Acta Naturae

Ферроптоз, или железозависимая регулируемая гибель клетки, индуцируется перекисным окислением полиненасыщенных жирных кислот фосфолипидов мембран и находится под контролем глутатионпероксидазы-4. В последние годы получены убедительные данные, свидетельствующие о том, что резистентность к химио-, радио-, иммуно- и таргетной терапии опухоли тесно связана с резистентностью к ферроптозу. В обзоре обсуждаются молекулярные характеристики ферроптоза при раке. Значительное внимание уделено образованию иммуносупрессивного пространства на территории опухоли. Основной акцент сделан на вовлечение хронической избыточной продукции провоспалительных цитокинов в становлении резистентности к ферроптозу.

Гриб Fusarium proliferatum распространен повсеместно, способен инфицировать широкий спектр растений и синтезирует разнообразные микотоксины, количество которых может значительно варьировать. Проанализированы 12 штаммов F. proliferatum sensu lato, выделенных из зерна пшеницы (6), овса (4) и кукурузы (2). С целью идентификации штаммов проводили филогенетический анализ нуклеотидных последовательностей фрагментов генов фактора элонгации трансляции EF-1a, β-тубулина и второй субъединицы РНК-полимеразы II. Тип спаривания определяли с помощью специфичной ПЦР. Профиль микотоксинов, продуцируемых штаммами, определяли методом жидкостной хромато-масс-спектрометрии. Все 12 штаммов Fusarium формировали на филогенетическом дереве отдельную кладу с референсными штаммами F. proliferatum, что подтверждает их видовую принадлежность. Установлено присутствие в каждом штамме только одной идиоморфы в локусе МАТ, что указывает на гетероталличный тип спаривания гриба. Идиоморфа МАТ1-1 встречалась в 2 раза чаще, чем МАТ1-2. Все штаммы F. proliferatum активно продуцировали фумонизины В1 (71–6175 мг/кг), В2 (12–2661 мг/кг) и В3 (6–588 мг/кг), а также высокие количества боверицина (64–455 мг/кг) и более низкие количества (12–6565 мкг/кг) монилиформина.

Митоген-активируемые протеинкиназы ERK1/2 (MAPK3/1) играют ключевую роль в регуляции клеточного роста, дифференцировки и апоптоза. Ранее мы представили данные, свидетельствующие о том, что активация путей ERK1/2 в опухолевых клетках, связанная с применением терапевтических препаратов, приводит к избыточной экспрессии рецепторов факторов роста и развитию лекарственной резистентности. Недавно нами была предложена новая биоинформатическая методика, которая позволяет конструировать молекулярные пути на основе интерактомных сетей интересующих генных продуктов, а также количественно оценивать уровни их активации, используя данные генной экспрессии. В представленной работе впервые алгоритмически сконструированы молекулярные пути ERK1/2 и на основании транскриптомных данных рассмотрена связь уровней их активации с выживаемостью и ответом на таргетные препараты на уровне панопухолей. С целью оценки выживаемости и клинического ответа пациентов на 29 схем химио- и таргетной терапии изучены профили 11287 образцов 31 типа опухолей человека и 53 набора данных, ранее опубликованных нами или взятых из других источников. Обнаружено, что активация путей ERK1/2 имеет различную прогностическую значимость в зависимости от типа опухоли. При глиобластоме, саркоме, раке легкого, почки, мочевого пузыря, желудка, толстой кишки и некоторых других типах опухолей активация путей ERK ассоциировалась с низким уровнем выживаемости. При этом она была связана с лучшей выживаемостью при раке молочной железы (типы HER2+, люминальный А и люминальный В) и тела матки. Полученные данные согласуются с результатами анализа ответа на терапию. В то же время обнаружены существенно более слабые связи с экспрессией отдельных генов – MAPK1 и MAPK3. Таким образом, уровни активации путей ERK1/2 могут рассматриваться в качестве потенциальных биомаркеров для прогнозирования клинических исходов и подбора новых персонализированных стратегий лечения, таких как применение ингибиторов МАПК.

