Acta NaturaeActa NaturaeActa Naturae2075-8251Acta Naturae Ltd1038310.32607/20758251-2017-9-3-94-102Research ArticlesЭкспериментальные статьиResearch ArticleThe Minor Variant of the SingleNucleotide Polymorphism rs3753381 Affects the Activity of a SLAMF1 EnhancerМинорный вариант однонуклеотидного полиморфизма rs3753381 увеличивает активность энхансера гена SLAMF1PutlyaevaL. V.ПутляеваЛ. В.
Russian Federation
lidia.mikhailova@mail.ruSchwartzA. M.ШварцA. M.
Russian Federation
lidia.mikhailova@mail.ruKlepikovaA. V.КлепиковаA. В.
Russian Federation
lidia.mikhailova@mail.ruVorontsovI. E.ВоронцовИ. E.
Russian Federation
lidia.mikhailova@mail.ruKulakovskiyI. V.КулаковскийИ. В.
Russian Federation
lidia.mikhailova@mail.ruKuprashD. V.КупрашД. В.
Russian Federation
lidia.mikhailova@mail.ruEngelhardt Institute of Molecular Biology, Russian Academy of SciencesИнститут молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта РАНInstitute for Information Transmission Problems (Kharkevich Institute) of the Russian Academy of SciencesИнститут проблем передачи информации им. А.А. Харкевича РАНLomonosov Moscow State UniversityМосковский государственный университет им. М.В. ЛомоносоваVavilov Institute of General Genetics, Russian Academy of SciencesИнститут общей генетики им. Н.И. Вавилова РАН1509201793VOL 9, NO3 (2017)ТОМ 9, №3 (2017)9410217012020Copyright ©; 2017, Putlyaeva L.V., Schwartz A.M., Klepikova A.V., Vorontsov I.E., Kulakovskiy I.V., Kuprash D.V.Copyright ©; 2017, Путляева Л.В., Шварц A.M., Клепикова A.В., Воронцов И.E., Кулаковский И.В., Купраш Д.В.2017Putlyaeva L.V., Schwartz A.M., Klepikova A.V., Vorontsov I.E., Kulakovskiy I.V., Kuprash D.V.Путляева Л.В., Шварц A.M., Клепикова A.В., Воронцов И.E., Кулаковский И.В., Купраш Д.В.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://actanaturae.ru/2075-8251/article/view/10383

The SLAMF1 gene encodes CD150, a transmembrane glycoprotein expressed on the surface of T and B-lymphocytes, NK-cells, dendritic cells, and subpopulations of macrophages and basophils. We investigated the functional regulatory polymorphisms of the SLAMF1 locus associated with autoimmune processes, using bioinformatics and a mutational analysis of the regulatory elements overlapping with polymorphic positions. In the reporter gene assay in MP-1 and Raji B-cell lines, the enhancer activity of the regulatory region of the locus containing the rs3753381 polymorphism demonstrated a twofold increase upon the introduction of the rs3753381 minor variant (G → A) associated with myasthenia gravis. An analysis of the nucleotide context in the vicinity of rs3753381 revealed that the minor version of this polymorphism improves several binding sites for the transcription factors of FOX and NFAT, and RXR nuclear receptors. All mutations that disrupt any of these sites lead to a decrease in the enhancer activity both in МР-1 and in Raji cells, and each of the two B-cell lines expresses a specific set of these factors. Thus, the minor variant of the rs3753381 polymorphism may contribute to the development of myasthenia gravis by modulating SLAMF1 expression, presumably in pathogenic B-lymphocytes.

Ген SLAMF1 кодирует трансмембранный гликопротеин CD150, экспрессируемый на поверхности T- и B-лимфоцитов, NK-клеток, дендритных клеток, субпопуляций базофилов и макрофагов. При помощи биоинформатического и мутационного анализа регуляторных элементов, перекрывающихся с полиморфными позициями, мы провели поиск функциональных регуляторных полиморфизмов локуса SLAMF1, ассоциированных с аутоиммунными процессами. Анализ активности гена-репортера в B-клеточных линиях МР-1 и Raji показал, что введение минорного варианта полиморфизма rs3753381 (G > A), ассоциированного с миастенией гравис, более чем вдвое увеличивает энхансерную активность регуляторного участка локуса, содержащего rs3753381. При анализе нуклеотидного контекста в окрестности rs3753381 установлено, что минорный вариант этого полиморфизма улучшает сайты связывания факторов транскрипции семейств FOX и NFAT и ядерных рецепторов семейства RXR. Внесение мутаций, нарушающих какие-либо из этих сайтов, приводит к снижению энхансерной активности как в клетках МР-1, так и в Raji, причем каждая из двух использованных В-клеточных линий экспрессирует специфический набор таких факторов. Таким образом, минорный вариант полиморфизма rs3753381 может быть ассоциирован с миастенией гравис за счет модуляции экспрессии SLAMF1, предположительно, в В-лимфоцитах, участвующих в патологических аутоиммунных реакциях.

