Acta NaturaeActa NaturaeActa Naturae2075-8251Acta Naturae Ltd2758910.32607/actanaturae.27589ReviewsОбзорыReview ArticleThe Effects of Assisted Reproductive Technologies on De Novo MutationsВспомогательные репродуктивные технологии и de novo мутацииArakelyanN. A.АракелянН. А.
Russian Federation
nelli.arakelyan.a@gmail.comVasilevskayaE. V.ВасилевскаяЕ. В.
Russian Federation
arakelyan.na@talantiuspeh.ruRogaevE. I.РогаевЕ. И.
United States
evivrecc@gmail.comSirius University of Science and TechnologyНаучно-технологический университет «Сириус»University of MassachusettsМассачусетский университет250720251724141112202413022025Copyright ©; 2025, Arakelyan N.A., Vasilevskaya E.V., Rogaev E.I.Copyright ©; 2025, Аракелян Н.А., Василевская Е.В., Рогаев Е.И.2025Arakelyan N.A., Vasilevskaya E.V., Rogaev E.I.Аракелян Н.А., Василевская Е.В., Рогаев Е.И.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://actanaturae.ru/2075-8251/article/view/27589

Recent advances in assisted reproductive technologies (ART) have revolutionized human reproduction, offering hope to millions of couples facing infertility issues. At the same time, concerns persist regarding the potential impact of ART on the genomic integrity of offspring conceived through these techniques. Specifically, questions abound about the effects of these techniques on the incidence of de novo mutations (DNMs), which are genetic alterations that arise spontaneously in the germline or during early embryonic development and are implicated in various human diseases. The extent to which ART directly affects the rate of de novo mutations has been the subject of ongoing debate. This review explores recent studies that have investigated the relationship between ART and DNMs. It underscores the necessity for further research to clarify the clinical implications and long-term consequences of ART.

Недавние достижения в области вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) произвели революцию в репродукции человека, предоставив надежду миллионам пар, сталкивающимся с проблемами бесплодия. Тем не менее с ростом популярности этих методов возникли опасения относительно их потенциального воздействия на целостность генома потомства, зачатого с помощью ВРТ. Особенно важен вопрос о влиянии этих технологий на частоту de novo мутаций – генетических изменений, которые возникают спонтанно в зародышевой линии или в раннем эмбриогенезе и могут быть связаны с различными заболеваниями человека. Степень, в которой ВРТ может напрямую влиять на частоту de novo мутаций, остается предметом научных споров. В данном обзоре рассмотрены последние исследования, посвященные связи между ВРТ и частотой de novo мутаций, подчеркнута необходимость дальнейших исследований для выяснения клинической значимости этих мутаций и их долгосрочных последствий для здоровья потомства.

