Acta NaturaeActa NaturaeActa Naturae2075-8251Acta Naturae Ltd1058310.32607/20758251-2013-5-3-54-61ReviewsОбзорыResearch ArticleAZT 5’-Phosphonates: Achievements and Trends in the Treatment and Prevention of HIV Infection5'-Фосфонаты AZT: достижения и перспективы в лечении и профилактике ВИЧ-инфекцииKhandazhinskayaА. L.ХандажинскаяА. Л.
Russian Federation
khandazhinskaya@bk.ruShirokovaE. A.ШироковаE. A.
Russian Federation
khandazhinskaya@bk.ruEngelhardt Institute of Molecular Biology, Russian Academy of SciencesИнститут молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта РАН1509201353VOL 5, NO3 (2013)ТОМ 5, №3 (2013)546117012020Copyright ©; 2013, Khandazhinskaya А.L., Shirokova E.A.Copyright ©; 2013, Хандажинская А.Л., Широкова E.A.2013Khandazhinskaya А.L., Shirokova E.A.Хандажинская А.Л., Широкова E.A.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://actanaturae.ru/2075-8251/article/view/10583

Despite the numerous drawbacks, 3’-azido-3’-deoxythymidine (AZT, Zidovudine, Retrovir) remains one of the key drugs used in the treatment and prevention of HIV infection in both monotherapy and HAART. A strategy in searching for new effective and safe AZT agents among latent (depot) forms of AZT has yielded its first positive results. In particular, the sodium salt of AZT 5’-H-phosphonate (Nikavir, phosphazide) has demonstrated clinical advantages over parent AZT: first and foremost, lower toxicity and better tolerability. It can be effectively used for the prevention of vertical transmission from mothers to babies and as an alternative drug for HIV-infected patients with low tolerance to Zidovudine. Preclinical studies of another phosphonate, AZT 5’-aminocarbonylphosphonate, have demonstrated that it releases AZT when taken orally. Pharmacokinetic studies have shown a prolonged action potential. Based on the analysis of both toxicological and pharmacological data, AZT 5’-aminocarbonylphosphonate has been recommended for clinical trials.

AZT (Зидовудин, Ретровир), несмотря на его многочисленные недостатки, остается одним из ключевых препаратов, используемых для профилактики и терапии ВИЧ-инфекции как в виде монотерапии, так и в составе ВААРТ. Стратегия поиска новых эффективных и безопасных соединений, направленная на создание латентных форм (депо-форм) на основе AZT, принесла первые положительные результаты. Так, натриевая соль 5'-H-фосфоната AZT (Никавир, фосфазид) показала клинические преимущества перед AZT, прежде всего значительно меньшую токсичность и лучшую переносимость. Никавир может эффективно использоваться для профилактики передачи ВИЧ от матери ребенку, а также в качестве альтернативного препарата при непереносимости Зидовудина. Доклинические испытания еще одного фосфоната, 5'-аминокарбонилфосфоната AZT, показали, что при его приеме происходит высвобождение AZT, причем фармакокинетические параметры AZT указывают на пролонгированность фармакологического действия. Анализ совокупности доклинических токсикологических и фармакологических данных позволил рекомендовать 5'-аминокарбонилфосфонат AZT для клинических исследований.

