Минорный вариант однонуклеотидного полиморфизма rs3753381 увеличивает активность энхансера гена SLAMF1

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Ген SLAMF1 кодирует трансмембранный гликопротеин CD150, экспрессируемый на поверхности T- и B-лимфоцитов, NK-клеток, дендритных клеток, субпопуляций базофилов и макрофагов. При помощи биоинформатического и мутационного анализа регуляторных элементов, перекрывающихся с полиморфными позициями, мы провели поиск функциональных регуляторных полиморфизмов локуса SLAMF1, ассоциированных с аутоиммунными процессами. Анализ активности гена-репортера в B-клеточных линиях МР-1 и Raji показал, что введение минорного варианта полиморфизма rs3753381 (G > A), ассоциированного с миастенией гравис, более чем вдвое увеличивает энхансерную активность регуляторного участка локуса, содержащего rs3753381. При анализе нуклеотидного контекста в окрестности rs3753381 установлено, что минорный вариант этого полиморфизма улучшает сайты связывания факторов транскрипции семейств FOX и NFAT и ядерных рецепторов семейства RXR. Внесение мутаций, нарушающих какие-либо из этих сайтов, приводит к снижению энхансерной активности как в клетках МР-1, так и в Raji, причем каждая из двух использованных В-клеточных линий экспрессирует специфический набор таких факторов. Таким образом, минорный вариант полиморфизма rs3753381 может быть ассоциирован с миастенией гравис за счет модуляции экспрессии SLAMF1, предположительно, в В-лимфоцитах, участвующих в патологических аутоиммунных реакциях.

