гих выявлен энтеротип II с доминированием Prevotella. У одного участника состав микробиоты относится к смешанному типу. Установлено, что (1) в ходе эксперимента таксономический состав микробиоты каждого из участников изменялся, но без смены энтеротипа; (2) изменения в соотношении различных таксонов на блюдались через 14–30 дней, что могло быть следствием влияния стрессовых факторов уже на первом этапе эксперимента; (3) через 2 недели после выхода из модуля отмечена тенденция к восстановлению исходного состава микробиоты, однако полного восстановления не происходило. Метагеномный анализ микробиоты одного из участников показал, что, несмотря на изменения в таксономическом составе, сохранялось постоянство генного состава по большинству функциональных категорий. Предполагается, что в экосистеме кишечника каждого из участников происходила адаптивная перестройка таксономического состава микробиоты, отражающая индивидуальный ответ на воздействия условий эксперимента. При этом формировался новый сбалансированный таксономический состав микробиоты с функциональной компенсацией на уровне поддержания устойчивого генного состава в целостном сообществе без негативных последствий для состоя ния здоровья участников эксперимента.

Показано, что мутации D137L и G126R, стабилизирующие центральную часть молекулы тропомиозина (ТМ), увеличивают максимальную скорость скольжения регулируемых актиновых филаментов в искусственной подвижной системе при высоких концентрациях Са 2+ и повышают Са 2+ -чувствительность актин-миозинового взаимодействия, обеспечивающего такое скольжение. На основе анализа опубликованных данных о структуре комплекса актин-ТМ-миозин высказано предположение, что физиологические эффекты этих мутаций в ТМ могут быть обусловлены влиянием на взаимодействия между центральной частью ТМ и определенными участками головки миозина.

Впервые на макроуровне, то есть без учета предметных категорий, проведен представительный эмпирический библиометрический анализ отечественных журналов, входящих в аналитическую БД Journal Citation Reports-Science Edition (JCR-SE) за период с 1995 по 2010 г. Установлено, что рост суммарного числа статей в зарубежных и отечественных журналах (в 1.8 раза по сравнению с потоком 1995 г.) существенно опережает темпы роста этого показателя для отечественных журналов (в 1.2 раза). Доля отечественных статей в мировом потоке публикаций, включенном в JCR-SE, снизилась с 2.5% в 1995 г. до 1.7% в 2010 г. Установлено снижение количества статей (на 20%), опубликованных в среднем отечественном жур нале, по сравнению с мировым потоком. Эти обстоятельства приводят к тому, что наблюдается стагнация отечественного потока научных статей (около 30 000 статей ежегодно), хотя спектр российских журналов расширился до 150 наименований. За последние 15 лет в 2 раза увеличилось значение импакт-фактора отечественного журнала, т.е. темпы роста среднего значения импакт-фактора выше, чем темпы увеличения этого показателя в мировом потоке (рост в 1.4 раза). Предлагаются меры повышения качества отечественных журналов.