Том 13, № 2 (2021)

Миелодиспластические синдромы (МДС), представляющие собой группу гематологических нарушений с неэффективной дифференцировкой гемопоэтических предшественников, дисплазией костного мозга, генетической нестабильностью и повышенным риском развития острого миелоидного лейкоза, занимают особое место среди онкологических заболеваний крови. В развитии МДС участвуют как генетические, так и эпигенетические факторы, включая микроРНК – короткие некодирующие РНК, которые являются важными регуляторами нормального гемопоэза. Нарушение экспрессии микроРНК может способствовать развитию гематологических опухолей. Для прогноза течения МДС используется международная система оценки, которая учитывает кариотип, количество бластных клеток и степень дефицита различных клеток крови. Однако общая выживаемость и эффективность проводимой терапии не всегда соответствуют прогнозу. Поиск новых биомаркеров с последующей их интеграцией в прогностическую систему позволит максимально персонализировать проводимую терапию. Нами представлен полный обзор о роли микроРНК в регуляции гемопоэза и патогенезе МДС. Также приведены данные о взаимосвязи уровней экспрессии микроРНК с прогнозом общей выживаемости и ответа на проводимую терапию.

Остановки рибосом, возникающие в процессе трансляции, приводят к значительному снижению жизнеспособности клеток, которые вынуждены тратить ресурсы на синтез новых рибосом, поэтому все бактерии выработали те или иные механизмы спасения рибосом. Обычно высвобождению рибосом предшествует гидролиз связи тРНК–пептид, однако в ряде случаев рибосома оказывается способной продолжить трансляцию благодаря действию определенных факторов. В данном обзоре описаны механизмы высвобождения рибосом в ходе транс-трансляции, активности факторов ArfA, ArfB, BrfA, ArfT, HflX и RqcP/H, а также возобновления трансляции под действием EF-P, EF-4 и EttA. Несмотря на возможность некоторых систем дублировать друг друга, большинство из них играют собственную функциональную роль, связанную с контролем качества бактериальной трансляции при определенных нарушениях, возникших в результате мутаций, стрессовых условий культивирования или действия антибиотиков.

Поли(АDP-рибозил)ирование играет важнейшую роль в клеточном метаболизме. Ковалентное поли(АDP-рибозил)ирование влияет на работу белков, вовлеченных в репарацию повреждений ДНК, регуляцию структуры хроматина, экспрессию генов, процессинг РНК, биогенез рибосом и трансляцию белка. Нековалентные поли-АDP-рибоза-зависимые взаимодействия определяют такие реакции клеток на стресс и вирусное вторжение, как воспаление, иммунный ответ и гормональная сигнализация. В обзоре рассмотрено, каким образом молекулы поли-АDP-рибозы (PAR), состоящие из однотипных мономеров, могут избирательно участвовать в различных клеточных процессах, реализуя так называемый «PAR-код». Обсуждается способность PAR формировать посредством жидкофазного разделения биомолекулярные функциональные кластеры, что способствует быстрому пространственному разделению биохимических процессов и эффективному привлечению необходимых компонентов. Уровень PAR в клетках строго контролируется совокупностью регуляторных белков. Нарушение метаболизма PAR сопряжено с развитием патологических процессов, приводящих к опухолевым, сердечно-сосудистым и нейродегенеративным заболеваниям. Фармакологическая коррекция уровня PAR может стать перспективным подходом к лечению различных дисфункций.

