Том 4, № 3 (2012)

Этим летом в Москве прошла церемония награждения лауреатов Государственной премии Российской Федерации 2011 года в области науки и технологий. «Acta Naturae» публикует в научно-популярном разделе этого выпуска два интервью с лауреатами премии. О современном состоянии биомедицины рассказывает Рахим Мусаевич Хаитов, отмеченный премией за выдающиеся достижения в научном и практическом развитии отечественной иммунологии.

Клеточная терапия находит все большее применение в современной клинической практике. Уже проходят клинические испытания (фазы II и III) клеточных продуктов, предназначенных для восстановления таких тканей, как кожа, роговица, гортань и др. Однако получение дифференцированных клеток, характерных для большинства органов, представляет собой более сложную задачу. Предметом лабораторных исследований остается получение функционирующих нейронов, кардиомиоцитов, клеток печени, поджелудочной железы и т.д. Применение клеточной терапии при патологиях печени - сложный многостадийный процесс, требующий детального понимания особенностей дифференцировки и регенерации гепатоцитов. В представленном обзоре проанализировано современное состояние клеточной терапии патологий печени, описано использование различных типов клеток, рассмотрены основные молекулярно-генетические механизмы дифференцировки гепатоцитов, а также проблемы и перспективы развития данного метода.

Приведены данные о составе и строении углеводной части (олигосахарида кора) и липидного компонента (липида А) различных форм липополисахарида (ЛПС) — одного из важных факторов патогенности чумного микроба Yersinia pestis. Рассмотрены функции и биологическая значимость генов биосинтеза ЛПС, биологические свойства ЛПС штаммов различных внутривидовых групп Y. pestis и их мутантов, включая вклад ЛПС в устойчивость бактерий к факторам врожденного иммунитета насекомых-переносчиков и млекопитающих-носителей. Особое внимание уделено температурозависимым вариациям структуры ЛПС, их генетическому контролю и роли в патогенезе чумы. Эволюционный аспект рассмотрен на основе сопоставления строения и генетики ЛПС чумного микроба и других энтеробактерий, в том числе других видов йерсиний. Обсуждаются перспективы создания живых противочумных вакцин на основе штаммов Y. pestis с генетически модифицированным ЛПС.

Рассмотрены результаты клинического применения тромболитических и антитромботических препаратов, разработанных на основе белковых конъюгатов в рамках концепции направленного транспорта лекарств. Отмечено сокращение научно-медицинских разработок таких производных из-за значительного истощения финансово-организационных ресурсов, появления новых препаратов и средств интервенционного вмешательства. Выявлены факторы, способствующие заметному повышению эффективности действия биоконъюгатов, в том числе биомедицинское тестирование белковых доменов и их сочетаний, оптимизация размеров биоконъюгатов, плотность локализации мишеней, использование в качестве мишеней молекул клеточной адгезии, а также применение сопряженных друг с другом ферментов. Заметный интерес вызывают антиоксидантные биокатализаторы, а также возможность дальнейшего совершенствования направленного транспорта лекарств посредством пре- и посткондиционирования миокарда и выявления и формирования мишеней для эффективного лекарственного воздействия.

Низкотемпературная плазма (НТП) - это поток частично ионизированного газа, имеющего температуру, близкую к температуре окружающей среды. НТП включает большое количество биологически активных частиц (ионы, электроны, свободные радикалы, частицы в метастабильных состояниях), что позволяет использовать НТП для решения различных биомедицинских задач, в том числе в терапии новообразований. Обработка опухолевых клеток НТП вызывает дозозависимые эффекты, такие, как арест клеточного цикла и вступление клеток в апоптоз, однако точные молекулярные механизмы воздействия НТП на эукариотические клетки не изучены. В представленной работе мы изучили механизм развития и тип гибели клеток карциномы кишечника HCT116 человека, обработанных низкотемпературной аргоновой плазмой, и определили влияние НТП на основной активируемый стрессом фактор транскрипции р53. Показано, что выживаемость клеток HCT116 после обработки НТП зависит от наличия функционального белка р53. Воздействие НТП приводит к увеличению внутриклеточной концентрации р53 и индукции экспрессии контролируемых им генов, в частности активации основной проапоптотической каспазы-3. Впервые показано, что обработка клеток карциномы кишечника низкотемпературной плазмой приводит к р53-зависимому апоптозу. Эти результаты важны для понимания возможностей использования НТП в медицине в качестве противоопухолевого средства.

Гены p53, mdm2 и p21, c-myc, bcr/abl, bcr, bcl2, bax, gapdh вовлечены в регуляцию пролиферации, дифференцировки, апоптоза и клеточного цикла ex vivo клеток хронического миелолейкоза, содержащих Ph-хромосому и онкоген bcr/abl. Экспрессия этих генов коррелирует с регуляцией чередованием этапов пролиферации и дифференцировки Ph+-клеток трех основных типов, встречающихся при хроническом миелолейкозе. Гены p53, p21, mdm2 и gapdh сверхэкспрессируются в активно пролиферирующих миелоидных клетках в фазах S и G2/M клеточного цикла и при совпадении этих фаз с этапом пролиферации.Экспрессия этих генов заметно снижается при чередовании пролиферации и созревания, а также на этапах созревания со значительным накоплением нейтрофилов, особенно при многократных чередованиях этапов. В ходе созревания нейтрофилов уровни экспрессии генов падают в ряду gapdh > actin > c-myc, bcr/abl, p21 > p53 > bcl2 > bax. Уровни экспрессии этих генов в нейтрофилах ниже, чем в миелоцитах, и на порядок ниже, чем в клетках с длительным этапом пролиферации. Экспрессия онкогена bcr/abl при длительном созревании и накоплении нейтрофилов ингибируется, а на этапе пролиферации с накоплением миелоцитов возрастает в 2–3 раза. Минимальная экспрессия bcr/abl наблюдается при сверхэкспрессии p53, mdm2, p21, c-myc и максимуме клеток в S- и G2/M-фазах. Сверхэкспрессия bcr/abl отмечена при низкой экспрессии генов p53, p21, mdm2. В Ph+-клетках при бластном кризе и в фазе акселерации хронического миелолейкоза с высокими индексами эффективности (P/D = 5–20) наблюдается сверхэкспрессия генов в ряду bcr > gapdh > bcr/abl и снижение экспрессии р53, bcl2, mdm2, р21<< gapdh. Низкий контроль пролиферации и клеточного цикла генами-регуляторами способствует, очевидно, сверхэкспрессии гена bcr/abl и активному образованию bcr/abl+-клеток. Апоптоз в Ph+-клетках индуцируется при экспрессии генов bax > bcl2, р53, p21, c-myc и gapdh. На этапе созревания ингибируется апоптоз, накапливаются нейтрофилы и уменьшается экспрессия генов p53, mdm2 и p21, c-myc, bcr/abl.