Векторные вакцины против болезни,вызванной вирусом Эбола

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Болезнь, вызванная вирусом Эбола (БВВЭ), - одно из опаснейших инфекционных заболеваний человека и животных. Впервые вспышка этого заболевания произошла в 1976 году в Судане и Заире. С тех пор было зафиксировано более 20 вспышек, самая крупная из которых в 2014-2016 годах переросла в эпидемию на территории Западной Африки и унесла жизни более 11000 человек. Хотя наиболее эффективным средством борьбы с эпидемиями является вакцинопрофилактика, к началу эпидемии БВВЭ в мире не было ни одной зарегистрированной и разрешенной к применению вакцины. Разработка первых вакцин против БВВЭ началась еще в 1980 году и прошла огромный технологический путь от инактивированных до генноинженерных вакцин на основе рекомбинантных вирусных векторов. Данный обзор посвящен векторным вакцинам против БВВЭ, которые показали наибольшую эффективность в доклинических исследованиях и в настоящее время находятся на разных этапах клинических исследований. Особое внимание уделено механизмам развития иммунного ответа, важным для защиты организма от БВВЭ, а также ключевым параметрам вакцин, необходимых для индукции длительного протективного иммунитета против БВВЭ.

Полный текст

БОЛЕЗНЬ, ВЫЗВАННАЯ ВИРУСОМ ЭБОЛА Вирус Эбола вызывает одно из самых опасных за болеваний, поражающих человека и приматов. Болезнь, вызываемая вирусом Эбола (БВВЭ), ха рактеризуется тяжелым течением, общей интокси кацией и высоким уровнем летальности, достигаю щим 90% [1-3]. Вирус рода Эбола (Ebolavirus) входит в семейство Filoviridae. Вирусные частицы всех ви русов семейства Filoviridae (отряд Mononegavirales) имеют характерную филаментоподобную форму, их геном представлен одноцепочечной РНК с отрица тельной полярностью. Выделяют три рода филови русов: Ebolavirus, Marburgvirus и Cuevavirus. Из них выраженной патогенностью для человека обладают Ebolaviruses и Marburgviruses, а наиболее патогенным является вирус Эбола (EBOV). В настоящее время обнаружено пять видов вируса Эбола: Bundibugyo ebolavirus (BDBV), Zaire ebolavirus (ZEBOV), Reston ebolavirus (RESTV), Sudan ebolavirus (SUDV), Tai Forest ebolavirus (TAFV), из которых ZEBOV, SUDV и BDBV представляют наибольшую опасность для человека [4, 5]. Впервые БВВЭ была выявлена в 1976 году в Ямбуку (Демократическая Республика Конго, в то время северная часть Заира) и в Нзаре (Судан). В том же году от больного, который проживал вбли зи реки Эбола, был впервые выделен возбудитель БВВЭ - вирус Эбола (Ebolavirus) [6, 7]. С момента выделения патогена и до настоящего времени зарегистрировано более 20 вспышек БВВЭ, самая крупная из которых в 2014-2016 годах пере росла в эпидемию (28616 случаев) и унесла жизни более 11000 человек [8]. К моменту этой эпидемии в мире не было зарегистрировано ни профилакти ческих, ни терапевтических средств против БВВЭ. В то же время в Вирусологическом центре научно исследовательского института Минобороны России для экстренной профилактики и лечения групп высокого риска был разработан специфический ге терологичный (лошадиный) иммуноглобулин про тив лихорадки Эбола, который показал 100% про тективную активность в опытах на обезьянах [9]. В связи с высоким уровнем смертности во время последней эпидемии БВВЭ и распространением вируса за пределы Африки в начале августа 2014 года был созван Комитет ВОЗ, который пришел к выводу, что начавшаяся вспышка БВВЭ пред ставляет собой чрезвычайную ситуацию, имеющую международное значение, что значительно ускори ло разработку профилактических и терапевтиче ских средств против БВВЭ. Так, через 2 года было создано несколько вакцинных препаратов, которые в настоящее время находятся на различных стади ях клинических исследований, а две вакцины, раз работанные в России, зарегистрированы для меди цинского применения. ВАКЦИНЫ ПРОТИВ БВВЭ: ИСТОРИЯ И СТРАТЕГИИ РАЗРАБОТКИ Наиболее эффективным и экономичным способом защиты от