Полный текст

ВВЕДЕНИЕ Рецептор SLAMF1/CD150, кодируемый геном SLAMF1, является трансмембранным гликопро теином массой 70 кДа, который экспрессируется на поверхности различных клеток гемопоэтическо го ряда человека и мыши: В- и Т-лимфоцитов (на разных стадиях дифференцировки), дендритных клеток, субпопуляций базофилов и макрофагов [1, 2]. Экспрессия SLAMF1 повышается при активации упомянутых клеток, а также при активации моно цитов и тучных клеток [1, 3-5]. В Т-лимфоцитах SLAMF1 оказывает ко-стимулирующее действие на антигенспецифичную, CD28-независимую про лиферацию и индуцирует синтез IFN-γ [6], тогда как в B-лимфоцитах он индуцирует и усиливает про лиферацию и синтез иммуноглобулинов [7]. SLAMF1 также важен для двунаправленной Т-В-клеточной стимуляции. Белок SLAMF1 может служить рецеп тором вируса кори [2], участвовать в процессе рас познавания грамотрицательных бактерий и после дующей активации макрофагов для уничтожения бактерий [8]. На мышиных моделях показано, что нарушение сигнального пути данного белка может при водить к развитию аутоиммунных заболеваний и им мунодефицитных состояний [9-11]. На данный момент хорошо известна роль четырех представителей семейства SLAM/CD2 в развитии ау тоиммунных состояний. Изменения в нуклеотидных последовательностях генов Ly108, Ly9, CD84 и CD244 ассоциированы с запуском аутоиммунных процессов не только в мышиных моделях, но и на ограничен ной когорте пациентов. Наличие альтернативных аллелей гена Ly108 у мышей сильно влияет на цен тральную толерантность при развитии B- и Т-клеток, ввиду участия гена Ly108 в TCR-опосредованной стимуляции ключевых проапоптотических моле кул BIM и FasL [12], регуляции иммунологической толерантности и прогрессии клеточного цикла [13]. Кроме того, Ly108 и CD84 вместе с их адаптером SAP (SLAM-ассоциированный белок) участвуют в дву направленной Т-В-клеточной стимуляции, что не обходимо для формирования герминальных центров [14]. Имеются данные о связи однонуклеотидных полиморфизмов генов некоторых представителей семейства SLAM/CD2 с риском развития ряда ау тоиммунных заболеваний. Известно, что минорный вариант rs509749 гена CD229 (Ly9, SLAMF3) вызы вает изменение аминокислотной последовательно сти ITSM-мотива CD229 и последующее изменение аффинности рецептора к адаптеру SAP, что, в свою очередь, может приводить к увеличению риска раз вития системной красной волчанки [15, 16]. Имеются также данные об ассоциации гетерозиготного вариан та (GA) однонуклеотидного полиморфизма rs6427528 гена CD84 с положительным ответом на терапию эта нерцептом при псориазе и ревматоидном артрите [17] и двух полиморфизмов гена CD244 (2В4) - rs3766379 и rs6682654 - с прогрессией ревматоидного артрита и системной красной волчанки в когорте японских пациентов [18]. Также известно о корреляции между полиморфизмом rs2049995 в гене SAP, кодирующим основной белок-адаптер представителей семейства SLAM, с развитием системной красной волчанки [19]. Все это свидетельствует о связи изменений в нукле отидных последовательностях генов представителей семейства SLAM с развитием различных аутоиммун ных заболеваний. Известны два полиморфизма SLAMF1, ассоци ированные с аутоиммунными процессами (табл. 1) [20, 21]. Результаты генотипирования, приведенные в упомянутых статьях, позволяют считать, что ми норный вариант полиморфизма rs11265455 связан с риском развития сахарного диабета типа 2, а ми норный вариант полиморфизма rs3753381 (G>A) ас социирован с повышенным риском развития миасте нии гравис. Согласно данным, полученным на мышах с инду цированным ожирением, сахарный диабет типа 2, считавшийся ранее только метаболическим заболе ванием, связанным с нарушением взаимодействия