autoimmunityB cellsnoncoding polymorphismtranscriptional regulationаутоиммунитетнекодирующий полиморфизмрегуляция транскрипцииВ-клеткиThis work was supported by a grant from the Russian Science Foundation (No. 14-14-01140).Работа поддержана грантом РНФ (№ 14-14-01140).[1] Cannons J.L., Tangye S.G., Schwartzberg P.L. // Annu. Rev. Immunol. 2011, V.29, P.665-705[2] Sidorenko S.P., Clark E.A. // Nat. Immunol. 2003, V.4, №1, P.19-24[3] Cocks B.G., Chang C.C., Carballido J.M., Yssel H., de Vries J.E., Aversa G. // Nature 1995, V.376, №6537, P.260-263[4] Bleharski J.R., Niazi K.R., Sieling P.A., Cheng G., Modlin R.L. // J. Immunol. 2001, V.167, №6, P.3174-3181[5] Kiel M.J., Yilmaz O.H., Iwashita T., Yilmaz O.H., Terhorst C., Morrison S.J. // Cell. 2005, V.121, №7, P.1109-1121[6] Aversa G., Carballido J., Punnonen J., Chang C.C., Hauser T., Cocks B.G., De Vries J.E. // Immunol. Cell Biol. 1997, V.75, №2, P.202-205[7] Punnonen J., Cocks B.G., Carballido J.M., Bennett B., Peterson D., Aversa G., de Vries J.E. // J. Exp. Med. 1997, V.185, №6, P.993-1004[8] Berger S.B., Romero X., Ma C., Wang G., Faubion W.A., Liao G., Compeer E., Keszei M., Rameh L., Wang N. // Nat. Immunol. 2010, V.11, №10, P.920-927[9] Berrih-Aknin S., Ragheb S., Le Panse R., Lisak R.P. // Autoimmunity Rev. 2013, V.12, №9, P.885-993[10] Keszei M., Latchman Y.E., Vanguri V.K., Brown D.R., Detre C., Morra M., Arancibia-Carcamo C.V., Paul E., Calpe S., Castro W. // Internat. Immunol. 2011, V.23, №2, P.149-158[11] Huang Y.H., Tsai K., Ma C., Vallance B.A., Priatel J.J., Tan R. // J. Immunol. 2014, V.193, №12, P.5841-5853[12] Snow A.L., Marsh R.A., Krummey S.M., Roehrs P., Young L.R., Zhang K., van Hoff J., Dhar D., Nichols K.E., Filipovich A.H. // J. Clin. Invest. 2009, V.119, №10, P.2976-2689[13] Kumar K.R., Li L., Yan M., Bhaskarabhatla M., Mobley A.B., Nguyen C., Mooney J.M., Schatzle J.D., Wakeland E.K., Mohan C. // Science. 2006, V.312, №5780, P.1665-1669[14] Wang A., Batteux F., Wakeland E.K. // Curr. Opin. Immunol. 2010, V.22, №6, P.706-714[15] Margraf S., Garner L.I., Wilson T.J., Brown M.H. // Immunology. 2015, V.146, №3, P.392-400[16] Cunninghame Graham D.S., Vyse T.J., Fortin P.R., Montpetit A., Cai Y.C., Lim S., McKenzie T., Farwell L., Rhodes B., Chad L. // Genes Immunity. 2008, V.9, №2, P.93-102[17] van den Reek J.M., Coenen M.J., van de L’Isle Arias M., Zweegers J., Rodijk-Olthuis D., Schalkwijk J., Vermeulen S.H., Joosten I., van de Kerkhof P.C., Seyger M.M. // Br. J. Dermatol. 2017, V.176, №5, P.1288-1296[18] Suzuki A., Yamada R., Kochi Y., Sawada T., Okada Y., Matsuda K., Kamatani Y., Mori M., Shimane K., Hirabayashi Y. // Nat. Genet. 2008, V.40, №10, P.1224-1229[19] Furukawa H., Kawasaki A., Oka S., Shimada K., Matsui T., Ikenaka T., Hashimoto A., Okazaki Y., Takaoka H., Futami H. // Lupus. 2013, V.22, №5, P.497-503[20] Tabassum R., Mahajan A., Dwivedi O.P., Chauhan G., Spurgeon C.J., Kumar M.V., Ghosh S., Madhu S.V., Mathur S.K., Chandak G.R. // J. Hum. Genet. 2012, V.57, №3, P.184-190[21] Na S.J., Lee J.H., Kim S.W., Kim D.S., Shon E.H., Park H.J., Shin H.Y., Kim S.M., Choi Y.C. // Yonsei Med. J. 2014, V.55, №3, P.660-668[22] Winer D.A., Winer S., Shen L., Wadia P.P., Yantha J., Paltser G., Tsui H., Wu P., Davidson M.G., Alonso M.N. // Nature Medicine. 