anti-HIV therapyAZT 5'-phosphonatesdepot formsNikavirpreclinical trialsтерапия ВИЧдепо-формы5'-фосфонаты AZTНикавирдоклинические исследованияThis work was supported by the Russian Foundation for Basic Research (grant No. 12-04-00581) and the Molecular and Cellular Biology Program of the Presidium of the Russian Academy of Sciences.Работа поддержана РФФИ (грант № 12-04-00581) и Программой Президиума РАН «Молекулярная и клеточная биология».[1] De Clercq E. // Biochim. Biophys. Acta. 2002, V.1587, P.258-275[2] Groschel B., Cinatl J.H., Cinatl J. Jr. // Intervirology. 1997, V.40, P.400-407[3] Antonelli G., Turriziani O., Verri A., Narcisco P., Ferri F., D’Offizi G., Dianzani F. // AIDS Res. Hum. Retrovir. 1996, V.12, P.223-228[4] Chariot P., Drogou I., De Lacroix-Szmania I., Eliezer-Vanerot M.C., Chazaud B., Lombès A., Schaeffer A., Zafrani E.S. // J. Hepatol. 1999, V.30, P.156-160[5] Gelmon K., Montaner J.S.G., Fanning M., Smith J. R. M., Falutz J., Tsoukas C., Gill J., Wells G., O’Shaughnessy M., Wainberg M., Ruedy J. // AIDS 1989, V.3, №9, P.555-561[6] Pan-Zhou X.-R., Cui L., Zhou X.-J., Sommadossi J.-P., Darley-Usmar V.M. // Antimicrob. Agents Chemother. 2000, V.44, P.496-503[7] Chiao S.K., Romero D.L., Johnson D.E. // Curr. Opin. Drug Discov. Devc. 2009, V.12, №1, P.53-60[8] Kellam P., Boucher C.A., Larder B.A. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1992, V.89, P.1934-1938[9] Ren J., Esnouf R.M., Hopkins A.L., Jones E.Y., Kirby I., Keeling J., Ross C.K., Larder B.A., Stuart D.I., Stammers D.K. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998, V.95, P.9518-9523[10] Stanczak A., Ferra A. // Pharmacol. Rept. 2006, V.58, №5, P.599-613[11] Beaumont K., Webster R., Gardner I., Dack К. // Curr. Drug Metab. 2003, V.4, №6, P.461-485[12] Calogeropoulou T., Detsi A., Lekkas E., Koufaki M. // Curr. Top. Med. Chem. 2003, V.3, №13, P.1467-1495[13] Khorlin A.A., Tarusova N.B., Dyatkina N.B., Kraevsky A.A., Bibilashvili R.Sh., Galegov G.A., Korneeva M.N., Nosik D.N., Maiorova S.N., Shobukhov V.M., Zhdanov V.V. // 5’-Phosphonates of 2’,3’-dideoxynucleosides. RF1548182, 1992; US5043437, 1991; EP0354246, 1994; Japan 0354246 Bl, 1995; Korean 106957. 1996.[14] Yurin O., Kravtchеnko A., Serebrovskaya L., Golochvastova E., Burova N., Voronin E., Pokrovsky V. // The phase 1 of the clinical trial of ‘Phosphazid’, the new reverse transcriptase inhibitor [abstract]. // 4th International Congress on drug therapy in HIV-infection; Glasgow, UK 1998, V.12, №4, P.240[15] Yurin O.G., Krayevsky A.A., Afonina L.Yu., Balaganin V.A., Burova N.V., Voronin E.E., Kolesnik A.N., Molodov I.B., Moshkovich G.F., Pokrovskii V.V. // Epidemiol. Infect. Dis. (Russian). 2001, V.1, P.43-45[16] Tarussova N.B., Khorlin A.A., Krayevsky A.A., Kornylaeva M.N., Nosik D.N., Kruglov N.B., Galegov G.A., Beabealashvili R.Sh. // Mol. Biol. 1989, V.23, №6, P.1716-1724[17] Khandazhinskaya A., Matyugina E., Shirokova E. // Expert Opinion. Drug Metab. Toxicol. 2010, V.6, №6, P.1-14[18] Krayevsky A.A., Tarussova N.B., Zhu Q.Y., Vidal P., Chou T.C., Baron P., Polsky B., Jiang X.J., Matulic-Adamic J., Rosenberg I., Watanabe K.A. // Nucleos. Nucleot. 1992, V.11, №2-4, P.177-196[19] Tarussova N.B., Kukhanova M.K., Krayevsky A.A., Karamov E.V., Lukashov V.V., Kornyalaeva G.V., Rodina M.A., Galegov G.A. // Nucleos. Nucleot. 1991, V.10, №1-3, P.351-354[20] Gosselin G., Perigaud C., Lefebvre I., Pompou A., Aubertin A.M., Kern A., Azabo T., Stawinski J., Imbach J.L. // Antiviral Res. 1993, V.22, №2-3, P.143-153[21] McGuigan C., Bellevergue P., Jones B.C.N.M., Mahmood N., Hay A.J., Petrik J., Karpas A. // Antivir. Chem. Chemother. 