CNA-ландшафт HER2-негативного рака молочной железы при использовании антрациклинсодержащих схем неоадъювантной химиотерапии

Полный текст

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

CNA (copy number aberration) – аберрации числа копий; РМЖ – рак молочной железы; НХТ – неоадъювантная химиотерапия; pCR (complete pathomorphological response) – полный патоморфологический ответ; SNV (single nucleotide variation) – oднонуклеотидные варианты; VAF (variant allele frequency) – изменение частот вариантных аллелей; HER2 (human epidermal growth factor receptor 2) – рецептор эпидермального фактора роста типа 2; БВ – безметастатическая выживаемость.

ВВЕДЕНИЕ

Неоадъювантная химиотерапия (НХТ) считается стандартом комплексного лечения при HER2-положительном (HER2+) раке молочной железы (РМЖ), однако подход к лечению локализованного рака молочной железы со статусом ER+/HER2-, при котором химиочувствительность не так сильна, как при других клинических подтипах РМЖ, может быть неоднозначным [1]. Частота полного патоморфологического ответа (pCR) при HER2-отрицательном (HER2-) РМЖ невысока, а наличие остаточного заболевания не имеет такого же прогностического значения, как при других клинических подтипах [2]. Однако выживаемость больных, достигших полной или частичной регрессии в процессе неоадъювантной химиотерапии, существенно отличается от выживаемости больных, у которых наблюдается стабилизация или прогрессирование опухолевого процесса [3, 4]. В этой связи актуальным является поиск предиктивных маркеров достижения полной и частичной регрессии HER2-отрицательного РМЖ, а не pCR как при трижды негативном (ТН РМЖ), так и HER2-позитивном молекулярном подтипе.

В настоящее время существует несколько методов лечения пациентов с HER2- или метастатическим РМЖ, однако при этом не выработан золотой стандарт лечения первой линии. Тем не менее, схемы, содержащие антрациклин или таксан, считаются традиционным системным лечением в качестве химиотерапии первой линии или неоадъювантной терапии при данном подтипе заболевания [5].

Учитывая наличие токсических эффектов, связанных с применением антрациклинсодержащих схем НХТ (кардиотоксичность, лейкемогенные эффекты, вторичные злокачественные новообразования) [6–8], и в целях соблюдения основного руководящего принципа медицинской этики – недопущения причинения вреда пациенту – возникает сложнейшая задача не только выявить пациентов, которым химиотерапия может принести наибольшую пользу, но и использовать системный режим, имеющий максимально возможный терапевтический индекс в сочетании с минимальным риском долговременной значительной токсичности, связанной с лечением.

В 2021 г. руководство Национальной комплексной онкологической сети (National Comprehensive Cancer Network Guidelines) исключило терапию на основе антрациклинов из списка «предпочтительных схем» лечения HER2+ РМЖ на ранней стадии, а также из категории «схем выбора» [9]. Однако результаты представленных мета-анализов показывают, что применение антрациклинов оправдано при люминальном В подтипе ER-позитивного/HER2-негативного РМЖ [10].

Таким образом, существуют проблемы в выборе подхода к неоадъювантному лечению при HER2- РМЖ. Вопрос о том, кому и когда следует применять определенную схему НХТ при РМЖ с HER2-статусом, требует дальнейшего обсуждения.

При этом схемы на основе антрациклинов являются важным компонентом лечения при РМЖ, особенно в случае высокого риска рецидива с ТН РМЖ (независимо от поражения подмышечных лимфоузлов) или HER2-/ER+ РМЖ с вовлечением подмышечных лимфоузлов. Поэтому необходимо проводить поиск биомаркеров, предсказывающих реакцию на антрациклины при неоадъювантной терапии рака молочной железы, причем не только pCR, но и частичную регрессию, ассоциированные с благоприятным исходом.

В настоящей работе изучены изменения CNA (copy number aberration)-генетического ландшафта опухоли молочной железы люминального В HER2-негативного подтипа под действием антрациклин-содержащих схем неоадъювантной химиотерапии с целью выявления групп предиктивных CNA-маркеров объективного (pCR+частичная регрессия более 50%) ответа на применяемое лечение и потенциальных CNA-маркеров прогнозирования гематогенного метастазирования.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

В исследование включены 35 больных (25–68 лет (средний возраст 49.3 ± 0.1 лет (Mean±SE)) с морфологически верифицированным диагнозом рак молочной железы T_1-4N_0-3M₀ (стадии IIA–IIIB) люминального В HER2-негативного подтипа. Люминальный В HER2-негативный подтип определяли как ER +, PR + или -, Ki67> 30%.