Новая коронавирусная инфекция, получившая название COVID-19, была впервые выявлена в декабре 2019 года в Ухане, Китай, и стала причиной значительной заболеваемости и смертности во многих странах, причем на момент написания этой статьи число инфицированных и умерших продолжает увеличиваться. Большинство пациентов с тяжелой формой заболевания страдают от пневмонии и дыхательной недостаточности, однако во многих случаях по мере развития болезнь приобретает генерализованный характер с прогрессирующим поражением многих органов и функциональных систем. Одним из наиболее опасных и прогностически неблагоприятных осложнений COVID-19 является развитие коагулопатии по типу декомпенсированной гиперкоагуляции, вплоть до диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. В подавляющем большинстве случаев наблюдаются локальные и диффузные макро- и микротромбозы, которые служат причиной полиорганной недостаточности и тромбоэмболических осложнений. Причины и патогенетические механизмы коагулопатии при COVID-19 ясны не до конца, но они связаны с системным воспалением, включая так называемый «цитокиновый шторм». За сравнительно короткое время распространения пандемии установлены лабораторные признаки угрожающих и текущих нарушений гемостаза, разрабатываются меры специфической профилактики и коррекции тромботических осложнений. В данном обзоре обобщены сведения о причинах коагулопатий, осложняющих COVID-19, а также о методах их ранней диагностики, профилактики и лечения.

Белки MCTS1 (Malignant T-cell-amplified sequence 1) и DENR (Density regulated re-initiation and release factor) участвуют в реинициации трансляции. В функциональном и структурном отношении комплекс этих белков является аналогом неканонического фактора инициации трансляции eIF2D. Считается, что повышенная экспрессия MCTS1 и DENR сопряжена с развитием ряда злокачественных заболеваний. Известно, что MCTS1 вовлечен в регуляцию клеточного цикла, апоптоза и механизмов иммунного надзора, тогда как роль DENR в развитии злокачественных заболеваний остается практически неизученной. Отдельные данные свидетельствуют о том, что уровень экспрессии DENR может иметь прогностическое значение при раке легкого, желудка, раке почки, а также гепатоцеллюлярной карциноме. Также известно, что этот белок может быть вовлечен в регуляцию циклических процессов, связанных со сменой дня и ночи. В обзоре рассмотрены данные об этих белках с целью определения возможности их применения как потенциальных прогностических и терапевтических мишеней при борьбе со злокачественными заболеваниями.

Всемирная организация здравоохранения для борьбы с гриппозной инфекцией в дополнение к вакцинации рекомендует применение препаратов прямого вирусспецифического действия, одним из которых является римантадин. Однако у всех циркулирующих штаммов вируса гриппа А выявлена резистентность к римантадину, поэтому актуален поиск аналогов этого препарата, эффективных в отношении резистентных к римантадину вирусов гриппа. В представленной работе эффективность двух адамантильных азагетероциклических производных римантадина изучена на модели гриппозной пневмонии мышей, индуцированной римантадин-резистентным вирусом гриппа А/Калифорния/04/2009 (H1N1). Мыши BALB/с, инфицированные вирусом, получали препараты перорально в дозах 15 и 20 мг/кг/день в течение 5 дней (первую дозу давали за 4 ч до инфицирования). Эффективность препаратов оценивали по выживаемости животных, продолжительности жизни, уменьшению потери массы и титра вируса в легких. Лечение обоими соединениями в указанных дозах обеспечивало защиту 60–100% животных, увеличивало среднюю продолжительность жизни, снижало потерю веса и ингибировало размножение вируса в легких по сравнению с группой вирусного контроля. Оба соединения были более эффективными, чем римантадин в аналогичных дозах и схеме. Изучение чувствительности вирусов, выделенных из легких животных, получавших перорально в течение 5 дней соединения, в культуре клеток MDCK, не выявило возникновения резистентности.

Understanding the nature of the forces driving the folding of proteins, nucleic acids and the formation of their complexes absolutely requires thermodynamic data, in addition to structural information. In practical terms, this means the use of super-sensitive scanning and titration calorimeters for experimental determination of the heats (enthalpies) characterising these processes. Peter Privalov was both an experimental thermodynamicist and a calorimeter designer/manufacturer who followed and propagated this credo. The sum total of his many publications, every one of which addresses a fundamental question, is his lasting epitaph.