assisted reproductive technologiesde novo mutationsagingpaternal age effectmaternal age effectвспомогательные репродуктивные технологииde novo мутациистарениевозраст отцавозраст материGovernment of the Russian FederationПравительство Российской Федерации18-03ESHRE, 2023. ART fact sheet, data 2019 [Press release]. https://www.eshre.eu/Press-Room/Resources.Wyns C., De Geyter C., Calhaz-Jorge C., Kupka M.S., Motrenko T., Smeenk J., Bergh C., Tandler-Schneider A., Rugescu I.A., et al. // Hum. Reprod. Open. 2022. V. 2022. № 3. P. hoac022. doi: 10.1093/hropen/hoac022.Zegers-Hochschild F., Adamson G.D., Dyer S., Racowsky C., de Mouzon J., Sokol R., Rienzi L., Sunde A., Schmidt L., Cooke I.D., et al. // Fertil Steril. 2017. V. 108. № 3. P. 393–406. doi: 10.1016/j.fertnstert.2017.06.005.Ahmadi H., Aghebati-Maleki L., Rashidiani S., Csabai T., Nnaemeka O.B., Szekeres-Bartho J. // Internat. J. Mol. Sci. 2023. V. 24. № 17. P. 13564. doi: 10.3390/ijms241713564.Goldmann J.M., Veltman J.A., Gilissen C. // Trends Genet. 2019. V. 35. № 11. P. 828–839. doi: 10.1016/j.tig.2019.08.005.Wang C., Lv H., Ling X., Li H., Diao F., Dai J., Du J., Chen T., Xi Q., Zhao Y., et al. // Cell Res. 2021. V. 31. № 8. P. 919–928. doi: 10.1038/s41422-021-00521-w.Heber M.F., Ptak G.E. // Biol. Reprod. 2021. V. 104. № 4. P. 734–744. doi: 10.1093/biolre/ioaa224.Jain M., Singh M. // StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publ. 2023. Bookshelf ID: NBK576409.Chamayou S., Giacone F., Cannarella R., Guglielmino A. // J. Clin. Med. 2023. V. 12. № 2. P. 671. doi: 10.3390/jcm12020671.Berntsen S., Laivuori H., la Cour Freiesleben N., Loft A., Söderström-Anttila V., B Oldereid N., et al. // Hum. Reprod. Update. 2021. V. 27. P. 801–847. doi: 10.1093/humupd/dmab005.Berntsen S., Laivuori H., la Cour Freiesleben N., Loft A., Söderström-Anttila V., Oldereid N., et al. // Hum. Reprod. Update. 2021. V. 27. P. 801–847. doi: 10.1093/humupd/dmab005.Zhu J.L., Basso O., Obel C., Bille C., Olsen J. // BMJ. 2006. V. 333. № 7570. P. 679. doi: 10.1136/bmj.38919.495718.AE.Hansen M., Kurinczuk J.J., Bower C., Webb S. // N. Engl. J. Med. 2002. V. 346. № 10. P. 725–730. doi: 10.1056/NEJMoa010035.Rumbold A.R., Moore V.M., Whitrow M.J., Oswald T.K., Moran L.J., Fernandez R.C., Barnhart K.T., Davies M.J. // Hum. Reprod. 2017. V. 32. № 7. P. 1489–1507. doi: 10.1093/humrep/dex085.Wijs L.A., Fusco M.R., Doherty D.A., Keelan J.A., Hart R.J. // Hum. Reprod Update. 2021. V. 28. № 1. P. 132–148. doi: 10.1093/humupd/dmab031.Zhang Z., Liu X., Wei C., Luo J., Shi Y., Lin T., He D., Wei G. // J. Ped. Urol. 2021. V. 17. № 1. P. 9–20. doi: 10.1016/j.jpurol.2020.11.005.Hart R.J., Wijs L.A. // Front. Reprod. Hlth. 2022. V. 4. P. 1045762. doi: 10.3389/frph.2022.1045762.Giorgione V, Parazzini F, Fesslova V, Cipriani S, Candiani M, Inversetti A, Sigismondi C, Tiberio F, Cavoretto P. // Ultrasound Obstet Gynecol. 2018. V. 51. № 1. P. 33-42. doi: 10.1002/uog.18932.Giorgione V., Parazzini F., Fesslova V., Cipriani S., Candiani M., Inversetti A., Sigismondi C., Tiberio F., Cavoretto P. //Ultrasound Obstet Gynecol. 2018. V. 51. № 1. P. 33-42. doi: 10.1002/uog.18932.La Rovere M., Franzago M., Stuppia L. // Int. J. Mol. Sci. 2019. V. 20. № 17. P. 4169. doi: 10.3390/ijms20174169.Briana D.D., Malamitsi-Puchner A. // J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2019. V. 32. № 13. P. 2256–2261. doi: 10.1080/14767058.2018.1425834.Woldringh G.H., Janssen I.M., Hehir-Kwa J.Y., van den Elzen C., Kremer J.A.M., de Boer P., Schoenmakers E.F.P.M. // Hum. Reprod. 