инфекционных заболеваний является вакцинопрофилактика, однако к началу послед ней вспышки лихорадки Эбола (2014-2016) не было ни одной разрешенной к применению вакцины. Разработка первых вакцин от лихорадки Эбола на чалась после идентификации вируса и фокусирова лась в основном на попытках создать эффективную вакцину на основе инактивированного вируса Эбола (рисунок). В 1980 году на морских свинках была апробирована первая кандидатная вакцина на осно ве инактивированного нагреванием или формалином вируса Эбола, которая показала 100% протектив ность [10]. Однако, несмотря на высокую эффектив ность у морских свинок, вакцина не обеспечивала должный уровень защиты приматов от летальной инфекции [11]. Еще одним минусом такой вакцины были крайне опасные условия производства. Все вме сте делало внедрение такой вакцины в клиническую практику нецелесообразным (рисунок). Для создания эффективной и безопасной вакцины потребовалось еще более 15 лет. Связано это с тем, что длительное время оставались непонятными осо бенности экспрессии основного протективного анти гена GP вируса Эбола. Прорыв был совершен в 1995 году, когда была опубликована статья Волчкова В.Е. и соавт. [12]. Было показано, что в результате редак тирования РНК вирусной полимеразой образуется несколько форм GP, из которых только 20% пред ставляют собой полноразмерный оболочечный анти ген GP [12] (рисунок). В той же работе обнаружили, что GP, экспрессируемый в эукариотических клет ках, подвергается обширному гликозилированию, что, как оказалось впоследствии, критично для со хранения иммуногенности и протективности анти гена [12, 13]. Понимание особенностей биосинтеза различных форм GP привело, в первую очередь, к созданию кандидатных ДНК-вакцин. Плазмидные векторы, на основе которых сконструированы такие вакцины, содержали ген полноразмерного гликопротеина GP или ген нуклеопротеина вируса Эбола. Эти вакцины показали достаточно высокий уровень протекции в исследованиях на животных, причем эффектив ность ДНК-вакцины, несущей ген гликопротеина GP вируса Эбола, была выше, чем у вакцины, несущей ген нуклеопротеина NP вируса Эбола [14]. Однако исполь зование таких вакцин требовало многократного (5 раз) введения препарата для достижения высокого уровня протективности [15], что является критическим лими тирующим фактором для эффективного их примене ния в условиях разворачивающейся эпидемии. Проблема многократной вакцинации разрешилась с распространением технологии получения рекомби нантных вирусных векторов (рисунок). Такие векто ры, в отличие от ДНК-вакцин, обеспечивают высокий и длительный уровень экспрессии целевого транс гена, что позволяет индуцировать протективный иммунитет после одной-двух иммунизаций [16-18]. В экспериментах с прямым сравнением показано, что иммунный ответ значительно быстрее формиру ется при введении кандидатной вакцины на основе рекомбинантного вирусного вектора, нежели на основе плазмидной ДНК [16]. При этом необходимо от метить, что при иммунизации наряду с гуморальным иммунным ответом развивался более выраженный клеточный (CD8+ и CD4+) иммунный ответ, что, как оказалось впоследствии, является ключевым моментом для защиты от лихорадки Эбола. В раз личных исследованиях было показано, что ключевую роль в формировании протективного иммунитета к вирусу Эбола играет именно клеточный имму нитет [19, 20]. При направленном истощении CD3+ (CD8+ и CD4+) клеток у иммунизированных против БВВЭ обезьян происходило снижение протектив ного иммунитета, сформированного вакцинацией, что приводило к гибели всех животных от инфекции, вызванной вирусом Эбола. При истощении только CD8+ клеток у иммунизированных обезьян также снижался протективный ответ: погибли 80% живот ных. Тогда как пассивный перенос поликлональных антител к вирусу Эбола в высоких титрах от вакци нированных обезьян к наивным обеспечивал непол ную их защиту от летальной инфекции: 75% особей погибли, несмотря на высокие титры общих антител IgG и ВНА в