1994, V.5, P.271-277[22] Machado J., Salomon H., Olivera M., Tsoukas C., Krayevsky A., Wainberg M. // Nucleos. Nucleot. 1999, V.18, №4-5, P.901-906[23] Skoblov Yu., Karpenko I., Shirokova E., Popov K., Andronova V., Galegov G., Kukhanova M. // Antiviral Res. 2004, V.63, №2, P.107-113[24] Kravchenko A.I., Salamov G.G., Bogoslovskaya E.V., Serebrovskaya L.V., Sergienko O.G., Pokrovskii V.V. // Epidemiology and infectious diseases. 2001, V.4, P.32-35[25] Kravchenko A.V., Sitdykova Yu.R., Serebrovskaya L.V., Bogoslovskaya E.V., Ivanova L.A., Pokrovskii V.V. // Infectious diseases. 2003, V.1, P.14-19[26] Kravchenko A.V., Kanestry V.G., Gankina N.Yu. // Infectious diseases. 2011, V.4, P.64-69[27] Gankina N.Yu., Kravchenko A.V., Kuimova U.A., Kanestry V.G. // Infectious diseases. 2010, V.8, №1, P.14-18[28] Panteleev A.M., Goliusova M.Yu., Kabanov V.I. // HIV infection and immunosuppression. 2010, V.2, P.75-79[29] Ivanova E.S., Shmagel N.G., Vorobyova N.N. // Challenges in Virology. 2010, V.55, №2, P.31-34[30] Ivanova E.S., Shmagel N.G., Vorobyova N.N. // Nikavir in Chemoprevention Regimens of Vertical HIV Transmission // “Understanding HIV/AIDS Management and Care - Pandemic Approaches in the 21st Century”. Edited by Fyson Hanania Kasenga, Publisher: InTech, DOI: 10.5772/24428.[31] Pokrovskii V.V., Yurin O.G., Kravchenko A. V., Belyaeva V.V., Kanestry V.G., Afonina L.Yu., Ermak T.N., Buravtsova E.V., Shakhgildyan V.I., Kozyrina N.V., Narsia R.S., Zimina V.N., Pokrovskaya A.V., Konov D.S., Goliusova M.A., Efremova O.S., Popova A.A. // Protocols of outpatient follow-up and treatment of HIV-infected patients. Epidemiology and infectious diseases. Topical issues. // Supplement.ISSN: 2226-6976 2012, №6[32] Khandazhinskaya A.L., Shirokova E.A., Karpenko I.L., Zakirova N.F., Tarussova N.B., Krayevsky A.A. // Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids. 200, V.19, №10-12, P.1795-1804[33] Pokrovsky A.G., Pronyaeva T.R., Fedyuk N.V., Khandazhinskaya A.L., Shirokova E.A., Tarussova N.B., Karpenko I.L., Krayevsky A.A. // Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids. 2001, V.20, №4-7, P.767-769[34] Khandazhinskaya A.L., Shirokova E.A., Jasko M.V., Yanvarev D.V., Ivanov A.V., Pronyaeva T.R., Fedyuk N.V., Pokrovsky A.G., Kukhanova M.K. // Collection Symp. Ser 2002, V.5, P.93-98[35] Shirokova E.A., Jasko M.V., Khandazhinskaya A.L., Yanvarev D.V., Skoblov Y.S., Pronayeva T.R., Fedyuk N.V., Pokrovsky A.G., Kukhanova M.K. // Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids. 2003, V.22, №5-8, P.981-985[36] Shirokova E.A., Jasko M.V., Khandazhinskaya A.L., Ivanov A.V., Yanvarev D.V., Skoblov Yu.S., Mitkevich V.A., Bocharov E.V., Pronyaeva T.R., Fedyuk N.V., Kukhanova M.K., Pokrovsky A.G. // J. Med. Chem. 2004, V.47, №14, P.3606-3614[37] Kukhanova M. K. // Molecular Biology. 2012, V.46, №6, P.860-873[38] Shirokova E.A., Khandazhinskaya A.L., Jasko M.V., Kukhanova M.К., Shipitsyn A.V., Pokrovsky A.G. // Modified 5′-phosphonate azidothymidine—potential anti-viral preparations. // US Patent No: 7,999,099. EP1829885A1[39] Khandazhinskaya A.L., Yanvarev D.V., Jasko M.V., Shipitzyn A.V., Khalizev V.A., Shram S.I., Skoblov Y.S., Shirokova E.A., Kukhanova M.K. // Drug Metab. Dispos. 2009, V.37, №3, P.494-501[40] Kukhanova M.K., Jasco M.V., Yanvarev D., Karpenko. I., Shipitzyn A.V., Khandazhinskaya A.L. // Nucleic Acids Symp. Ser. (Oxf). 2008, V.52, P.597-598[41] // The results of preclinical studies are provided by “Production and commercial AZT Association” Ltd.[42] Cato A. 3rd., Qian J., Hsu A., Levy B., Leonard J., Granneman R. // Antimicrob. Agents Chemother. 1998, V.42, №7, P.1788-1793