В соответствии с Consensus Conference on Neoadjuvant Chemotherapy in Carcinoma of the Breast (April 26–28, 2003, Philadelphia, Pennsylvania) пациенты получали в неоадъювантном режиме 4–8 курсов химиотерапии по схемам FAC (фтор­урацил, доксорубицин, циклофосфан)/АС (доксорубицин, циклофосфан) и CAX (циклофосфан, доксорубицин, кселода). Эффективность предоперационной химиотерапии оценивали по критериям ВОЗ и Международного противоракового союза (International Union Against Cancer) с помощью ультразвукового исследования (УЗИ) и/или маммографии, которые проводили до лечения, после двух курсов НХТ и перед операцией. Регистрировали полную регрессию (100% уменьшение опухоли), частичную регрессию (уменьшение объема опухоли более чем на 50%), стабилизацию (снижение объема менее чем на 50% или увеличение не более чем на 25%) и прогрессирование (увеличение объема опухоли более чем на 25%). Все случаи полной регрессии подтверждены морфологически. Согласно международным рекомендациям, при проведении предоперационной химиотерапии больные РМЖ со стабилизацией или прогрессированием составляют группу с отсутствием ответа на НХТ, а больные с частичной регрессией – группу с объективным ответом. Получение опухолевого материала для исследования невозможно при полной регрессии опухолевого процесса после НХТ.

В табл. 1 представлены основные клинико-морфологические параметры больных, включенных в исследование.

 

Таблица 1. Клинико-морфологические параметры больных РМЖ, включенных в исследование

Клинико-морфологический параметр		Число больных (абс. ч., %)
Возраст (лет)	≤45	10 (28.6)
	>45	25 (71.4)
Менструальный статус	Сохранен	22 (62.9)
	Пременопауза	4 (11.4)
	Менопауза	5 (14.3)
	Постменопауза	4 (11.4)
Гистологический тип	Инвазивный протоковый рак	20 (57.1)
	Инвазивный дольковый рак	3 (8.6)
	Инвазивная карцинома неспецифического типа	5 (14.3)
	Другие типы	7 (20.0)
Размер опухоли	T1	8 (22.8)
	T2	25 (71.4)
	T3	1 (2.9)
	T4	1 (2.9)
Лимфогенное метастазирование	N0	16 (45.7)
	N1	14 (40.0)
	N2	1 (2.9)
	N3	4 (11.4)
Гистологическая форма	Уницентрическая	23 (65.7)
	Мультицентрическая	12 (34.3)
Ответ на НХТ	Прогрессирование	1 (2.9)
	Стабилизация	11 (31.4)
	Частичная регрессия	23 (65.0)
Медиана наблюдения за пациентами, месяц (M ± SE)		80.5 ±1.1 (min–max: 24–148)
Частота метастазирования		13 (37.1)
Медиана возникновения гематогенного метастазирования, месяц (M ± SE)		45.7 ± 0.4 мес. (min–max: 4–130)
Частота рецидивирования		4 (11.4)
Медиана возникновения рецидива, месяц (M ± SE)		72.5 ± 1.5 мес. (min–max: 52–107)

 

В качестве исследуемого материала использовали биопсийные опухолевые образцы, взятые до лечения под контролем УЗИ, а также операционный материал после НХТ. ДНК выделяли из 35 парных образцов опухолевой ткани молочной железы, полученных от каждой женщины до лечения и после НХТ.

Микроматричный анализ проводили на микроматрицах (ДНК-чипах) высокой плотности фирмы Affymetrix (США) CytoScanTM HD Array. Процедуры пробоподготовки, гибридизации и сканирования проводили на системе Affymetrix GeneChip® Scanner 3000 7G (Affymetrix). Результаты обрабатывали с использованием программы «Chromosome Analysis Suite 4.0» (Affymetrix).