сыворотке периферической крови [20]. Косвенно важное значение клеточного иммунитета было подтверждено тем, что у людей, выживших по сле перенесенной БВВЭ, в периферической крови на блюдалось повышение количества специфических CD8+ клеток по сравнению со здоровыми людьми. При этом количество специфических CD4+ клеток практически не увеличивалось [21]. Обобщая более чем тридцатилетнюю историю ис следований, направленных на разработку эффек тивной вакцины против БВВЭ, можно сделать вывод, что «идеальная» вакцина против лихорадки Эбола должна индуцировать формирование клеточного и гуморального иммунного ответа, должна вводиться минимальное количество раз, а также формировать длительный протективный иммунитет. Использование рекомбинантных вирусных век торов позволяет обеспечить все указанные условия, в связи с чем именно вакцины, разработанные на их основе, поддержаны ВОЗ во время последней эпиде мии БВВЭ в качестве перспективного направления разработки вакцин против лихорадки Эбола. ВЕКТОРНЫЕ ВАКЦИНЫ ПРОТИВ БВВЭ, ВЫШЕДШИЕ В КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Основная часть разрабатываемых вакцин против лихорадки Эбола основана на использовании реком бинантных вирусных векторов, экспрессирующих протективный антиген GP - полноразмерный по верхностный гликопротеин вируса Эбола. В настоящее время завершены клинические ис следования фазы 3 вакцины на основе рекомби нантного вируса везикулярного стоматита (VSV). Вакцины на основе VSV, кодирующие GP вируса Эбола Заир (1995 Киквит) и Судан, показали свою эффективность в серии доклинических исследо ваний на приматах [22, 23]. В серии клинических исследований показана высокая иммуногенность вакцины на основе VSV [24, 25]. Вакцина индуци ровала высокий уровень GP-специфичных анти тел (таблица), ассоциированных с протективно стью в исследованиях на приматах. В клинических исследованиях, проведенных в Европе и Африке, было показано, что использование вакцины на ос нове VSV в различных дозах приводило к индукции гуморального иммунного ответа, при этом уровни GP-специфичных антител были сходны. В фазе 3 клинических исследований в Гвинее (с использова нием кольцевой вакцинации) показана 100% эффек тивность вакцины [26, 27]. Вакцина на основе рекомбинантного аденовируса человека серотипа 5 (Ad5), кодирующая полнораз мерный GP 2014 ZEBOV, прошла фазу 1 клиниче ских исследований в Китае [28, 29]. Введение высокой дозы вакцины (1.6 × 1011 вч) индуцировало выработку высокого уровня GP-специфичных антител в титре 1 : 1306 у 100% добровольцев через 1 мес. после вак цинации, Т-клеточный ответ имел максимум на 14 день, но снизился к 28 дню исследования. Через 6 мес. после вакцинации титр антител к GP значительно снизился и составил 1 : 198 (таблица). Ревакцинацию добровольцев проводили через 6 мес. после первич ной вакцинации. Через 4 недели после ревакцина ции вакцина индуцировала формирование высоко го уровня GP-специфичных антител (титр 1 : 11825) в сыворотке крови добровольцев. Через 1 год после ревакцинации титр GP-специфичных антител в сы воротке крови добровольцев составил 1 : 857. Одну из главных проблем, ограничивающих использование векторов на основе Ad5, представляет широкая рас пространенность в популяции предсуществующего иммунитета к Ad5 (наличие Ad5-нейтрализующих антител). Показано [29, 30], что наличие антител к Ad5 до вакцинации приводит к индукции более низ кого GP-специфичного гуморального и Т-клеточного ответа после вакцинации. Однако во время клини ческих исследований вакцины в Китае было пока зано, что применение высокой дозы вакцины на ос нове Ad5 способно снизить негативное влияние предсуществующего иммунитета на формирование GP-специфичного иммунного ответа [29]. Другой способ решения проблемы предсуществу ющего иммунитета к вакцинному вектору - исполь зование таких серотипов рекомбинантных векторов, предсуществующий иммунитет к которым редко де тектируется в человеческой популяции [31], например, аденовирусов