2009. V. 24. № 1. P. 233–240. doi: 10.1093/humrep/den323.Heber M.F., Ptak G.E. // Biol. Reprod. 2021. V. 104. № 4. P. 734–744. doi: 10.1093/biolre/ioaa224.Catford S.R., Halliday J., Lewis S., O’Bryan M.K., Handelsman D.J., Hart R.J., McBain J., Rombauts L., Amor D.J., Saffery R., et al. // Fertility Sterility. 2022. V. 117. № 4. P. 727–737. doi: 10.1016/j.fertnstert.2021.12.026.Cannarella R., Crafa A., Mongioì L.M., Leggio L., Iraci N., La Vignera S., Condorelli R.A., Calogero A.E. // J. Clin. Med. 2022. V. 11. № 17. P. 5056. doi: 10.3390/jcm11175056.Koeck R.M., Busato F., Tost J., Consten D., van Echten-Arends J., Mastenbroek S., Wurth Y., Remy S., Langie S., Nawrot T.S., et al. // NPJ Genom. Med. 2022. V. 7. № 1. P. 1–11. doi: 10.1038/s41525-022-00310-3.Novakovic B., Lewis S., Halliday J., Kennedy J., Burgner D.P., Czajko A., Kim B., Sexton-Oates A., Juonala M., Hammarberg K., et al. // Nat. Commun. 2019. V. 10. № 1. P. 3922. doi: 10.1038/s41467-019-11929-9.Sciorio R., Manna C., Fauque P., Rinaudo P. // J. Clin. Med. 2023. V. 12. № 13. P. 4444. doi: 10.3390/jcm11082135.Lopes-Marques M., Mort M., Carneiro J., Azevedo A., Amaro A.P., Cooper D.N., Azevedo L. // Hum. Genom. 2024. V. 18. № 1. P. 20. doi: 10.1186/s40246-024-00587-8.Mohiuddin M., Kooy R.F., Pearson C.E. // Front Genet. 2022. V. 13. P. 983668. doi: 10.3389/fgene.2022.983668.Awadalla P., Gauthier J., Myers R.A., Casals F., Hamdan F.F., Griffing A.R., Côté M., Henrion E., Spiegelman D., Tarabeux J., et al. // Am. J. Hum. Genet. 2010. V. 87. № 3. P. 316–324. doi: 10.1016/j.ajhg.2010.07.019.Satterstrom F.K., Kosmicki J.A., Wang J., Breen M.S., De Rubeis S., An J.-Y., Peng M., Collins R., Grove J., Klei L., et al. // Cell. 2020. V. 180. № 3. P. 568–584. doi: 10.1016/j.cell.2019.12.036.An J.-Y., Lin K., Zhu L., Werling D.M., Dong S., Brand H., Wang H.Z., Zhao X., Schwartz G.B., Collins R.L., et al. // Science. 2018. V. 362. № 6420. P. 6576. doi: 10.1126/science.aat6576.Jin S.C., Homsy J., Zaidi S., Lu Q., Morton S., DePalma S.R., Zeng X., Qi H., Chang W., Sierant M.C., et al. // Nat. Genet. 2017. V. 49. № 11. P. 1593–1601. doi: 10.1038/ng.3970.Jin Z.-B., Wu J., Huang X.-F., Feng C.-Y., Cai X.-B., Mao J.-Y., Xiang L., Wu K.-C., Xiao X., Kloss B.A., et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2017. V. 114. № 16. P. 4219–4224. doi: 10.1073/pnas.1615970114.Veltman J.A., Brunner H.G. // Nat. Rev. Genet. 2012. V. 13. № 8. P. 565–575. doi: 10.1038/nrg3241.Li Q., Zhao L., Zeng Y., Kuang Y., Guan Y., Chen B., Xu S., Tang B., Wu L., Mao X., et al. // Genome Biol. 2023. V. 24. № 1. P. 68. doi: 10.1186/s13059-023-02894-0.Oud M.S., Smits R.M., Smith H.E., Mastrorosa F.K., Holt G.S., Houston B.J., de Vries P.F., Alobaidi B.K.S., Batty L.E., Ismail H., et al. // Nat. Commun. 