инсулина и клеток тканей организма, также имеет аутоиммунную природу [22, 23] и может развивать ся на фоне других аутоиммунных заболеваний [24, 25]. Важную роль в развитии диабета типа 2 играют В-клетки, вовлеченные в метаболизм глюкозы, уча ствующие в активации провоспалительных макро фагов и Т-клеток и продукции уникального профиля IgG-аутоантител у людей, страдающих ожирением. Показано, что в мышиной модели диабета типа 2 анти-CD20-антитела вызывают уменьшение актива ции Т-клеток и улучшают метаболизм глюкозы [22], а использование салицилатов и антагонистов IL-1, снижающих уровень глюкозы, прошло клинические испытания [26]. Приобретенная миастения гравис - редкое ау тоиммунное заболевание, которое клинически проявляется утомляемостью и слабостью попереч но-полосатых мышц [21], [27]. Пусковой механизм для активации системы аутоиммунного ответа при миастении гравис до сих пор не выяснен: ауто антитела начинают вырабатываться против никоти новых ацетилхолиновых рецепторов, расположен ных в окончании двигательного нерва, что приводит к ухудшению передачи нервного импульса к мышце [28]. Инъекция фракции иммуноглобулинов из сы воротки больного миастенией гравис, содержащей антитела анти-AChR (обнаруживаются у 85% па циентов) и анти-MuSK (у 15% пациентов), индуци ровала симптомы миастении у животных [9, 29, 30]. При миастении гравис эффективна терапия, направ ленная на уменьшение количества В-клеток моно клональными антителами против CD20 (ретуксимаб) [31]. Известным фактором риска для развития ау тоиммунных заболеваний является также измене ние сигналинга Т-клеточного рецептора (TCR), что, в свою очередь, может влиять на систему селекции в тимусе, активность Т-хелперов и регуляторных Т-клеток [32]. Развитие многих аутоиммунных за болеваний, таких, как системная красная волчанка, полимиозит, дерматомиозит, ревматоидный артрит, синдром Шегрена, рассеянный склероз, приобре тенный буллезный эпидермолиз, болезнь Крона, язвенный колит и аутоиммунный гепатит, связано с нарушением производства NKT-клеток (Natural Killer T-cell) [33]. Существуют данные о том, что уве личение в 2 раза экспрессии SLAMF1 у мышей NOD. Nkrp1b.Tg(Slamf1) удваивает продукцию NKT клеток в тимусе посредством гомотипических взаи модействий (SLAM-SLAM) на поверхности незрелых NKT-клеток и CD4+CD8+-тимоцитов, необходимых для развития NKT-клеток [9, 34]. Также небольшое повышение экспрессии CD150-SLAMF1 увеличивает продукцию IL-4 и IL-17 в ответ на стимуляцию через TCR [34]. Имеются данные, что SLAMF1 участвует в регуляции продукции IFN-γ CD4+ T-клетками, что также может быть опосредованно связано с па тогенезом и иммунорегуляцией миастении гравис [3]. Это позволяет предположить, что увеличение про дукции SLAMF1 под действием аллельного варианта однонуклеотидного полиморфизма может быть од ним из звеньев в цепи развития аутоиммунных про цессов. Недавно мы охарактеризовали ряд регуляторных областей гена SLAMF1, в том числе промотор (297-0 относительно старта трансляции) и три энхансер ных элемента примерно по 2.5 т.п.н., два из которых находятся в третьем интроне и один - на расстоя нии 3 т.п.н. после кодирующей последовательности [35]. Активность регуляторных элементов изучена на клеточных линиях Raji и MP-1 (модели лимфомы Беркитта и острого лимфобластного лейкоза соот ветственно). Было показано, что экспрессия мРНК SLAMF1 находится под контролем факторов транс крипции EBF1, SP1, STAT6, IRF4, NF-kB, ELF1, TCF3 и SPI1/PU.1, связывающихся с промоторной и энхансерными областями. В настоящей работе представлены данные еще по двум энхансерным элементам локуса гена SLAMF1 (далее энхансеры Е и D), в которых локали зованы два полиморфизма, rs3753381 и rs11265455, ассоциированные с аутоиммунными процессами. Мы изучили влияние каждого из этих полимор физмов на экспрессию гена SLAMF1 в В-клетках. Энхансер Е, в составе которого присутствует поли морфизм rs3753381, находится в третьем интроне гена SLAMF1, а энхансер D - на расстоянии 1.5 т.