человека серотипа 26 или адено вирусов шимпанзе серотипа 3 (Ad3). Вакцина на основе Ad3 прошла фазу 1 кли нических исследований и перешла к фазам 2-3. Вакцинные векторы на основе Ad3 несут в своем составе ген GP вируса Эбола 1976 Майинга-Заир или ген GP вируса Эбола Гулу-Судан. По результа там клинических испытаний фазы 1, проведенных в США [32], показано, что вакцина индуцировала формирование высокого уровня GP-специфичных антител (титр 1 : 2037) и Т-клеточного ответа, кото рые ассоциированы с протективностью на модели NHP. Однако в клинических исследованиях, про веденных в Англии [33], отмечен низкий титр GP специфичных антител - 1 : 469 (средние значения не достигали уровней, протективных для приматов), Т-клеточный ответ имел максимум на 14 день иссле дования и снизился к 28 дню. Одной из проблем разработанных вакцин против БВВЭ является снижение протективного иммунного ответа через несколько месяцев после иммунизации. Эту проблему можно решить при использовании ге терологичных вакцин, которые вводятся в режиме прайм-буст (рисунок). Именно такая стратегия вак цинации против лихорадки Эбола была рекомендо вана ВОЗ в качестве наиболее перспективной [34]. Также следует обратить внимание, что рекомби нантные вирусные векторы имеют свои недостатки (наличие предсуществующего иммунитета к вак цинному вектору на основе Ad5 [35], неправильный процессинг целевых антигенов при использовании вакцинного вектора на основе MVA [36], отсутствие данных о продолжительности протективного иммун ного ответа для вакцинного вектора на основе VSV [37]), которые можно элиминировать при использова нии гетерологичной вакцинации (рисунок). В серии доклинических исследований на приматах [38] показано, что гомологичная вакцинация вектором на основе Ad3 (Ad3 + Ad3) вызывает кратковремен ную 100% протективность (5 недель), однако при та ком режиме вакцинации к 8 мес. протективность сни жалась до 33%. При использовании гетерологичного режима вакцинации (Ad3 + MVA) протективность через 8 мес. после бустирования составила 100%. Гетерологичная вакцина на основе Ad3 и рекомби нантного модифицированного вируса осповакцины Анкара (MVA) прошла фазу 1 клинических иссле дований. Вакцинные векторы на основе Ad3 несут ген GP вируса Эбола 1976 Майинга-Заир или вируса Эбола Гулу-Судан, векторы MVA (мультивалентный MVA-BN-filo) - гены GP EBOV, SUDV, MARV, ген NP Тайфорест. Показано, что использование режима гетерологичной вакцинации позволило многократно усилить как гуморальный, так и клеточный иммун ный ответ [39]. Более того, использование вакцины на основе комбинации Ad3 и MVA позволило сохранить высокие титры GP-специфичных антител (1 : 1750) через 6 мес. после бустирования. В РФ в соответствии с рекомендациями ВОЗ раз работана гетерологичная комбинированная век торная вакцина против БВВЭ, основанная на двух рекомбинантных вирусных векторах, экспрессиру ющих гликопротеин вируса Эбола, - рекомбинант ном вирусе везикулярного стоматита (VSV-GP) и рекомбинантном аденовирусе человека 5 серотипа (Ad-GP) - для введения в режиме прайм-буст [40]. В серии доклинических исследований на приматах показано, что иммунизация этой вакциной позволила добиться 100% уровня протективности как при зара жении животных через 3 недели после иммунизации, так и через 5 мес. после иммунизации. Клинические исследования безопасности и имму ногенности показали, что вакцина обладает высоким уровнем безопасности и иммуногенности при приме нении у здоровых добровольцев. В процессе исследования безопасности вакцины не выявлено ни одного серьезного нежелательного явления (НЯ). Все НЯ носили слабый или умеренный характер, появлялись в течение первых 2 дней после вакцинации и проходили в течение последующих 3 дней. Самыми распространенными НЯ были боль в ме сте введения, головная боль и слабость/усталость, что характерно для большинства вакцин, основанных на рекомбинантных вирусных векторных системах. Эффективность вакцины оценивали по различ ным параметрам гуморального и клеточного иммун ного ответа. Уровень сероконверсии составил 100%. Уровень ZEBOV-GP-специфичных IgG на 42 день исследования составил в среднем 1 : 3277 в группе, которой вводили полную дозу вакцины. Важно обра тить внимание на то, что иммунизация только VSVGP в той же дозе индуцировала формирование анти тел в титре 1 : 538 к 42 дню, что значительно ниже титров, полученных при гетерологичной вакцинации. С помощью анализа нейтрализации вируса на 28 день у 93.1% добровольцев в группе, получавшей пол ную дозу вакцины, обнаружены вируснейтрализую щие антитела со средним титром 1 : 20. Клеточный иммунный ответ оценивали по выработке ИФНгамма мононуклеарными клетками периферической кро ви после стимуляции антигенами - ответ обнаружен у 100% добровольцев на 42 день исследования. Несмотря на то что опубликованы данные о нега тивном влиянии предсуществующего иммунитета к аденовирусам, не обнаружено значимой корреля ции между уровнем Аd5-нейтрализующих антител и уровнем GP-специфичного гуморального и кле точного ответа при иммунизации здоровых добро вольцев вакциной на основе VSV и Ad. Это свиде тельствует о том, что использование гетерологичной вакцинации позволило нивелировать негативное вли яние предсуществующего иммунитета к вакцинным векторам на основе аденовируса человека серотипа 5. По результатам доклинических и клинических ис следований, в которых показана высокая эффектив ность и безопасность вакцины, в 2015 году в РФ была зарегистрирована вакцина против БВВЭ, разрабо танная и произведенная в ФГБУ «ФНИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России. ЗАКЛЮЧЕНИЕ БВВЭ представляет серьезную угрозу для глобаль ной безопасности. Начиная с 1976 года, когда вирус Эбола был впервые обнаружен, зарегистрировано бо лее 20 вспышек, которые в основном ограничивались сельской местностью в Восточной и Центральной Африке. Но в 2014 году вспышка, которая началась в трех странах Западной Африки, изменила ситу ацию. Это были первые случаи, когда вирус детек тировали в городских центрах, и ему удалось рас пространиться за пределы Африки на территорию Европы и Северной Америки. Распространение вируса Эбола во время эпи демии БВВЭ 2014-2016 годов за пределы Африки и высокий уровень смертности стали веской при чиной активной разработки эффективных средств профилактики и терапии. К настоящему времени в различных клинических исследованиях, прове денных в Африке, Европе, США и России, показаны хорошие профили безопасности и иммуногенности нескольких вакцинных препаратов против БВВЭ. Восемь вакцинных препаратов находятся сейчас на разных стадиях клинических исследований. Две вакцины, разработанные и производимые в ФГБУ «ФНИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России («ГамЭвак» и «ГамЭвак-Комби»), в настоящее время являются единственными зарегистрированными вак цинами против лихорадки Эбола. Вакцина «ГамЭвак- Комби» - это гетерологичная вакцина, основанная на двух рекомбинантных векторах - VSV и Ad5, вак цина «ГамЭвак» является гомологичной вакциной на основе рекомбинантного вектора Ad5. В заключение необходимо отметить, что, несмотря на высокую цену, которую пришлось заплатить, че ловечество извлекло важный урок. Стало очевидным, что своевременная борьба с глобальными угрозами общественному здоровью возможна только при ус ловии консолидации усилий политических лидеров, экспертов ВОЗ и ключевых разработчиков медицин ских препаратов. Совместная работа специалистов из разных областей позволила в короткие сроки вне дрить в практическую медицину передовые разра ботки в области создания новых вакцинных препа ратов. Очевидно, что полученный опыт будет использо ван в дальнейшем для своевременной разработки вакцин против других опасных вирусных инфек ций, для которых отсутствуют профилактические средства (тяжелый острый респираторный синдром и ближневосточный респираторный синдром, вызы ваемый коронавирусами; болезнь, вызванная виру сом Зика и др.).