Статистическую обработку данных проводили с использованием пакета прикладных программ Statistica 8.0 (StatSoft Inc., США). Критерий χ² использовали для оценки различий в частотах (http://vassarstats.net/index.html). Выживаемость анализировали с использованием метода Каплана–Майера и logrank test.

Соблюдение прав пациентов и правил биоэтики. Исследование проведено в соответствии с Хельсинкской декларацией 1964 г. (исправленной в 2013 г.). Протокол исследования одобрен комитетом по биомедицинской этике НИИ онкологии Томского национального исследовательского медицинского центра Российской академии наук. Протокол № 1 от 14.01.2013. Все пациентки подписали информированное согласие на участие в исследовании.

РЕЗУЛЬТАТЫ

На первом этапе исследования для оценки изменения CNA-ландшафта (CNA – copy number aberrations, аберрации числа копий) опухоли, вызванного антрациклинсодержащей неоадъювантной химиотерапией, описан CNA-ландшафт опухоли до и после лечения (рис. 1) и оценены изменения в частоте CNA в опухоли.

 

Рис. 1. Частота амплификаций и делеций в каждой хромосоме пациенток, получавших в режиме предоперационной химиотерапии антрациклинсодержащие схемы до и после НХТ

 

Наибольшее количество амплификаций (68.6%) обнаружено в локусах 1q32.1–32.2, 1q42.12–42.13 и 1q42.2 опухолей пациенток до лечения. Наибольшая частота делеций (68.6%) обнаружена в локусах 17p13.3, 17p13.1 (при полном отсутствии амплификаций). Также на протяженном участке длинного плеча хромосомы 8 при полном отсутствии делетированных регионов обнаружено 62.9% амплификаций в локусах 8q21.3, 8q22.1–22.2, 8q23.3, 8q24.11–24.12 и 8q24.21.

Наибольшее количество амплификаций (48.6%) в опухоли после лечения было в локусах 1q21.3, 1q32.1–1q32.3, 1q41, 1q42.11–1q42.13, 1q42.2–42.3, 8q22.3 и 8q23.3, при этом в локусах 1q21.3, 8q22.3 и 8q23.3 отсутствовали делетированные участки. Наибольшая частота делеций (37.1%) обнаружена в локусах 16q21 и 16q22.1. Также в локусах 11q23.3 и 17p13.3 опухоли после НХТ выявлено 34.3% делеций при полном отсутствии амплифицированных участков.

Определение частоты CNA, связанных с применением антрациклинсодержащих схем НХТ, выявило статистически значимое снижение частоты делеций в локусах 17p13.3 и 17p13.1 – с 68.6 до 34.3% (с 24/35 случаев до лечения до 12/35 после проведения НХТ соответственно) (p = 0.002).

На рис. 1 представлена частота амплификаций и делеций в каждой хромосоме пациенток с РМЖ до и после применения антрациклинсодержащих схем НХТ.

Далее с целью поиска потенциальных предиктивных CNA-маркеров объективного ответа на НХТ при применении антрациклинсодержащих схем проанализировали распределение частот CNA в опухоли до лечения в зависимости от ответа на предоперационную химиотерапию.

После проведения НХТ у 23 из 35 больных зарегистрирована частичная регрессия опухоли (группа 1), у 12 – стабилизация или прогрессирование опухолевого процесса (группа 2) (табл. 1).

У пациенток группы 1 наибольшее количество амплификаций (82.6%) обнаружено в локусах 1q32.1–32.2, 1q42.12–42.13, 1q42.2 при отсутствии делеций. Наибольшая частота делеций (78.3%) найдена в локусах 11q23.1, 11q23.3, 17p13.1 при отсутствии амплификаций. У пациенток группы 2 наибольшее количество амплификаций (58.3%) найдено в локусах 1q23.3, 8q21.11–21.13, 8q21.2, 8q21.3, 8q22.1–22.3, 8q23.1–23.3, 8q24.11–24.13, 8q24.21–24.23, 8q24.3 при отсутствии делеций. Наибольшей частота делеций (59.0%) была в локусах 16q21 и 16q22.1 при отсутствии амплификаций.

В результате сравнения частот CNA в данных группах пациенток установлено, что объективный ответ на НХТ в группе 1 наблюдался при большем количестве делеций (18/23 событий (78.3%)) в локусах 11q22.3 и 11q23.1, чем у пациенток группы 2 (3/12 событий (25.0%)) (р = 0.004). Потенциально данные локусы могут служить предиктивными маркерами объективного ответа на применение антрациклинсодержащих схем в режиме предоперационной химиотерапии.

Для описания полной картины изменения CNA-ландшафта опухоли в процессе лечения проанализировали распределение частот CNA в зависимости от ответа пациенток на предоперационную химиотерапию после лечения.

В исследуемой когорте пациенток также выделены группы с частичной регрессией опухоли (группа 3 – после НХТ) и со стабилизацией или прогрессированием опухолевого процесса (группа 4 – после НХТ).

У пациенток группы 3 наибольшее количество амплификаций (47.8%) обнаружено в локусах 1q32.1–32.3, 1q41, 1q42.11–42.13, 1q42.2, 1q42.3, 8q22.3, 8q23.3 при отсутствии делеций; делеций (34.8%) – в локусах 8p23.2, 11q21, 11q22.1–22.3, 11q23.1–23.3, 11q24.1, 11q24.2.

Сравнение частот CNA в группе с частичной регрессией опухоли при применении антрациклинсодержащих схем НХТ показало, что в локусах 1q32.1 и 1q32.2 частота амплификаций статистически значимо снизилась с 82.6% до лечения до 41.7% после лечения (р= 0.0001). Также в процессе проведения НХТ частота делеций в локусах 17p13.3 и 17p13.1 снизилась (78.3 и 30.4%) до и после НХТ соответственно; р = 0.0002.

У пациенток группы 4 наибольшее количество амплификаций (75.0%) выявлено в локусах 1q21.3, 1q22, 1q23.1–23.3 при отсутствии делеций. Наибольшая частота делеций (58.3%) обнаружена в локусах 16q21 и 16q22.1.

Сравнение частот CNA в группе со стабилизацией и прогрессированием опухолевого процесса при применении антрациклинсодержащих схем НХТ показало, что в локусе 6p12.2 частота амплификаций увеличилась с 0% в опухоли до лечения до 25.0% после проведения НХТ (р = 0.001). Также в процессе проведения НХТ частота делеций увеличилась в локусе 6p11.1 (0 и 25.0% до и после НХТ соответственно; р = 0.001).

На рис. 2 представлена общая картина частоты CNA у больных РМЖ (до и после лечения) в зависимости от эффекта НХТ.

 

Рис. 2. Частота CNA у больных РМЖ, которым в режиме предоперационной химиотерапии были применены антрациклинсодержащие схемы, до и после лечения в зависимости от эффекта НХТ. Для пациенток группы 1 и 3 с объективным ответом на НХТ (частичная регрессия опухоли, CR) до и после НХТ частота CNA указана как амплификации/делеции 1 и амплификации/делеции 3 соответственно. Для пациенток группы 2 и 4 с отсутствием объективного ответа на НХТ (стабилизация или прогрессирование опухолевого процесса, SD+P) до и после НХТ, частота CNA указана как амплификации/делеции 2 и амплификации/делеции 4 соответственно.

 

Далее для выявления потенциальных прогностических CNA-маркеров возникновения гематогенного метастазирования при применении антрациклинсодержащих схем НХТ проведен анализ распределения частот CNA в опухоли до лечения в зависимости от статуса гематогенного метастазирования.

У 13 пациенток исследуемой группы зарегистрировано развитие гематогенных метастазов. Выделены группы 5 и 6 – без гематогенного метастазирования (до лечения/после НХТ соответственно) и группы 7 и 8 – с гематогенным метастазированием (до лечения/после НХТ соответственно). В табл. 1 представлена частота гематогенного метастазирования и медиана его возникновения.

У пациенток группы 5 наибольшее количество амплификаций (59.1%) обнаружено в локусах 8q21.3, 8q22.1–22.3, 8q23.1–23.3, 8q24.11–12, 8q24.21 при отсутствии делеций и в локусах 1q32.1–32.2, 1q42.12–42.13, 1q42.2 при частоте делеций до 9.1%. Наибольшая частота делеций (77.3%) выявлена в локусах 17p13.3–13.1 при отсутствии амплификаций.

У пациенток группы 7 наибольшая частота амплификаций (84.6%) детектирована в локусах 1q23.2–23.3, 1q24.1–24.3, 1q25.1–25.3 при отсутствии делеций. Наибольшей частота делеций (76.9%) была в локусах 11q23.3, 11q24.1 и 11q24.2 при отсутствии амплификаций.

В результате сравнения частот CNA в данных группах до лечения показано, что возникновение гематогенного метастазирования наблюдалось при большем количестве амплификаций в локусах 18q11.2, 18q12.1 и 18q12.2. В частности, у 23.0% пациенток с наличием гематогенного метастазирования идентифицирована амплификация в данных локусах при полном отсутствии амплификаций в этих локусах в группе пациенток без гематогенного метастазирования (р = 0.035).

У пациенток группы 6 наибольшее количество амплификаций (54.6%) обнаружено в локусе 1q21.3 при отсутствии делеций. Наибольшая частота делеций (40.9%) выявлена в локусах 16q21 и 16q22.1.

У пациенток группы 8 наибольшая частота амплификаций (69.2%) детектирована в локусах 8q21.13, 8q21.2, 8q21.3, 8q22.1–22.3, 8q23.3, 8q24.13, 8q24.21, 8q24.22; делеций (69.1%) – в локусах 13q14.11–14.13 и 13q14.2 при отсутствии амплификаций.

Сравнение частот CNA в данных группах пациенток после лечения показало, что возникновение гематогенного метастазирования связано с большим количеством амплификаций в локусе 9p22.2 (0/22 событий (0%) и 5/13 событий (38.5%) при отсутствии/наличии гематогенного метастазирования соответственно) (р = 0.002). Также возникновение гематогенного метастазирования наблюдалось при большем количестве делеций в локусе 9p21.3 (0/22 событий (0%) и 3/13 событий (23.1%) при отсутствии/наличии гематогенного метастазирования соответственно) (р = 0.053). Потенциально эти локусы могут выступать в качестве прогностического маркера возникновения гематогенного метастазирования у больных люминальным В HER2-негативным подтипом РМЖ при назначении антрациклинсодержащих схем НХТ.

На рис. 3 представлена частота CNA у больных РМЖ, которым в режиме предоперационной химиотерапии были применены антрациклинсодержащие схемы, до и после лечения в зависимости от гематогенного метастазирования.

 

Рис. 3. Частота CNA у больных РМЖ до и после лечения в зависимости от наличия гематогенного метастазирования

 

Для оценки показателей безметастатической выживаемости (БВ) в зависимости от выявленных потенциальных прогностических CNA-маркеров возникновения гематогенного метастазирования при применении антрациклинсодержащих схем НХТ были построены кривые выживаемости по методу Каплана–Майера.

На рис. 4 представлены кривые БВ пациенток, включенных в исследование, в зависимости от наличия в опухоли амплификаций в локусе 9p22.2 (p= 0.003) и делеций в локусе 9p21.3 (p = 0.03).

 

Рис. 4. Показатели безметастатической выживаемости больных раком молочной железы в зависимости от наличия в опухоли амплификаций (Gain) в локусе 9p22.2 (А) и делеций (Loss) в локусе 9p21.3 (Б)

 

ОБСУЖДЕНИЕ

Важно отметить, что опубликованы результаты многочисленных исследований, в которых проведен поиск прогностических и предиктивных маркеров при различных схемах адъювантной и неоадъювантной химиотерапии известных молекулярных подтипов РМЖ. Данные этих исследований несколько противоречивы и направлены на тщательную переоценку использования известных агентов, в том числе и антрациклинов, при этом основной упор по-прежнему делается на поиск маркеров pCR.

В частности, дупликацию центромеры хромосомы 17 (дупликация CEP17) исследовали в качестве маркера чувствительности к антрациклинам. Повышение количества CEP17 нередко встречается при РМЖ [11, 12]. Анализ образцов РМЖ на наличие дупликации CEP17 с различными значениями (например, >1.86 CEP17/клетку, соотношение HER2/CEP17 ≥2.0), выполненный несколькими группами ученых, привел к получению абсолютно противоречивых результатов – наличие/отсутствие линейной зависимости между отношением HER2/CEP17 и pCR [11, 13, 14].

Изучены динамические изменения генетического ландшафта HER2- РМЖ. В частности, проведено проспективное серийное молекулярное профилирование опухолей HER2- РМЖ во время химиотерапии. Биопсии опухоли получены до и после 2 недель химиотерапии (доксорубицин/циклофосфамид (ddAC)), опухолевый материал получен интраоперационно, после 8 недель комбинированного лечения. Для оценки однонуклеотидных вариантов (SNV) и изменения количества копий (CNA) 440 опухоль-ассоциированных генов (ACTOnco®) проведено NGS-секвенирование (по трем временным точкам) ДНК каждого пациента (n = 34). Появление новых мутаций, вызванных терапией, отмечено в 13% случаев (после одного цикла лечения). У 72% пациентов изменились частоты вариантных аллелей (VAF) патогенных SNV: 51% этих изменений произошли рано (через 2 недели) и сохранялись в течение 8 недель. Изменения в VAF SNV чаще всего наблюдались в пути PI3K/mTOR/AKT. В опухолях с плохим ответом на лечение изменения VAF SNV возникали с меньшей вероятностью, чем в опухолях с хорошим ответом (у 50% [7/14] против 15% [4/24], p = 0.029). При этом не обнаружено существенной разницы в CNA после 2 недель лечения между пациентками с хорошим и плохим ответом (22 [0–100] против 35 [0–106], p = 0.605). Однако через 8 недель пациентки с хорошим ответом имели более низкую нагрузку CNA, чем с плохим ответом (12 [3–26] против 32 [15–73], p = 0.042) [15].

Представлены результаты интегрированного мультиомного профилирования высокодифференцированного HER2-негативного РМЖ. Идентификация кандидатов-драйверов метастатического поражения в опухолях стадии III ER+HER2− на основе первичных (n= 270) и метастатических заболеваний после лечения (n =243) выявила амплификацию локусов 8q24.13 и 8q24.21 в 44.5% случаев метастазирования [16].

Нами проведен поиск потенциальных предиктивных CNA-маркеров объективного ответа на НХТ и маркеров возникновения гематогенного метастазирования. В частности, в качестве потенциальных предиктивных маркеров объективного ответа пациенток с люминальным В HER2- РМЖ на применение в режиме предоперационной химиотерапии антрациклинсодержащих схем НХТ показано наличие делеций в локусах 11q22.3 и 11q23.1. У пациенток с делециями в этих локусах статистически значимо чаще наблюдается объективный ответ на НХТ с использованием антрациклинов, чем при отсутствии делеций (р = 0.004).

В работе Elin Barnekow и соавт. локус 11q22.3 рассматривается как один из восьми важнейших локусов предрасположенности к раку молочной железы [17]. Этот локус идентифицирован как новый локус риска (наиболее значимый SNP rs228595, p = 7 ×10^-6) у носителей мутации BRCA1 [18]. Локус 11q22.3 содержит несколько генов, включая ACAT1, NPAT и ATM (данные получены с платформы genecards.org).

Важно отметить, что недавние исследования указывают на новые и неожиданные функции гена ACAT1, кодирующего ацетил-СоА-ацетилтрансферазу. Так установлено, что ACAT1 обладает лизин-ацетилтрансферазной активностью, ацетилирует пируватдегидрогеназу, что способствует возникновению эффекта Варбурга и пролиферации опухолевых клеток [19]. Согласно последним данным, опосредованное ACAT1 ацетилирование METTL3 ингибирует миграцию и инвазию клеток при трижды негативном РМЖ [20]. Также показано, что ингибирование NPAT (ядерный белок, коактиватор транскрипции) и p-NPAT предотвращает вступление РМЖ в S-фазу клеточного цикла в результате снижения синтеза ДНК [21]. Распространенная мутация c.7271T>G в гене ATM в 4 раза увеличивает риск развития РМЖ [22]. Значение гена ATM при РМЖ достаточно подробно изучено. Обнаружено, что мутации гена ATM коррелируют со специфическими клиническими характеристиками РМЖ, такими, как поражение лимфатических узлов и HER2-позитивность. В целом, наличие мутаций АТМ связано с неблагоприятным прогнозом при РМЖ. Поскольку мутации данного гена участвуют в механизмах репарации ДНК, АТМ-аберрации также могут повышать чувствительность клеток РМЖ к препаратам платины или ингибиторам PARP. Некоторые данные свидетельствуют о том, что мутации ATM могут быть связаны с устойчивостью клеток люминально-положительного РМЖ к ингибиторам CDK4/6 [23]. В нашем исследовании делеция локуса гена ATM приводила к повышению чувствительности HER-негативной опухоли молочной железы к антрациклинам.