п.н. перед кодирующей областью гена. В результате исследования полиморфизмов ло куса гена SLAMF1 мы показали, что ни минорный, ни мажорный варианты полиморфизма rs11265455 практически не влияют на активность промото ра SLAMF1, в то время как минорный вариант по лиморфизма rs3753381 (энхансер Е) повышает ак тивность промотора SLAMF1 более чем в 2 раза. Мы идентифицировали FOX, RXR и NFAT как се мейства ядерных белков, связывание которых зави сит от аллельного варианта rs3753381, и выдвинули предположение о конкретных членах этих семейств, специфичных для исследованных клеточных ли ний (HNF4G, RXRB и FOXO2 в MP-1, и NFATC2/3 и NR2C1 в Raji). ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ Клеточная культура и процедура трансфекции Клетки MP-1 и Raji культивировали в питательной среде RPMI («ПанЭко») с добавлением 10% феталь ной сыворотки телят, L-глутамина, антибиотиков, незаменимых аминокислот, HEPES и пирувата на трия. Трансфекцию проводили с использованием Neon Transfection System (Life Technologies, США) из расчета 2 × 106 клеток МР-1 и 7 × 106 клеток Raji на одну трансфекцию. Активность люциферазы ана лизировали через 24 ч с помощью Dual Luciferase Assay kit (Promega, США). Плазмидные конструкции Генно-инженерные манипуляции проводили по стан дартным методикам, использовали ферменты про изводства Fermentas/ThermoScientific (Литва). Для создания конструкций pGL3-rs3753381(G) и pGL3-rs11265455(A) последовательности энхан серов E и D соответственно были амплифицирова ны с праймерами, содержащими сайты рестрикции SalI и BglII (только SalI в случае энхансера D), и за тем клонированы в вектор WT SLAMF1 [35], расще пленный по сайтам BamHI-NcoI вместе с фрагмен том вектора pGL3-basic, расщепленным по сайтам SalI-NcoI. На базе конструкций pGL3-rs3753381(G) и pGL3-rs11265455(A) были созданы конструкции с альтернативными вариантами соответствующих полиморфизмов - rs3753381(A) и rs11265455(G). Мутации в сайты связывания белков семейств RXR и FOX вносили с помощью направленного мутагене за коровых последовательностей сайтов с исполь зованием соответствующих праймеров. Мутагенез проводили при помощи двухступенчатой ПЦР, по лученные конструкции очищали с помощью на бора NucleoBond Xtra Midi Kit ( Macherey-Nagel, Германия) и проверяли секвенированием по методу Сэнгера. Нуклеотидные последовательности прайме ров представлены в табл. 2. Биоинформатический анализ сайтов связывания Геномные сегменты в окрестности полиморфизмов rs3753381 и rs11265455 локуса гена SLAMF1 анали зировали с использованием общедоступных данных ChIP-Seq, полученных для В-лимфобластоидной клеточной линии GM12878 и представленных в сер висе UCSC Genome Browser [36]. В качестве при знаков регуляторных элементов мы рассматривали наличие области ацетилирования Lys27 в гистоне 3 (H3K27Ac) [37]; высокую чувствительность к ДНКазе I [38] по данным DNase-Seq проекта ENCODE для клеточной линии GM12878, схожей по этиоло гии с клеточными линиями МР-1 и Raji; и наличие экспериментально определенных участков связы вания факторов транскрипции [39]. Предсказание сайтов связывания транскрипционных факторов, перекрывающихся с позициями полиморфизмов, осуществлено с использованием коллекции моти вов HOCOMOCO [40]. Влияние аллельных вариантов на предсказанную аффинность связывания оцени вали с помощью программы PERFECTOS-APE [41] с настройками по умолчанию. Анализ дифференциальной экспрессии генов Образцы MP-1 и Raji, проанализированные в нашей работе, получены в [35]. Прочтения, полученные в ре зультате секвенирования, доступны в Архиве корот ких прочтений NCBI (NCBI Sequence Read Archive), идентификационный номер проекта PRJNA313457. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ Минорный вариант полиморфизма rs3753381 увеличивает активность энхансера SLAMF1 Ранее мы описали промотор и три энхансера гена SLAMF1 - A, B и С, признаки регуляторных эле ментов в которых были ярко выражены [35] (рис. 1А, показаны энхансеры А и B, обозначены серыми стрелками). В нашей работе мы выбрали еще две предполагаемые регуляторные области для анали за возможного влияния изучаемых полиморфизмов на регуляцию экспрессии SLAMF1: полиморфизм rs3753381 входит в состав предполагаемого энхан сера Е (третий интрон SLAMF1), а полиморфизм rs11265455 находится в предполагаемом энхансере D - на расстоянии 1500 п.н. перед кодирующей об ластью гена (рис. 1А, показаны красными стрелками). Эти регуляторные элементы были клонированы в два этапа (см. «Экспериментальную часть») в век тор WT SLAMF1 [35]. Все конструкции стимулирова ли активность промотора SLAMF1, что подтверждает функцию D и Е как возможных энхансеров транс крипции. Далее в последовательности энхансерных элемен тов D и E были введены единичные замены таким образом, чтобы заменить последовательности по лиморфизмов rs11265455 и rs3753381 альтернатив ными вариантами, ассоциированными с развитием сахарного диабета типа 2 и миастении гравис соот ветственно (см. табл. 1). Оба предполагаемых энхансерных элемента увеличивают активность промотора SLAMF1 (см. рис. 1Б) по сравнению с ранее описанной [35] кон трольной последовательностью, длина которой со ответствует тестируемым энхансерным элементам, но не обогащена сайтами связывания транскрипци онных факторов и меткой ацетилирования H3K27. Примечательно, что активность энхансера E в кле точной линии МР-1 была существенно выше, чем в линии Raji, а активность энхансера D оказалась невысокой и была примерно одинакова в обеих кле точных линиях. Поскольку данные клеточные линии имеют схожую степень зрелости и этиологию, разли чия в активности предполагаемых энхансерных эле ментов, по-видимому, можно объяснить различием в профилях экспрессии транскрипционных факторов в МР-1 и Raji. На рис. 1Б показано, что присутствие минорно го варианта полиморфизма rs3753381 увеличивает активность энхансера E в обеих клеточных лини ях, а минорный вариант полиморфизма rs11265455 не оказывает значимого влияния на активность про мотора SLAMF1 ни в одной из изученных линий. Поэтому мы продолжили изучать только влияние по лиморфизма rs3753381 на экспрессию гена SLAMF1. Мутации сайтов связывания факторов транскрипции RXR и FOX угнетают активность энхансера Е в случае минорного варианта полиморфизма rs3753381 Для объяснения значительного увеличения актив ности энхансера E при введении минорного варианта (A) полиморфизма rs3753381 был проведен биоин форматический анализ сайтов связывания факторов транскрипции, на которые мог повлиять изучаемый полиморфизм. С помощью программы PERFECTOSAPE мы провели анализ сайтов, перекрывающихся с rs3753381 и зависимых от изменения аллельного варианта. Было установлено, что с областью поли морфизма rs3753381 могут связываться различные ядерные белки семейств NFAT, RXR и FOX, и их сайты связывания сильнее в случае минорного ва рианта (А). Предсказанные сайты были мутированы, а эффекты мутаций проверены в системе с геном-ре портером (рис. 2А). Мутации сайтов связывания ядерных белков се мейств RXR и FOX значительно снижают актив ность энхансера относительно минорного варианта rs3753381. Для уточнения результатов мутагенеза mut FOX и mut RXR был проведен детальный био информатический анализ последовательности rs3753381 и области 20 п.