2022. V. 13. № 1. P. 154. doi: 10.1038/s41467-021-27132-8.Acuna-Hidalgo R., Veltman J.A., Hoischen A. // Genome Biol. 2016. V. 17. № 1. P. 241. doi: 10.1186/s13059-016-1110-1.Zhao G., Li K., Li B., Wang Z., Fang Z., Wang X., Zhang Y., Luo T., Zhou Q., Wang L., et al. // Nucl. Acids Res. 2020. V. 48. № D1. P. D913–D926. doi: 10.1093/nar/gkz923.Zhao G., Li K., Li B., Wang Z., Fang Z., Wang X., Zhang Y., Luo T., Zhou Q., Wang L., et al. // Nucl. Acids Res. 2020. V. 48. № D1. P. D913–D926. doi: https://academic.oup.com/nar/article/48/D1/D913/5603227.Turner T.N., Yi Q., Krumm N., Huddleston J., Hoekzema K.F., Stessman H.A., Doebley A.-L., Bernier R.A., Nickerson D.A., Eichler E.E. // Nucl. Acids Res. 2017. V. 45. № D1. P. D804–D811. doi: 10.1093/nar/gkw865.Campbell C.D., Eichler E.E. // Trends Genet. 2013. V. 29. № 10. P. 575–584. doi: 10.1016/j.tig.2013.04.005.Sasani T.A., Pedersen B.S., Gao Z., Baird L., Przeworski M., Jorde L.B., Quinlan A.R. // eLife. 2019. V. 8. P. e46922. doi: 10.7554/eLife.46922.Wong W.S.W., Solomon B.D., Bodian D.L., Kothiyal P., Eley G., Huddleston K.C., Baker R., Thach D.C., Iyer R.K., Vockley J.G., et al. // Nat. Commun. 2016. V. 7. P. 10486. doi: 10.1038/ncomms10486.Kong A., Frigge M.L., Masson G., Besenbacher S., Sulem P., Magnusson G., Gudjonsson S.A., Sigurdsson A., Jonasdottir A., Jonasdottir A., et al. // Nature. 2012. V. 488. № 7412. P. 471. doi: 10.1038/nature11396.Wood K.A., Goriely A. // Fertility Sterility. 2022. V. 118. № 6. P. 1001. doi: 10.1016/j.fertnstert.2022.10.017.Goldmann J.M., Veltman J.A., Gilissen C. // Trends Genet. 2019. V. 35. № 11. P. 828–839. doi: 10.1038/ng.3597.Jónsson H., Sulem P., Kehr B., Kristmundsdottir S., Zink F., Hjartarson E., Hardarson M.T., Hjorleifsson K.E., Eggertsson H.P., Gudjonsson S.A., et al. // Nature. 2017. V. 549. № 7673. P. 519–522. doi: 10.1038/nature24018.Kessler M.D., Loesch D.P., Perry J.A., Heard-Costa N.L., Taliun D., Cade B.E., Wang H., Daya M., Ziniti J., Datta S., et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2020. V. 117. № 5. P. 2560–2569. doi: 10.1073/pnas.1902766117.Xia B., Yan Y., Baron M., Wagner F., Barkley D., Chiodin M., Kim S.Y., Keefe D.L., Alukal J.P., Boeke J.D., et al. // Cell. 2020. V. 180. № 2. P. 248–262.e21. doi: 10.1016/j.cell.2019.12.015.Choufani S., Turinsky A.L., Melamed N., Greenblatt E., Brudno M., Bérard A., Fraser W.D., Weksberg R., Trasler J., Monnier P., et al. // Hum. Mol. Genet. 2019. V. 28. № 3. P. 372–385. doi: 10.1093/hmg/ddy321.Aitken R.J. // Hum. Reprod. 2023. V. 38. № 10. P. 1861–1871. doi: 10.1093/humrep/dead157.Gao Z., Moorjani P., Sasani T.A., Pedersen B.S., Quinlan A.R., Jorde L.B., Amster G., Przeworski M. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2019. V. 116. № 19. P. 9491–9500. doi: 10.1073/pnas.1901259116.Aitken R.J. // Reprod. BioMed. Online. 2022. V. 45. № 1. P. 109–124. doi: 10.1016/j.rbmo.2022.03.012.Crow J.F. // Nat. Rev. Genet. 2000. V. 1. № 1. P. 40–47. doi: 10.1038/35049558.Jónsson H., Sulem P., Arnadottir G.A., Pálsson G., Eggertsson H.P., Kristmundsdottir S., Zink F., Kehr B., Hjorleifsson K.E., Jensson B.Ö., et al. // Nat. Genet. 2018. V. 50. № 12. P. 1674–1680. doi: 10.1038/s41588-018-0259-9.Belyeu J.R., Brand H., Wang H., Zhao X., Pedersen B.S., Feusier J., Gupta M., Nicholas T.J., Brown J., Baird L., et al. // Am. J. Hum. Genet. 