Пробелокконвертазы (ПБК) – это семейство белков, включающее девять высокоспецифичных субтилизинподобных сериновых эндопептидаз человека. Известно, что уровни мРНК генов ПБК изменяются в опухолях, а сами ферменты участвуют в канцерогенезе, что позволяет рассматривать их как потенциальные маркеры для типирования и прогнозирования течения заболевания, а также как потенциальные терапевтические мишени. С использованием количественной ПЦР в реальном времени проанализированы уровни экспрессии генов ПБК в парных образцах опухолевой и окружающей нормальной ткани, полученных от 19 пациентов с диагнозом плоскоклеточная карцинома пищевода. Обнаружено достоверное повышение представленности мРНК генов PCSK6, PCSK9, MBTPS1 и FURIN в опухолевой ткани, что может указывать на вовлеченность данных ПБК в формирование и прогрессию злокачественных новообразований пищевода. С использованием кластерного анализа паттернов изменений экспрессии генов ПБК в опухолевой ткани по сравнению с окружающей нормальной (образцы пищевода и ранее проанализированные образцы легкого) было установлено, что эти изменения имеют ограниченный набор сценариев. Такие сценарии реализуются при злокачественной трансформации как клеток легкого, так и пищевода, а также, возможно, клеток других органов. Полученные данные указывают на то, что гены ПБК могут быть важными маркерами онкологических заболеваний человека.

Большинство клинических исследований подтверждает негативное влияние сахарного диабета (СД) на течение и исход сердечно-сосудистых осложнений, вызванных ишемическим/реперфузионным повреждением (ИРП) сердца, поэтому актуален поиск новых подходов к лечению ИРП диабетического миокарда. В представленной работе изучали влияние нейропептида галанина (G) на размеры инфаркта миокарда (ИМ), показатели функции митохондрий и энергетического состояния зоны риска (ЗР) у крыс с сахарным диабетом первого типа (СД1), подвергнутых региональной ишемии и реперфузии сердца. Галанин крысы был получен методом твердофазного синтеза с использованием Fmoc-стратегии и очищен с помощью ВЭЖХ. СД1 индуцировали введением стрептозотоцина. ИРП сердца моделировали окклюзией передней нисходящей коронарной артерии и последующей реперфузией. G в дозе 1 мг/кг вводили в/в перед реперфузией. G уменьшал размеры ИМ и активность креатинкиназы-МВ в плазме крови диабетических крыс на 40 и 28% соответственно. Под действием G улучшалось дыхание митохондрий в скинированных сапонином волокнах ЗР – максимальное АDP-стимулированное состояние 3, дыхательный контроль и функциональная связь митохондриальной креатинкиназы с окислительным фосфорилированием. G поддерживал достоверно более высокие уровни ATP, общего фонда адениннуклеотидов, аденилатного энергетического заряда кардиомиоцитов и снижал потери общего креатина в ЗР сердца диабетических крыс. Полученные результаты предполагают перспективность применения G при ИРП миокарда, осложненном CД1.

Neutralizing antibodies are capable of specifically binding to the HBsAg virus, thereby preventing HBV infection and subsequently reducing viral antigen load in both the liver and systemic circulation. This has significant implications for restoring the postnatal immune function. By utilizing the phage antibody library technology, we successfully screened a fully humanized neutralizing antibody targeting the hepatitis B surface antigen. The antiviral activity was assessed in primary human hepatocytes (PHHs) by determining the EC50 values for HBeAg and HBsAg biomarkers in HBV types B, C, and D; no cytotoxicity was observed within the tested concentration range. Furthermore, HT-102 exhibited no ADCC effect but displayed a weak CDC effect along with a dose-dependent response. We established an AAV/HBV mouse model and observed significant dose-dependent reduction in HBsAg and HBV DNA levels for both the medium-dose and high-dose groups. The immunohistochemical staining data showed dose-dependent reduction in HBsAg expression in the liver, with high-dose group exhibiting minimal positive expression. Finally, a mild immune response was induced, while reducing the burden of antigen–antibody complexes circulating within the system. Consequently, strain on the patient’s immune system was alleviated by effectively slowing down CD8+T lymphocyte depletion, and functional cure was ultimately achieved as intended.

TLR2 и TLR4 играют ключевую роль в развитии воспаления в ответ на бактериальную инфекцию. На клетках цельной крови человека исследовали действие липополисахарида (LPS) Rhodobacter capsulatus PG на активацию синтеза провоспалительных цитокинов агонистами рецепторов TLR2 и TLR4 LPS Escherichia coli, липотейхоевой кислотой (LTA) Streptococcus pyogenes или Pam3CSK4 (синтетическим аналогом бактериальных липопептидов). Показано, что LPS R. capsulatus PG проявляет антагонистические свойства в отношении исследуемых агонистов TLR2 и TLR4, блокируя синтез цитокинов TNF-α, IL-6 и IL-8. Предложены возможные механизмы блокирующего действия LPS R. capsulatus PG. LPS R. capsulatus PG может служить прототипом препаратов, защищающих как от грамотрицательных, так и от грамположительных бактерий.