н. до и после изучаемо го полиморфизма. Были выбраны наиболее досто верные модели сайтов связывания из базы данных HOCOMOCO и с помощью PERFECTOS-APE про веден совместный анализ всех шести вариантов последовательности. Были отфильтрованы только предсказанные сайты с P-значением не хуже 0.001 для дикого типа последовательности с аллелем ‘А’. Затем были рассмотрены только предсказания, в ко торых аффинность уменьшалась либо не изменялась у всех альтернативных вариантов последователь ности (т.е. для аллеля ‘G’ либо внесенных мутаций). Для дальнейшего анализа были выбраны только бел ки, экспрессирующиеся в клеточных линиях MP-1 и Raji по данным экспрессионного профилирования (рис. 2Б, рис. 3). В клеточной линии МР-1 активно экспрессиру ются HNF4G, NR4A2, COT2 и PPARG, что может объяснять значительное уменьшение активности энхансера E при повреждении сайтов связывания вышеописанных факторов вследствие мутации mut RXR (рис. 2А, конструкции mut RXR (A) и mut RXR (G)). В клеточной линии Raji высоко экспрессируются белки RXRВ и NR2C1, чьи сайты связывания могут быть затронуты мутацией mut RXR, следовательно, нарушение связывания каждого из них может вно сить свой вклад в уменьшение активности энхансера Е. Из факторов семейства FOX, сайты которых могут быть разрушены соответствующей мутацией, в кле точной линии МР-1 активно экспрессируется FOXА2. В клеточной линии Raji экспрессируются белки се мейства NFAT (NFATC2 и NFATC3), потенциально связывающие этот же участок. Также имеются ос нования предполагать, что каждая из мутаций: mut FOX(A), mut FOX(G), mut RXR(A) и mut RXR(G) за трагивает сайт связывания HNF4G, и именно это об уславливает падение активности энхансера E в пере численных конструкциях в линии МР-1. Суммируя данные о мутациях mut RXR и mut FOX, можно предположить, что при мутации mut RXR может происходить нарушение связывания HNF4G, RXRВ, NR4A2, COT2 и PPARG в МР-1, и RXRВ и NR2C1 в Raji; а в случае мутации mut FOX - HNF4G и FOXА2 в МР-1, и NFATC2, NFATC3 в Raji. Таким образом, можно сделать вывод, что при измене нии главного варианта полиморфизма rs3753381(G) на минорный rs3753381(А) может изменяться связы вание транскрипционных факторов семейств RXR, FOX и NFAT, отличающихся в случае клеточных линий МР-1 и Raji. База мотивов HOCOMOCO по крывает только 600 более чем из 1500 факторов [42] транскрипции человека. Нельзя исключить связы вания с полиморфной областью энхансера и других членов описываемых семейств. ЗАКЛЮЧЕНИЕ В представленной работе показана функциональ ная значимость полиморфизмов локуса SLAMF1, ассоциированных с аутоиммунными процессами, что указывает на возможную связь полиморфизмов rs3753381 и rs11265455 с регуляцией экспрессии гена SLAMF1. Используя экспериментальную модель В-лимфобластоидных клеточных линий человека, выявлена взаимосвязь между минорным вариан том rs3753381 и увеличением активности энхансе ра SLAMF1 более чем в 2 раза. При использовании биоинформатического анализа последовательностей минорных и мажорных вариантов полиморфизмов предсказано, что транскрипционные факторы се мейств FOX и NFAT и ядерные рецепторы семейства RXR могут участвовать в повышении активности эн хансерного элемента E в случае минорного вариан та полиморфизма rs3753381. Показано, что мутация предсказанных сайтов связывания снижает актив ность энхансера Е, содержащего минорный вари ант полиморфизма rs3753381. Также установлено, что изменение аллельного варианта полиморфиз ма rs11265455 не оказывает значимого воздействия на экспрессию SLAMF1.