2011, V.17, №5, P.610-617[23] Lee H.M., Kim J.J., Kim H.J., Shong M., Ku B.J., Jo E.K. // Diabetes. 2013, V.62, №1, P.194-204[24] Brooks-Worrell B., Palmer J.P. // Clin. Exp. Immunol. 2012, V.167, №1, P.40-46[25] Theodorakopoulou E., Yiu Z.Z., Bundy C., Chularojanamontri L., Gittins M., Jamieson L.A., Motta L., Warren R.B., Griffiths C.E. // Br. J. Dermatol. 2016, V.175, №5, P.1038-1044[26] Donath M.Y., Shoelson S.E. // Nat. Rev. Immunol. 2011, V.11, №2, P.98-107[27] Kaya G.A., Coskun A.N., Yilmaz V., Oflazer P., Gulsen-Parman Y., Aysal F., Disci R., Direskeneli H., Marx A., Deymeer F. // PLoS One. 2014, V.9, №8, e104760[28] Ramanujam R., Zhao Y., Pirskanen R., Hammarstrom L. // BMC Med. Genet. 2010, V.11, P.147[29] Richman D.P., Gomez C.M., Berman P.W., Burres S.A., Fitch F.W., Arnason B.G. // Nature 1980, V.286, №5774, P.738-739[30] Shigemoto K., Kubo S., Maruyama N., Hato N., Yamada H., Jie C., Kobayashi N., Mominoki K., Abe Y., Ueda N. // J. Clin. Invest. 2006, V.116, №4, P.1016-1024[31] Gajra A., Vajpayee N., Grethlein S.J. // Am.J. Hematol. 2004, V.77, №2, P.196-197[32] Gregersen P.K., Kosoy R., Lee A.T., Lamb J., Sussman J., McKee D., Simpfendorfer K.R., Pirskanen-Matell R., Piehl F., Pan-Hammarstrom Q. // Ann. Neurol. 2012, V.72, №6, P.927-935[33] van der Vliet H.J., von Blomberg B.M., Nishi N., Reijm M., Voskuyl A.E., van Bodegraven A.A., Polman C.H., Rustemeyer T., Lips P., van den Eertwegh A.J. // Clin. Immunol. 2001, V.100, №2, P.144-148[34] Jordan M.A., Fletcher J.M., Jose R., Chowdhury S., Gerlach N., Allison J., Baxter A.G. // J. Immunol. 2011, V.186, №7, P.3953-3965[35] Schwartz A.M., Putlyaeva L.V., Covich M., Klepikova A.V., Akulich K.A., Vorontsov I.E., Korneev K.V., Dmitriev S.E., Polanovsky O.L., Sidorenko S.P. // Biochim. Biophys. Acta. 2016, V.1859, №10, P.1259-1268[36] Rosenbloom K.R., Armstrong J., Barber G.P., Casper J., Clawson H., Diekhans M., Dreszer T.R., Fujita P.A., Guruvadoo L., Haeussler M. // Nucleic Acids Research 2015, V.43, P.D670-D681[37] Creyghton M.P., Cheng A.W., Welstead G.G., Kooistra T., Carey B.W., Steine E.J., Hanna J., Lodato M.A., Frampton G.M., Sharp P.A. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010, V.107, №50, P.21931-21936[38] Thurman R.E., Rynes E., Humbert R., Vierstra J., Maurano M.T., Haugen E., Sheffield N.C., Stergachis A.B., Wang H., Vernot B. // Nature 2012, V.489, №7414, P.75-82[39] Smith E., Shilatifard A. // Nat. Struct. Mol. Biol. 2014, V.21, №3, P.210-219[40] Kulakovskiy I.V., Vorontsov I.E., Yevshin I.S., Soboleva A.V., Kasianov A.S., Ashoor H., Ba-Alawi W., Bajic V.B., Medvedeva Y.A., Kolpakov F.A. // Nucleic Acids Research 2016, V.44, №D1, P.D116-D125[41] Vorontsov E., Kulakovskiy I., Khimulya G., Nikolaeva D., Makeev V. // BIOINFORMATICS 2015. V. 1. International Conference on Bioinformatics Models, Methods and Algorithms (BIOSTEC 2015). 2015, V.1, P.102-108[42] Wingender E., Schoeps T., Donitz J. // Nucl. Acids Res.2013. V. 41. Database issue. P. D165-1670. 2013, V.41, P.D165-D1670