2021. V. 108. № 4. P. 597–607. doi: 10.1016/j.ajhg.2021.02.012.Wong W.P., Hassed C., Chambers R., Coles J. // Front Aging Neurosci. 2016. V. 8. P. 156. doi: 10.3389/fnagi.2016.00156.Zamani Esteki M., Viltrop T., Tšuiko O., Tiirats A., Koel M., Nõukas M., Žilina O., Teearu K., Marjonen H., Kahila H., et al. // Nat. Med. 2019. V. 25. № 11. P. 1699–1705. doi: 10.1038/s41591-019-0620-2.Smits R.M., Xavier M.J., Oud M.S., Astuti G.D.N., Meijerink A.M., de Vries P.F., Holt G.S., Alobaidi B.K.S., Batty L.E., Khazeeva G., et al. // Hum. Reprod. 2022. V. 37. № 6. P. 1360–1369. doi: 10.1093/humrep/deac068.Huang Z., Xiao F., Xiao H., Lu Y., Yang L., Zhuang D., Chen L., Wei Q., Jiang Y., Li G., et al. // JAMA Netw Open. 2023. V. 6. № 4. P. e236537. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2023.6537.Belva F., Bonduelle M., Buysse A., van den Bogaert A., Hes F., Roelants M., Verheyen G., Tournaye H., Keymolen K. // Hum. Reprod. 2020. V. 35. № 9. P. 2149–2162. doi: 10.1093/humrep/deaa162.Mertens J., Belva F., van Montfoort A.P.A., Regin M., Zambelli F., Seneca S., Couvreu de Deckersberg E., Bonduelle M., Tournaye H., Stouffs K., et al. // Nat. Commun. 2024. V. 15. № 1. P. 1232. doi: 10.1038/s41467-024-45446-1.Yuan S., Guo L., Cheng D., Li X., Hu H., Hu L., Lu G., Lin G., Gong F., Tan Y.-Q. // J. Assist. Reprod. Genet. 2022. V. 39. № 7. P. 1683–1689. doi: 10.1007/s10815-022-02500-5.Sciorio R., Esteves S.C. // J. Clin. Med. 2022. V. 11. № 8. P. 2135. doi: 10.3390/jcm11082135.Oud M.S., Smits R.M., Smith H.E., Mastrorosa F.K., Holt G.S., Houston B.J., de Vries P.F., Alobaidi B.K.S., Batty L.E., Ismail H., et al. // Nat. Commun. 2022. V. 13. № 1. P. 154. doi: 10.1038/s41467-021-27132-8.Bonduelle M., van Assche E., Joris H., Keymolen K., Devroey P., Van Steirteghem A., Liebaers I. // Hum. Reprod. 2002. V. 17. № 10. P. 2600–2614. doi: 10.1093/humrep/17.10.2600.Xu N., Shi W., Cao X., Zhou X., Jin L., Huang H.-F., Chen S., Xu C. // J. Med. Genet. 2023. V. 60. № 9. P. 910–917. doi: 10.1136/jmg-2022-108920.Caperton L., Murphey P., Yamazaki Y., McMahan C.A., Walter C.A., Yanagimachi R., McCarrey J.R. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2007. V. 104. № 12. P. 5085–5090. doi: 10.1073/pnas.0611642104.Lee Y.-L., Bouwman A.C., Harland C., Bosse M., Costa Monteiro Moreira G., Veerkamp R.F., Mullaart E., Cambisano N., Groenen M.A.M., Karim L., et al. // Genome Res. 2023. V. 33. № 9. P. 1455–1464. doi: 10.1101/gr.277884.123.Martin L.J. // Women’s Stud. Internat. Forum. 2017. V. 62. P. 91–98. doi: 10.1016/j.wsif.2017.04.004.Bewley S., Davies M., Braude P. // BMJ. 2005. V. 331. № 7517. P. 588–589. doi: 10.1136/bmj.331.7517.588.Kocourková J., Konečná H., Burcin B., Kučera T. // Reprod. Biomed. Online. 2015. V. 30. № 5. P. 482–492. doi: 10.1016/j.rbmo.2015.01.017.Martani A., De Clercq E., De Geyter C., Pennings G., Wangmo T., Elger B.S. // J. Law Biosci. 2022. V. 9. № 2. P. lsac036. doi: 10.1093/jlb/lsac036.Londra L., Wallach E., Zhao Y. // Semin. Fetal Neonat. Med. 2014. V. 19. № 5. P. 264–271. doi: 10.1016/j.siny.2014.07.003.Bowman M.C., Saunders D.M. // Hum. Reprod. 1994. V. 9. № 1. P. 167–171. doi: 0.1093/oxfordjournals.humrep.a138309.