Нами также показано, что 9p22.2 и 9p21.3 потенциально можно рассматривать как прогностические маркеры риска развития гематогенных метастазов у больных люминальным В HER2-негативным подтипом РМЖ при назначении антрациклинсодержащих схем НХТ.

Амплификации в локусе 9p22.2 считаются неблагоприятным прогностическим маркером, как и наличие делеции в локусе 9p21.3, в отличие от нормального и амплифицированного состояния локуса (p = 0.03).

Показано, что делеции короткого плеча хромосомы 9 связаны с такими признаками агрессивности РМЖ, как высокая степень злокачественности и тенденция к снижению выживаемости. Показано, что делеции 9p обычно включают большие фрагменты или даже все плечо хромосомы [24]. Делеции 9p21 связаны также с неблагоприятным фенотипом опухоли при РМЖ. В частности, делеция 9p21 обнаружена в 15.3% из 1089 анализируемых случаев и связана с неблагоприятными характеристиками опухоли, включая высокую степень злокачественности (p <0.0001), наличие метастазов в лимфатических узлах (p = 0.0063), высокий индекс Ki67 (p <0.0001). Наличие делеции 9p21 было связано с плохим исходом заболевания (p = 0.0720) [25].

Согласно опубликованным данным, в 15% всех опухолевых заболеваний человека находят гомозиготную делецию локуса 9p21.3 [26]. Недавно Han и соавт. изучили крупномасштабные геномные данные, представленные в Cancer Genome Atlas (TCGA), и показали, что при нескольких типах рака, включая РМЖ, делеция 9p21.3 является маркером неблагоприятного прогноза. Их исследование продемонстрировало четкую связь между гомозиготной делецией 9p21.3 и более короткой общей выживаемостью [27].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В представленном исследовании рассмотрены изменения CNA-генетического ландшафта опухоли молочной железы, вызванные действием антрациклин­содержащих схем неоадъювантной химиотерапии, выявлены потенциальные предиктивные CNA-маркеры объективного ответа (частоты делеций в локусах 11q22.3 и 11q23.1) и прогностические CNA-маркеры возникновения гематогенного метастазирования (амплификации в 9p22.2 локусе и делеции в локусе 9p21.3) при применении в режиме предоперационной химиотерапии антрациклин­содержащих схем НХТ у пациенток с люминальным В HER2- РМЖ. Полученные результаты находят частичное подтверждение в литературных данных. Однако для применения выявленных предиктивных и прогностических маркеров необходимо проведение валидации полученных результатов.

Финансирование. Работа поддержана Российским научным фондом (грант № 22-25-00499).

Об авторах

Марина Константиновна Ибрагимова

Научно-исследовательский институт онкологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук; Национальный исследовательский Томский государственный университет; Сибирский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: imk1805@yandex.ru
Россия, 634050, Томск; 634050, Томск; 634050, Томск

Екатерина Андреевна Кравцова

Научно-исследовательский институт онкологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук; Национальный исследовательский Томский государственный университет

Email: zdereva.e@gmail.com
Россия, 634050, Томск; 634050, Томск

Матвей Михайлович Цыганов

Научно-исследовательский институт онкологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук; Сибирский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: tsyganovmm@yandex.ru
Россия, 634050, Томск; 634050, Томск

Николай Васильевич Литвяков

Научно-исследовательский институт онкологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук; Национальный исследовательский Томский государственный университет; Сибирский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации

Автор, ответственный за переписку.
Email: nvlitv72@yandex.ru
Россия, 634050, Томск; 634050, Томск; 634050, Томск

Список литературы

Дополнительные файлы