×

Об авторах

И. В. Должикова

Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии им. почетного академика Н.Ф. Гамалеи Министерства здравоохранения Российской Федерации

Автор, ответственный за переписку.
Email: i.dolzhikova@gmail.com
Россия

E. A. Токарская

Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии им. почетного академика Н.Ф. Гамалеи Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: i.dolzhikova@gmail.com
Россия

A. Ш. Джаруллаева

Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии им. почетного академика Н.Ф. Гамалеи Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: i.dolzhikova@gmail.com
Россия

A. И. Тухватулин

Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии им. почетного академика Н.Ф. Гамалеи Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: i.dolzhikova@gmail.com
Россия

Д. В. Щебляков

Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии им. почетного академика Н.Ф. Гамалеи Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: i.dolzhikova@gmail.com
Россия

O. Л. Воронина

Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии им. почетного академика Н.Ф. Гамалеи Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: i.dolzhikova@gmail.com
Россия

С. И. Сыромятникова

48 Центральный научно-исследовательский институт Министерства обороны Российской Федерации

Email: i.dolzhikova@gmail.com
Россия

С. В. Борисевич

48 Центральный научно-исследовательский институт Министерства обороны Российской Федерации

Email: i.dolzhikova@gmail.com
Россия

В. Б. Пантюхов

48 Центральный научно-исследовательский институт Министерства обороны Российской Федерации

Email: i.dolzhikova@gmail.com
Россия

В. Ф. Бабира

Филиал № 7 «Главный военный клинический госпиталь им. академика Н.Н. Бурденко» Министерства обороны Российской Федерации

Email: i.dolzhikova@gmail.com
Россия

Л. В. Колобухина

Инфекционная клиническая больница № 1 Департамента здравоохранения города Москвы

Email: i.dolzhikova@gmail.com
Россия

Б. С. Народицкий

Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии им. почетного академика Н.Ф. Гамалеи Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: i.dolzhikova@gmail.com
Россия

Д. Ю. Логунов

Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии им. почетного академика Н.Ф. Гамалеи Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: i.dolzhikova@gmail.com
Россия

A. Л. Гинцбург

Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии им. почетного академика Н.Ф. Гамалеи Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: i.dolzhikova@gmail.com
Россия

Список литературы

  1. Eds Knipe D.M., Howley P.M. // Fields virology. 5th ed. // Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2006. 2006, P.1409-1448
  2. Taylor D., Leach R., Bruenn J. // BMC Evolutionary Biology. 2010, V.10, P.193
  3. Bennett J.E., Dolin R., Blaser M.J. // Mandell, Douglas, and Bennett’s Principles and Practice of Infectious Diseases. 8th ed. Philadelphia: Elsevier, 2015, P.1995-1999
  4. Hartman A.L., Towner J.S., Nichol S.T. // Clin. Lab. Med. 2010, V.30, P.161-177
  5. Kuhn J.H., Becker S., Ebihara H., Geisbert T.W., Johnson K.M., Kawaoka Y., Lipkin W.I., Negredo A.I., Netesov S.V., Nichol S.T. // Arch. Virol. 2010, V.155, №12, P.2083-2103
  6. // Ebola haemorrhagic fever in Zaire, 1976 // Report of an International Commission. // Bull. WHO. 1978, V.56, №2, P.271-293
  7. // Ebola haemorrhagic fever in Sudan, 1976 // Report of an International Commission. // Bull. WHO. 1978, V.56, №2, P.247-270
  8. // Ebola Situation Report-21 // World Health Organization. 2015. 2015
  9. Borisevich I.V., Krasnjanskij V.P., Lebedinskaja E.V., Mihajlov V.V., Timan’kova G.D., Chernikova N.K. // Preparat, soderzhashhij immunoglobulin protiv lihoradki Jebola iz syvorotki krovi loshadej, zhidkij (immunoglobulin Jebola). // Patent RF № 2130318. 20.05.1999. RF № 2130318. 20.05.1999
  10. Lupton H.W., Lambert R.D., Bumgardner D.L., Moe J.B., Eddy G.A. // Lancet. 1980, V.2, P.1294-1295
  11. Geisbert T.W., Pushko P., Anderson K., Smith J., Davis K.J., Jahrling P.B. // Emerging Infectious Diseases. 2002, V.8, P.503-507
  12. Volchkov V.E., Becker S., Volchkova V.A., Ternovoj V.A., Kotov A.N., Netesov S.V., Klenk H.D. // Virology 1995, V.214, №2, P.421-430
  13. Dowling W., Thompson E., Badger C., Mellquist J.L., Garrison A.R., Smith J.M., Paragas J., Hogan R.J., Schmaljohn C. // Virology Journal 2007, V.81, №4, P.1821-1837
  14. Vanderzanden L., Bray M., Fuller D., Roberts T., Custer D., Spik K., Jahrling P., Huggins J., Schmaljohn A., Schmaljohn C. // Virology 1998, V.246, P.134-144
  15. Martin J.E., Sullivan N.J., Enama M.E., Gordon I.J., Roederer M., Koup R.A., Bailer R.T., Chakrabarti B.K., Bailey M.A., Gomez P.L. // Clin. Vaccine Immunol. 2006, V.13, №11, P.1267-1277
  16. Sullivan N.J., Geisbert T.W., Geisbert J.B., Xu L., Yang Z.Y., Roederer M., Koup R.A., Jahrling P.B., Nabel G.J. // Nature 2003, V.424, №6949, P.681-684
  17. Jones S.M., Feldmann H., Stroher U., Geisbert J.B., Fernando L., Grolla A., Klenk H.D., Sullivan N.J., Volchkov V.E., Fritz E.A. // Nat. Med. 2005, V.11, №7, P.786-790
  18. Sridhar S. // Ther. Adv. Vaccines. 2015, V.3, №5-6, P.125-138
  19. Wilson J.A., Hart M.K. // Virology Journal 2001, V.75, №6, P.2660-2664
  20. Sullivan N.J., Hensley L., Asiedu C., Geisbert T.W., Stanley D., Johnson J., Honko A., Olinger G., Bailey M., Geisbert J.B. // Nat. Med. 2011, V.17, №9, P.1128-1131
  21. Dahlke C., Lunemann S., Kasonta R., Kreuels B., Schmiedel S., Ly M.L., Fehling S.K., Strecker T., Becker S., Altfeld M. // J. Infect. Dis. 2017, V.215, №2, P.287-292
  22. Geisbert T.W., Daddario-Dicaprio K.M., Lewis M.G., Geisbert J.B., Grolla A., Leung A., Paragas J., Matthias L., Smith M.A., Jones S.M. // PLoS Pathog. 2008, V.4, №11, e1000225
  23. Geisbert T.W., Geisbert J.B., Leung A., Daddario-Di-Caprio K.M., Hensley L.E., Grolla A., Feldmann H. // Virology Journal 2009, V.83, №14, P.7296-7304
  24. Agnandji S.T., Huttner A., Zinser M.E., Njuguna P., Dahlke C., Fernandes J.F., Yerly S., Dayer J.A., Kraehling V., Kasonta R. // N. Eng. J. Med. 2015, 25830326, url http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1502924
  25. Regules J.A., Beigel J.H., Paolino K.M., Voell J., Castellano A.R., Munoz P., Moon J.E., Ruck R.C., Bennett J.W., Twomey P.S. // N. Eng. J. Med. 2015, 25830322, url http:// dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1414216
  26. Henao-Restrepo A.M., Longini I.M., Egger M., Dean N.E., Edmunds W.J., Camacho A., Carroll M.W., Doumbia M., Draguez B., Duraffour S. // Lancet. 2015, V.386, P.857-866
  27. Henao-Restrepo A.M., Camacho A., Longini I.M., Watson C.H., Edmunds W.J., Egger M., Carroll M.W., Dean N.E., Diatta I., Doumbia M. // Lancet. 2017, V.389, №10068, P.505-518
  28. Zhu F., Hou L., Li J., Wu S., Liu P., Zhang G., Hu Y., Meng F., Xu J., Tang R. // Lancet. 2015, V.385, №9984, P.2272-2279
  29. Li J.X., Hou L.H., Meng F.Y., Wu S.P., Hu Y.M., Liang Q., Chu K., Zhang Z., Xu J.J., Tang R. // Lancet Glob Hlth. 2016, V.5, №3, P.e324-e334
  30. Ledgerwood J.E., Costner P., Desai N., Holman L., Enama M.E., Yamshchikov G., Mulangu S., Hu Z., Andrews C.A., Sheets R.A. // Vaccine. 2010, V.29, №2, P.304-313
  31. Ersching J., Hernandez M.I., Cezarotto F.S., Ferreira J.D., Martins A.B., Switzer W.M., Xiang Z., Ertl H.C., Zanetti C.R., Pinto A.R. // Virology 2010, V.407, №1, P.1-6
  32. Ledgerwood J.E., DeZure A.D., Stanley D.A., Novik L., Enama M.E., Berkowitz N.M., Hu Z., Joshi G., Ploquin A., Sitar S. // N. Eng. J. Med. 2014, 25426834, url http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1410863
  33. Rampling T., Ewer K., Bowyer G., Wright D., Imoukhuede E.B., Payne R., Hartnell F., Gibani M., Bliss C., Minhinnick A. // N. Eng. J. Med. 2015, 25629663, url http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1411627
  34. Moorthy V., Fast P., Greenwood B. // Heterologous Prime- Boost immunisation in Ebola vaccine development, testing and licensure. // Report of a WHO Consultation held on 21 November 2014, Geneva, Switzerland 2014
  35. Fausther-Bovendo H., Kobinger G. // Hum. Vaccin. Immunother. 2014, V.10, №10, P.2875-2884
  36. VanSlyke J.K., Hruby D.E. // Curr. Top. Microbiol. Immunol. 1990, V.163, P.185-206
  37. // National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine. // National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine. The Ebola Epidemic in West Africa: Proc. Workshop. Washington, DC: Nat. Acad. Press, 2016. 2016, P.56-58
  38. Stanley D.A., Honko A.N., Asiedu C., Trefry J.C., Lau-ilby A.W., Johnson J.C., Hensley L., Ammendola V., Abbate A., Grazioli F. // Nat. Med. 2014, V.20, №10, P.1126-1129
  39. Tapia M.D., Sow S.O., Lyke K.E., Haidara F.C., Diallo F., Doumbia M., Traore A., Coulibaly F., Kodio M., Onwuchekwa U. // Lancet Infect. Diseases. 2016, V.16, P.31-42
  40. Dolzhikova I.V., Zubkova O.V., Tukhvatulin A.I., Dzharullaeva A.S., Tukhvatulina N.M., Shcheblyakov D.V., Shmarov M.M., Tokarskaya E.A., Simakova Y.V., Egorova D.A. // Hum.Vaccin. Immunother. 2017, 10.1080/21645515.2016.1238535, P.1-8
  41. Milligan I.D., Gibani M.M., Sewell R., Clutterbuck E.A., Campbell D., Plested E., Nuthall E., Voysey M., Silva-Reyes L., McElrath M.J. // JAMA. 2016, V.315, P.1610-1623
  42. Ewer K., Rampling T., Venkatraman N., Bowyer G., Wright D., Lambe T., Imoukhuede E.B., Payne R., Fehling S.K., Strecker T. // N. Eng. J. Med. 2016, V.374, P.1635-1646
  43. De Santis O., Audran R., Pothin E., Warpelin-Decrausaz L., Vallotton L., Wuerzner G., Cochet C., Estoppey D., Steiner-Monard V., Lonchampt S. // Lancet Infect. Dis. 2016, V.16, P.311-320
  44. Huttner A., Dayer J.A., Yerly S., Combescure C., Auderset F., Desmeules J., Eickmann M., Finckh A., Goncalves A.R., Hooper J.W. // Lancet Infect. Dis. 2015, V.15, P.1156-1166
  45. Sarwar U.N., Costner P., Enama M.E., Berkowitz N., Hu Z., Hendel C.S., Sitar S., Plummer S., Mulangu S., Bailer R.T. // J. Infect. Dis. 2015, V.211, P.549-557
  46. Kibuuka H., Berkowitz N.M., Millard M., Enama M.E., Tindikahwa A., Sekiziyivu A.B., Costner P., Sitar S., Glover D., Hu Z. // Lancet. 2015, V.385, P.1545-1554

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Должикова И.В., Токарская E.A., Джаруллаева A.Ш., Тухватулин A.И., Щебляков Д.В., Воронина O.Л., Сыромятникова С.И., Борисевич С.В., Пантюхов В.Б., Бабира В.Ф., Колобухина Л.В., Народицкий Б.С., Логунов Д.Ю., Гинцбург A.Л., 2017

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах