The World Health Organization (WHO) recommends antivirals as an additional line of defense against influenza. One of such drugs is rimantadine. However, most of the circulating strains of influenza A viruses are resistant to this drug. Thus, a search for analogs effective against rimantadine-resistant viruses is of the utmost importance. Here, we examined the efficiency of two adamantane azaheterocyclic rimantadine derivatives on a mouse model of pneumonia caused by the rimantadine-resistant influenza A virus /California/04/2009 (H1N1). BALB/c mice inoculated with the virus were treated with two doses (15 mg and 20 mg/kg a day) of tested analogs via oral administration for 5 days starting 4 hours before the infection. The efficacy was assessed by survival rate, mean day to death, weight loss, and viral titer in the lungs. Oral treatment with both compounds in both doses protected 60–100% of the animals, significantly increased the survival rate, and abolished weight loss. The treatments also inhibited virus titer in the lungs in comparison to the control group. This treatment was more effective compared to rimantadine at the same scheme and dosage. Moreover, the study of the sensitivity of the virus isolated from the lungs of the treated mice and grown in MDCK cells showed that no resistance had emerged during the 5 days of treatment with both compounds.
Всемирная организация здравоохранения для борьбы с гриппозной инфекцией в дополнение к вакцинации рекомендует применение препаратов прямого вирусспецифического действия, одним из которых является римантадин. Однако у всех циркулирующих штаммов вируса гриппа А выявлена резистентность к римантадину, поэтому актуален поиск аналогов этого препарата, эффективных в отношении резистентных к римантадину вирусов гриппа. В представленной работе эффективность двух адамантильных азагетероциклических производных римантадина изучена на модели гриппозной пневмонии мышей, индуцированной римантадин-резистентным вирусом гриппа А/Калифорния/04/2009 (H1N1). Мыши BALB/с, инфицированные вирусом, получали препараты перорально в дозах 15 и 20 мг/кг/день в течение 5 дней (первую дозу давали за 4 ч до инфицирования). Эффективность препаратов оценивали по выживаемости животных, продолжительности жизни, уменьшению потери массы и титра вируса в легких. Лечение обоими соединениями в указанных дозах обеспечивало защиту 60–100% животных, увеличивало среднюю продолжительность жизни, снижало потерю веса и ингибировало размножение вируса в легких по сравнению с группой вирусного контроля. Оба соединения были более эффективными, чем римантадин в аналогичных дозах и схеме. Изучение чувствительности вирусов, выделенных из легких животных, получавших перорально в течение 5 дней соединения, в культуре клеток MDCK, не выявило возникновения резистентности.