×

Об авторах

Л. В. Путляева

Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта РАН

Автор, ответственный за переписку.
Email: lidia.mikhailova@mail.ru
Россия

A. M. Шварц

Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта РАН

Email: lidia.mikhailova@mail.ru
Россия

A. В. Клепикова

Институт проблем передачи информации им. А.А. Харкевича РАН; Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова

Email: lidia.mikhailova@mail.ru
Россия

И. E. Воронцов

Институт общей генетики им. Н.И. Вавилова РАН

Email: lidia.mikhailova@mail.ru
Россия

И. В. Кулаковский

Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта РАН; Институт общей генетики им. Н.И. Вавилова РАН

Email: lidia.mikhailova@mail.ru
Россия

Д. В. Купраш

Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта РАН; Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова

Email: lidia.mikhailova@mail.ru
Россия

Список литературы

  1. Cannons J.L., Tangye S.G., Schwartzberg P.L. // Annu. Rev. Immunol. 2011, V.29, P.665-705
  2. Sidorenko S.P., Clark E.A. // Nat. Immunol. 2003, V.4, №1, P.19-24
  3. Cocks B.G., Chang C.C., Carballido J.M., Yssel H., de Vries J.E., Aversa G. // Nature 1995, V.376, №6537, P.260-263
  4. Bleharski J.R., Niazi K.R., Sieling P.A., Cheng G., Modlin R.L. // J. Immunol. 2001, V.167, №6, P.3174-3181
  5. Kiel M.J., Yilmaz O.H., Iwashita T., Yilmaz O.H., Terhorst C., Morrison S.J. // Cell. 2005, V.121, №7, P.1109-1121
  6. Aversa G., Carballido J., Punnonen J., Chang C.C., Hauser T., Cocks B.G., De Vries J.E. // Immunol. Cell Biol. 1997, V.75, №2, P.202-205
  7. Punnonen J., Cocks B.G., Carballido J.M., Bennett B., Peterson D., Aversa G., de Vries J.E. // J. Exp. Med. 1997, V.185, №6, P.993-1004
  8. Berger S.B., Romero X., Ma C., Wang G., Faubion W.A., Liao G., Compeer E., Keszei M., Rameh L., Wang N. // Nat. Immunol. 2010, V.11, №10, P.920-927
  9. Berrih-Aknin S., Ragheb S., Le Panse R., Lisak R.P. // Autoimmunity Rev. 2013, V.12, №9, P.885-993
  10. Keszei M., Latchman Y.E., Vanguri V.K., Brown D.R., Detre C., Morra M., Arancibia-Carcamo C.V., Paul E., Calpe S., Castro W. // Internat. Immunol. 2011, V.23, №2, P.149-158
  11. Huang Y.H., Tsai K., Ma C., Vallance B.A., Priatel J.J., Tan R. // J. Immunol. 2014, V.193, №12, P.5841-5853
  12. Snow A.L., Marsh R.A., Krummey S.M., Roehrs P., Young L.R., Zhang K., van Hoff J., Dhar D., Nichols K.E., Filipovich A.H. // J. Clin. Invest. 2009, V.119, №10, P.2976-2689
  13. Kumar K.R., Li L., Yan M., Bhaskarabhatla M., Mobley A.B., Nguyen C., Mooney J.M., Schatzle J.D., Wakeland E.K., Mohan C. // Science. 2006, V.312, №5780, P.1665-1669
  14. Wang A., Batteux F., Wakeland E.K. // Curr. Opin. Immunol. 2010, V.22, №6, P.706-714
  15. Margraf S., Garner L.I., Wilson T.J., Brown M.H. // Immunology. 2015, V.146, №3, P.392-400
  16. Cunninghame Graham D.S., Vyse T.J., Fortin P.R., Montpetit A., Cai Y.C., Lim S., McKenzie T., Farwell L., Rhodes B., Chad L. // Genes Immunity. 2008, V.9, №2, P.93-102
  17. van den Reek J.M., Coenen M.J., van de L’Isle Arias M., Zweegers J., Rodijk-Olthuis D., Schalkwijk J., Vermeulen S.H., Joosten I., van de Kerkhof P.C., Seyger M.M. // Br. J. Dermatol. 2017, V.176, №5, P.1288-1296
  18. Suzuki A., Yamada R., Kochi Y., Sawada T., Okada Y., Matsuda K., Kamatani Y., Mori M., Shimane K., Hirabayashi Y. // Nat. Genet. 2008, V.40, №10, P.1224-1229
  19. Furukawa H., Kawasaki A., Oka S., Shimada K., Matsui T., Ikenaka T., Hashimoto A., Okazaki Y., Takaoka H., Futami H. // Lupus. 2013, V.22, №5, P.497-503
  20. Tabassum R., Mahajan A., Dwivedi O.P., Chauhan G., Spurgeon C.J., Kumar M.V., Ghosh S., Madhu S.V., Mathur S.K., Chandak G.R. // J. Hum. Genet. 2012, V.57, №3, P.184-190
  21. Na S.J., Lee J.H., Kim S.W., Kim D.S., Shon E.H., Park H.J., Shin H.Y., Kim S.M., Choi Y.C. // Yonsei Med. J. 2014, V.55, №3, P.660-668
  22. Winer D.A., Winer S., Shen L., Wadia P.P., Yantha J., Paltser G., Tsui H., Wu P., Davidson M.G., Alonso M.N. // Nature Medicine. 2011, V.17, №5, P.610-617
  23. Lee H.M., Kim J.J., Kim H.J., Shong M., Ku B.J., Jo E.K. // Diabetes. 2013, V.62, №1, P.194-204
  24. Brooks-Worrell B., Palmer J.P. // Clin. Exp. Immunol. 2012, V.167, №1, P.40-46
  25. Theodorakopoulou E., Yiu Z.Z., Bundy C., Chularojanamontri L., Gittins M., Jamieson L.A., Motta L., Warren R.B., Griffiths C.E. // Br. J. Dermatol. 2016, V.175, №5, P.1038-1044
  26. Donath M.Y., Shoelson S.E. // Nat. Rev. Immunol. 2011, V.11, №2, P.98-107
  27. Kaya G.A., Coskun A.N., Yilmaz V., Oflazer P., Gulsen-Parman Y., Aysal F., Disci R., Direskeneli H., Marx A., Deymeer F. // PLoS One. 2014, V.9, №8, e104760
  28. Ramanujam R., Zhao Y., Pirskanen R., Hammarstrom L. // BMC Med. Genet. 2010, V.11, P.147
  29. Richman D.P., Gomez C.M., Berman P.W., Burres S.A., Fitch F.W., Arnason B.G. // Nature 1980, V.286, №5774, P.738-739
  30. Shigemoto K., Kubo S., Maruyama N., Hato N., Yamada H., Jie C., Kobayashi N., Mominoki K., Abe Y., Ueda N. // J. Clin. Invest. 2006, V.116, №4, P.1016-1024
  31. Gajra A., Vajpayee N., Grethlein S.J. // Am.J. Hematol. 2004, V.77, №2, P.196-197
  32. Gregersen P.K., Kosoy R., Lee A.T., Lamb J., Sussman J., McKee D., Simpfendorfer K.R., Pirskanen-Matell R., Piehl F., Pan-Hammarstrom Q. // Ann. Neurol. 2012, V.72, №6, P.927-935
  33. van der Vliet H.J., von Blomberg B.M., Nishi N., Reijm M., Voskuyl A.E., van Bodegraven A.A., Polman C.H., Rustemeyer T., Lips P., van den Eertwegh A.J. // Clin. Immunol. 2001, V.100, №2, P.144-148
  34. Jordan M.A., Fletcher J.M., Jose R., Chowdhury S., Gerlach N., Allison J., Baxter A.G. // J. Immunol. 2011, V.186, №7, P.3953-3965
  35. Schwartz A.M., Putlyaeva L.V., Covich M., Klepikova A.V., Akulich K.A., Vorontsov I.E., Korneev K.V., Dmitriev S.E., Polanovsky O.L., Sidorenko S.P. // Biochim. Biophys. Acta. 2016, V.1859, №10, P.1259-1268
  36. Rosenbloom K.R., Armstrong J., Barber G.P., Casper J., Clawson H., Diekhans M., Dreszer T.R., Fujita P.A., Guruvadoo L., Haeussler M. // Nucleic Acids Research 2015, V.43, P.D670-D681
  37. Creyghton M.P., Cheng A.W., Welstead G.G., Kooistra T., Carey B.W., Steine E.J., Hanna J., Lodato M.A., Frampton G.M., Sharp P.A. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010, V.107, №50, P.21931-21936
  38. Thurman R.E., Rynes E., Humbert R., Vierstra J., Maurano M.T., Haugen E., Sheffield N.C., Stergachis A.B., Wang H., Vernot B. // Nature 2012, V.489, №7414, P.75-82
  39. Smith E., Shilatifard A. // Nat. Struct. Mol. Biol. 2014, V.21, №3, P.210-219
  40. Kulakovskiy I.V., Vorontsov I.E., Yevshin I.S., Soboleva A.V., Kasianov A.S., Ashoor H., Ba-Alawi W., Bajic V.B., Medvedeva Y.A., Kolpakov F.A. // Nucleic Acids Research 2016, V.44, №D1, P.D116-D125
  41. Vorontsov E., Kulakovskiy I., Khimulya G., Nikolaeva D., Makeev V. // BIOINFORMATICS 2015. V. 1. International Conference on Bioinformatics Models, Methods and Algorithms (BIOSTEC 2015). 2015, V.1, P.102-108
  42. Wingender E., Schoeps T., Donitz J. // Nucl. Acids Res.2013. V. 41. Database issue. P. D165-1670. 2013, V.41, P.D165-D1670

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Путляева Л.В., Шварц A.M., Клепикова A.В., Воронцов И.E., Кулаковский И.В., Купраш Д.В., 2017

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах