Молекулярные подходы к безопасной и контролируемой Т-клеточной терапии

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Введение Т-клеток, модифицированных химерными антигенными рецепторами (CART), является одним из наиболее активно развивающихся направлений иммуноонкологии. За последнее десятилетие данная область клеточной терапии совершила значительный скачок от оптимизации структуры химерных антигенных рецепторов и экспериментов на модельных животных до успешного клинического применения. Изначально вектор развития CAR был направлен на увеличение активации, цитотоксичности и персистенции модифицированных Т-клеток. Однако первые же попытки клеточной терапии выявили необходимость создания безопасных и контролируемых CAR Т-клеток. В представленном обзоре детально рассмотрены современные принципиально различные подходы к созданию и применению безопасных химерных антигенных рецепторов.

Полный текст

ВВЕДЕНИЕ На сегодняшний день одним из наиболее перспективных направлений в терапии онкологических заболеваний является адоптивная клеточная иммунотерапия, впервые примененная при метастатической саркоме в 1985 году [1, 2]. При проведении такой терапии выделяют, активируют и размножают аутологичные T-лимфоциты, а затем их вводят обратно пациенту, что приводит к частичной регрессии или эрадикации опухоли [3-6]. Применение аутологичных Т-лимфоцитов позволяет избежать реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) и, что немаловажно, увеличивает персистенцию терапевтически активных клеток [7-9], однако, в большинстве случаев эффективность адоптивной иммунотерапии оказывается недостаточной [10]. Следующим витком в развитии данного направления было получение Т-лимфоцитов, способных направленно узнавать опухолевые клетки и преодолевать иммуносупрессорные механизмы раковых клеток. Одна из модификаций лимфоцитов - введение искусственного Т-клеточного рецептора (TCR), специфичного к опухолевым антигенам (TAA - tumour-associated аntigens) [11]. К сожалению, Т-клетки, модифицированные TCR, способны распознавать только протестированные протеасомой антигены, презентированные в контексте главного комплекса гистосовместимости класса I (MHC I). Перечисленных недостатков лишен наиболее современный подход - модификация Т-клеток генами химерных антигенных рецепторов (chimeric antigen receptor, CAR), которая помогает лимфоцитам распознавать нативные антигены на мембране раковых клеток независимо от MHC I. Структурно CAR состоит из трех функциональных частей: внеклеточного домена, распознающего антиген, трансмембранного домена и внутриклеточной части, включающей домен активации Т-клеток CD3ζ и в зависимости от поколения рецептора различные костимулирующие домены (рисунок А) [12]. Впервые метод использования MHC I независимых рекомбинантных антигенных рецепторов был описан Eshhar Z. и его коллегами в Институте науки имени Вейцмана в конце 1980-х [13]. С использованием этого подхода, эволюционировавшего в CART-терапию, получены обнадеживающие результаты при гематологических опухолевых заболеваниях. Так, клинические испытания CART, направленных против В-лимфоцитарного антигена CD19, показали их эффективность при лечении резистентных к химиотерапии опухолей В-клеточного происхождения [14-18]. Наконец, в 2017 году Управление по надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило применение CART (препараты Kymriah от компании Novartis и Yescarta от компании Kite Pharma), направленных против CD19, при остром лимфобластном лейкозе (ОЛЛ). ОПАСНОСТИ CART-ТЕРАПИИ Отличительной особенностью CART, обнаруженной уже при первых клинических испытаниях, оказалась их исключительная эффективность. Введение модифицированных Т-клеток привело к экспоненциальному росту их численности и активной элиминации опухолевых клеток в течение нескольких недель [19]. Обратной стороной такой эффективной терапии является высокий риск возникновения системных и опасных для жизни побочных эффектов, в первую очередь, гиперцитокинемии (цитокиновый шторм, цитокиновый каскад, синдром выброса цитокинов (CRS)) и синдрома лизиса опухоли [20-23]. Эти осложнения могут спровоцировать развитие синдрома полиорганной недостаточности и, как следствие, привести к летальному исходу. Купировать осложнения, вызванные Т-клетками, можно кортикостероидами цитостатического и цитотоксического действия [24], что, однако, приводит к подавлению всех Т-клеток и вызывает ряд побочных эффектов, в частности, системные повреждения органов [25]. Еще одна существенная проблема применения CART - неспецифическая цитотоксичность, которая особенно актуальна в случае терапии солидных опухолей, к которым крайне сложно подобрать специфичные TAA [26-29]. Так, проведение клинических испытаний CART, специфичных к карбоангидразе IX, которая сверхэкспрессируется в клетках рака почки, но присутствует также и в нормальных тканях, включая печень, выявило неспецифическую цитотоксичность CART, приведшую к появлению осложнений у пациентов [26, 28]. Кроме того, использование CAR, специфичного к HER2, при метастатическом раке толстой кишки привело к возникновению сразу после инфузии CART интенсивной и быстрой кросс-реакции на здоровые клетки легких, экспрессирующих HER2 в малых количествах, и гибели пациента [30]. Для повышения безопасности терапии и устранения существующих недостатков, таких, как отложенная перекрестная реактивность и токсичность уже после успешно проведенной CART-терапии, необходима дальнейшая разработка методов контроля экспансии и цитотоксичности лимфоцитов уже введенных пациенту [6, 31]. В настоящем обзоре суммированы различные молекулярные подходы к безопасной и контролируемой Т-клеточной терапии. ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ГЕНА ТИМИДИНКИНАЗЫ ВИРУСА ПРОСТОГО ГЕРПЕСА (HSV-TK) Тимидинкиназа вируса простого герпеса на протяжении многих лет активно применяется как в лабораторных, так и в клинических исследованиях для индукции гибели клеток. Тимидинкиназа HSVTK фосфорилирует ганцикловир до монофосфатной формы, который клеточные киназы последовательно превращает в ди- и трифосфатные (рисунок Б) [32-34]. Трифосфатная форма ганцикловира включается в ДНК при элонгации и репликации, нарушая работу ДНК-полимеразы, что приводит к гибели клетки [35, 36]. Фосфорилированный вирусной тимидинкиназой ганцикловир независимо от CD95-L приводит к агрегации CD95, которая индуцирует формирование Fas-ассоциированного белка с доменом смерти (FADD) и активации каспазы-8 [37]. Элиминация модифицированных клеток с использованием ганцикловира и клеток, несущих ген вирусной тимидинкиназы, является наиболее изученной методикой с доказанной безопасностью и эффективностью [34, 38]. Однако у этого подхода есть недостатки, заключающиеся в иммуногенности вирусной HSV-TK [39]. В ходе клинических испытаний была выявлена недостаточно быстрая элиминация T-лимфоцитов, что обусловлено необходимостью в репликации ДНК для встраивания токсичного нуклеотидного аналога в геном [38, 40]. Кроме того, проведению подобной терапии может препятствовать наличие герпесвирусной инфекции. Несмотря на очевидные ограничения этого подхода, использование в клиническом испытании аллогенных лимфоцитов, модифицированных HSV-TK, показало отсутствие острой токсичности и иммуногенного ответа на HSVTK [41]. У двух пациентов ганцикловир применяли для терапии РТПХ, и в обоих случаях была достигнута полная элиминация клеток HSV-TK+, однако РТПХ удалось устранить лишь у одного из них. Развития иммунного ответа на HSV-TK не наблюдали и в клиническом испытании NCT01204502 [42], но РТПХ при этом также отсутствовала (возможно, в связи с иммунодепрессивным состоянием пациентов и низкой дозой вводимых T-лимфоцитов). ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ХИМИЧЕСКИ ИНДУЦИРУЕМОЙ КАСПАЗЫ-9 Интересным и перспективным подходом к контролируемому запуску апоптоза у CART является применение химерных молекул на основе проапоптотических сигнальных белков, способных к димеризации и активации в присутствии низкомолекулярных соединений [43, 44]. Один из ярчайших примеров - химерная каспаза-9 (iCasp9) [45], состоящая из двух ключевых компонентов: усеченного варианта каспазы-9 и фрагмента FKPB12-связывающего белка c мутацией F36V (FK506). Этот химерный белок димеризуется в присутствии римидуцида (AP1903), что приводит к запуску апоптотического каскада (рисунок Б). Система iCasp9 имеет ряд безусловных преимуществ перед HSV-TK. Во-первых, она состоит из продуктов генов человека с низкой потенциальной иммуногенностью. Во-вторых, введение лекарственного средства не вызывает выраженных побочных эффектов и приводит к селективной элиминации исключительно CART [46]. Также iCasp9 сохраняет функциональную активность даже в Т-клетках с повышенной экспрессией антиапоптотических белков [43, 47-49]. Основное преимущество iCasp9 перед системой HSV-TK - ее быстрое действие. Введение AP1903 приводит к элиминации CART в течение нескольких часов. Эффективность iCasp9 подтверждена для CART различной специфичности (CD19, CD20, CD30). Эффективность и безопасность подхода доказаны также в ходе клинических испытаний (NCT02274584), в которых принимали участие больные лимфомой [50]. ЭЛИМИНАЦИЯ CART С ПОМОЩЬЮ МОНОКЛОНАЛЬНЫХ АНТИТЕЛ За последнее десятилетие применение моноклональных антител (монАт) в терапии онкологических заболеваний стало распространенной практикой. Именно на основе вариабельных доменов терапевтических антител создают новые химерные антигенные рецепторы. Интересно, что некоторые антитела, уже прошедшие все необходимые клинические испытания и одобренные FDA, могут быть использованы для элиминации CART при возникновении осложнений, вызванных клеточной терапией [51-53]. Чтобы элиминировать Т-клетки с помощью монАт, поверхность CART должна содержать соответствующий антиген (рисунок В). Этот же антиген может быть использован для селекции клеток CART+ после модификации лимфоцитов [9]. Одними из первых работ в этом направлении стали эксперименты по трансдукции Т-клеток молекулой CD20 с дальнейшей инфузией анти-CD20-моноклональных антител, которые хорошо зарекомендовали себя в терапии лимфопролиферативных заболеваний В-клеточной природы [54-56]. Аналогичная система разработана для укороченной формы рецептора эпидермального фактора роста (tEGFR), которая служит мишенью для коммерчески доступного препарата цетуксимаб [52]. Было проведено несколько клинических испытаний tEGFR, однако применение цетуксимаба в них для элиминации CART не сочли достаточно обоснованным. Проведены также работы, в которых эпитоп монАт был внесен в последовательность внеклеточного домена CAR. Подобный подход был применен в доклиническом исследовании, в котором использовали рекомбинантный TCR с добавленной 10-аминокислотной последовательностью эпитопа c-myc [9, 51]. Однако в случае клинического использования монАт для элиминации CART следует учитывать собственную цитотоксичность антитела и возможные осложнения [9]. РАСПОЗНАВАНИЕ «СВОЙ-ЧУЖОЙ» Проблема подбора TAA, специфичного только для опухолевых клеток, стоит давно, поскольку крайне сложно подобрать уникальные антигены для большего количества раковых клеток. Однако можно подобрать детерминированные паттерны антигенов, характерных для здоровых и опухолевых клеток. В своей работе Федоров с соавт. [57] предложили использовать дополнительный химерный рецептор, который защищает нормальные клетки от неспецифической цитотоксичности CART за счет передачи ингибирующего сигнала при взаимодействии химерного рецептора с антигенами здоровых клеток (iCAR) (рисунок Г). Клетки, модифицированные iCAR, ингибируют стимулирующие сигналы основного CAR через внутриклеточные домены PD-1 или CTLA-4. Главное преимущество подхода заключается в том, что это ингибирование обратимо и позволяет T-клеткам функционировать при последующей встрече с опухолевой клеткой [57]. Существенными ограничениями для клинического применения iCAR являются корректный подбор уровня экспрессии химерного рецептора, баланс аффинности распознающих доменов, вариативность набора антигенов на раковых и здоровых клетках, а также индивидуальные особенности каждого пациента [57]. ЭЛИМИНАЦИЯ КЛЕТКИ, НЕСУЩЕЙ ОПРЕДЕЛЕННУЮ КОМБИНАЦИЮ АНТИГЕНОВ Особенно остро проблема поиска опухолеспецифичных антигенов выражена у солидных опухолей [58]. Поэтому для повышения избирательности и безопасности CART предложено экспрессировать два рецептора, специфичных к разным опухолевым антигенам. И только если все СAR (у одного рецептора может быть стимулирующий домен CD3ζ, а у другого CD28) распознали свою мишень, Т-клетка получает уровень стимуляции, достаточный для активации (рисунок Е) [59-63]. Применение системы «двойного наведения» позволяет существенно снизить выраженность побочных эффектов даже в отсутствие специфичного опухолевого антигена [62]. При сравнении CART, несущих два рецептора, и контрольных CART, имеющих единый рецептор со всеми внутриклеточными доменами, показано, что при одинаковой эффективности in vivo уровень секреции интерлейкина-2 в них существенно ниже [63]. Однако при использовании двойных CAR необходимо учитывать, что эффективность элиминации и пролиферации клеток будет прямо зависеть от баланса сигналов двух рецепторов, оптимум которого находится в довольно узком диапазоне. Сильное различие в количестве двух целевых антигенов на опухолевой клетке или полное отсутствие одного может нивелировать эффективность клеточной терапии. Другой стратегией стало создание синтетического рецептора Notch (synNotch), который связывается со вторым антигеном на опухолевой клетке, после чего запускает через транскрипционные факторы экспрессию CAR внутри T-клетки (рисунок Д) [64]. CAR в свою очередь связывается со своим антигеном на опухолевой клетке и активирует цитотоксичность этой CART. Благодаря такому механизму достигается локализованное подавление опухолевых клеток без риска неспецифической цитотоксичности по отношению к здоровым тканям. Таким образом, включение в распознавание двух различных антигенов на опухолевых клетках увеличивает выбор целевых антигенов для CART, одновременно уменьшая токсичность, получаемую от использования традиционных CART-клеток. Тем не менее таким способом, а также модификацией iCARs нельзя контролировать CART лимфоциты в режиме реального времени и интенсивность их активности [65]. Еще одним из возможных решений задачи поиска антигена, специфичного для здоровых клеток, могут быть постоянно расширяющиеся базы данных белков человека [66]. Перспективным антигеном, отличающим здоровые клетки от опухолевых, может быть также MHC, который присутствует почти на всех здоровых клетках, тогда как на раковых клетках экспрессия MHC снижается для ухода от иммунного ответа [67]. КОНТРОЛЬ ЭКСПРЕССИИ ГЕНА ХИМЕРНОГО АНТИГЕННОГО РЕЦЕПТОРА Так как активация и цитотоксичность модифицированных Т-клеток непосредственно зависят от количества рецептора на мембране клетки, то, регулируя экспрессию гена химерного антигенного рецептора, можно контролировать эффективность клеточной терапии. Индуцибельные промоторы активно применяются для регуляции экспрессии генов на протяжении нескольких десятилетий. Удобным инструментом регуляции экспрессии генов в эукариотических клетках служит система тетрациклин-активируемого промотора. С помощью дозированного введения регуляторной молекулы можно контролировать экспрессию CAR в модифицированных Т-клетках. В первом случае доксициклин блокирует экспрессию CAR [68]. Во-втором, наоборот, - CAR экспрессируется только в присутствии доксициклина [69]. Удобство такого метода не только в регуляции цитотоксичности, но и в культивировании CART ex vivo, где на функциональное состояние и фенотип не влияет присутствие CAR, в отличие от постоянной экспрессии CAR. Однако эксперименты in vivo показали иммуногенность компонентов системы тетрациклин-активируемого промотора [68]. КОНТРОЛЬ АКТИВАЦИИ ХИМЕРНОГО АНТИГЕННОГО РЕЦЕПТОРА Как уже упоминалось, химерные антигенные рецепторы состоят из трех ключевых доменов: распознающего, трансмембранного и сигнального. Прямая связь между связыванием антигена и активацией рецептора обеспечивает высокую эффективность CART. Для контроля интенсивности передачи сигнала от распознающего домена к сигнальному структуру рецептора значительно изменили, разбив его на две части: антигенсвязывающую внеклеточную и внутриклеточную с сигнальными доменами. Обе части рецептора содержат домены гетеродимеризации (FKBP и FRB*), которые гибридизуются в присутствии AP21967, аналога рапамицина, обладающего меньшей иммуносупрессивной активностью по сравнению с рапамицином [70, 71]. Таким образом, иммунореактивность терапевтических CART-клеток зависит от опухолевого антигена и низкомолекулярного агента, концентрацию которого можно дозировать (рисунок Ж). Анализ терапевтического потенциала показал, что AP21967-зависимые CART и обычные CART не отличаются по своей эффективности in vitro и in vivo [65]. Между тем, использование такой технологии требует разработки новых классов лекарственных средств - контроллеров, оптимизированных для клинического применения в сочетании с терапевтическими модифицированными клетками [65, 72-74]. «МОЛЕКУЛЫ-ПОСРЕДНИКИ», ГИБРИДИЗУЮЩИЕСЯ С ВНЕКЛЕТОЧНЫМИ ДОМЕНОМ CAR И ОПУХОЛЕВЫМ АНТИГЕНОМ Модулировать можно не только интенсивность передачи сигнала от распознающего домена к сигнальному, но и уровень распознавания антигена. Наиболее перспективным представляется применение так называемых «молекул-посредников» (рисунок Ж) - белков или низкомолекулярных соединений, которые одним концом взаимодействуют с опухолевым антигеном, а другим с CAR-модифицированными Т-клетками, так называемыми переключаемыми (универсальными) CART [75, 76]. Модульность такого подхода позволяет увеличить диапазон антигенов при использовании одних и тех же CART, а за счет дозирования «молекул-посредников» можно регулировать интенсивность Т-клеточного ответа и не допускать гиперцитокинемии или синдрома лизиса опухоли [77]. Подобная стратегия может оказаться крайне перспективной при поликлональных и рецидивирующих опухолях, когда необходимо переключить направленность Т-клеточного ответа [78, 79]. В качестве «молекул-посредников» могут быть использованы антитела, слитые с неиммуногенным антигеном, к которому специфичны CART, либо CAR, специфичные к Fc-фрагменту терапевтического моноклонального антитела [75-77, 80-84]. Данный подход был реализован с помощью рекомбинантных анти-CD19-антител, содержащих неиммуногенный эпитоп дрожжевого фактора транскрипции GCN4, к которому, в свою очередь, был специфичен антигенраспознающий домен CART [77]. Эти же CART удалось перенаправить с помощью антител, специфичных к CD20, модифицированных эпитопом GCN4 [77]. Интересной оказалась прямая зависимость фенотипа CART от концентрации «молекул-посредников» - при низких дозах количество центральных клеток памяти значительно увеличивается. Помимо антител для распознавания TAA можно использовать модифицированные природные полипептиды или их фрагменты с гипервариабельными пептидными сегментами, отвечающими за молекулярное узнавание [85]. Также можно использовать уже хорошо известные аффинные пары, например биотин и авидин [76]. По такому же принципу созданы антитела, специфичные к CD19, конъюгированные с флуоресцеин-5-изотиоцианатом (FITC), или фолиевую кислоту, слитую с FITC. Такие «молекулы-посредники» распознаются универсальными анти-FITC-CAR T-клетками [83, 86]. В качестве универсальных CART также разрабатываются CD16- CAR, специфичные к Fc-домену антител, что позволит применять моноклональные антитела в такой терапии [80-82]. Таким образом, переключаемые CART представляют собой перспективную новую парадигму клеточной терапии, которая потенциально повысит безопасность и универсальность CART. Этот подход позволит упростить производство CART-клеток и снизить стоимость лечения. Имея возможность переключения направления терапии за счет смены «молекул-посредников», врачи смогут незамедлительно вносить коррективы в план лечения. Особенно актуален такой метод для предотвращения рецидивов после возникновения мутаций, которые приводят к исчезновению целевого опухолевого антигена, а также для эффективной терапии опухолей с гетерогенной экспрессией антигенов [77, 79, 83]. Тем не менее возможность использования «молекул-посредников» в терапии солидных опухолей остается под вопросом, так как их способность к проникновению в ткань опухоли ограничена, что снижает эффективность локальной активации и функционирования CART, в то время как классические CARТ способны мигрировать в ткань опухоли [87, 88]. МАСКИРОВАНИЕ АНТИГЕНРАСПОЗНАЮЩЕГО ДОМЕНА ХИМЕРНОГО АНТИГЕННОГО РЕЦЕПТОРА Снизить токсичность при терапии солидных опухолей можно за счет модификации антигенсвязывающего домена CAR маскирующим пептидом [89], расположенным на N-конце химерного антигенного рецептора перед антигенсвязывающим доменом и экранирующим распознающую функцию CAR (рисунок З). Отличительной особенностью микроокружения некоторых типов опухолей являются специфические протеазы, которые гидролизуют линкер, соединяющий маскирующий пептид и распознающий домен CAR. После расщепления CART могут распознать антиген, представленный на поверхности опухолевых клеток [89]. Данный подход позволяет применять для терапии генно-модифицированными клетками антигены, представленные на здоровых клетках. ПРИМЕНЕНИЕ мРНК ДЛЯ МОДИФИКАЦИИ Т-КЛЕТОК После введения пациенту, CART активно пролиферируют и дифференцируют в Т-клетки различной специализации. Новые Т-клетки также несут ген CAR, который стимулирует их активацию. Для большинства типов онкологических заболеваний нет необходимости в постоянном присутствии терапевтических Т-клеток в течение всей жизни пациента. Более того, это может вызвать дополнительные осложнения и расходы на восстановление иммунного статуса больного после терапии. Одним из способов временной модификации лимфоцитов CAR является трансфекция Т-клеток мРНК, кодирующей CAR [90]. Такой подход успешно использовали in vitro и in vivo при изучении CAR, специфичных к CD19 и мезотелину [90, 91]. Впоследствии CART, специфичные к мезотелину, успешно применяли при раке поджелудочной железы [92, 93]. Электропорацию клеток мРНК проводят in vitro, что позволяет избежать потенциально опасной интеграции вирусного вектора в геном человека [90, 91]. К сожалению, однократной инфузии мРНК CART бывает недостаточно, что увеличивает стоимость и сложность лечения. Однако многократное введение CART позволяет регулировать количество персистирующих клеток и интенсивность терапии [90], избегая чрезмерного высвобождения цитокинов, синдрома лизиса опухоли и цитотоксичности в отношении здоровых клеток. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Успехи применения СART in vivo, а также выданное FDA разрешение на применение при остром лимфобластном лейкозе, поставили клеточную терапию модифицированными лимфоцитами на место самой обсуждаемой и перспективной панацеи от всех видов рака и даже аутоиммунных заболеваний. Однако при ближайшем рассмотрении и массовом проведении клинических испытаний оказалось, что химерные антигенные рецепторы не лишены недостатков и несут опасность для пациента. На первое место стала выдвигаться не столько эффективность, сколько безопасность и контроль над терапией. Множество биотехнологических приемов и ухищрений были применены для создания CAR новых поколений - более безопасных и контролируемых. Каждый из описанных подходов обладает как рядом преимуществ, так и недостатков. Однако новые подходы позволили существенно приблизить клеточную терапию к применению на более ранних этапах развития опухолевого заболевания, что значительно повышает вероятность благоприятного исхода для пациента и снижает риск потенциальных осложнений.

×

Об авторах

Р. С. Калинин

Институт биоорганической химии имени академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН

Автор, ответственный за переписку.
Email: stepanov.aleksei.v@gmail.com
Россия

А. В. Петухов

Институт биоорганической химии имени академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН

Email: stepanov.aleksei.v@gmail.com
Россия

В. Д. Кнорре

Институт биоорганической химии имени академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН

Email: stepanov.aleksei.v@gmail.com
Россия

М. А. Масчан

Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева

Email: stepanov.aleksei.v@gmail.com
Россия

А. В. Степанов

Институт биоорганической химии имени академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН

Email: stepanov.aleksei.v@gmail.com

А. Г. Габибов

Институт биоорганической химии имени академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН

Email: stepanov.aleksei.v@gmail.com
Россия

Список литературы

  1. Rosenberg S.A., Lotze M.T., Muul L.M., Leitman S., Chang A.E., Ettinghausen S.E., Matory Y.L., Skibber J.M., Shiloni E., Vetto J.T. // N. Engl. J. Med. 1985, V.313, №23, P.1485-1492
  2. Rosenberg S.A., Mulé J.J. // Surgery. 1985, V.98, №3, P.437-444
  3. Galluzzi L., Vacchelli E., Eggermont A., Fridman W.H., Galon J., Sautès-Fridman C., Tartour E., Zitvogel L., Kroemer G. // Oncoimmunology. 2012, V.1, №3, P.306-315
  4. Restifo N.P., Dudley M.E., Rosenberg S.A. // Nat. Rev. Immunol. 2012, V.12, №4, P.269-281
  5. Rosenberg S.A., Restifo N.P. // Science. 2015, V.348, №6230, P.62-68
  6. Kalos M., June C.H. // Immunity. 2013, V.39, №1, P.49-60
  7. de Bueger M., Bakker A., van Rood J.J., van der Woude F., Goulmy E. // J. Immunol. Baltim. Md 1950. 1992, V.149, №5, P.1788-1794
  8. Ringdén O., Labopin M., Gorin N.C., Schmitz N., Schaefer U.W., Prentice H.G., Bergmann L., Jouet J.P., Mandelli F., Blaise D. // Br. J. Haematol. 2000, V.111, №4, P.1130-1137
  9. Minagawa K., Zhou X., Mineishi S., Di Stasi A. // Pharm. Basel Switz. 2015, V.8, №2, P.230-249
  10. Kershaw M.H., Westwood J.A., Darcy P.K. // Nat. Rev. Cancer. 2013, V.13, №8, P.525-541
  11. Schumacher T.N.M. // Nat. Rev. Immunol. 2002, V.2, №7, P.512-519
  12. Ramos C.A., Dotti G. // Expert Opin. Biol. Ther. 2011, V.11, №7, P.855-873
  13. Gross G., Waks T., Eshhar Z. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1989, V.86, №24, P.10024-10028
  14. Porter D.L., Levine B.L., Kalos M., Bagg A., June C.H. // N. Engl. J. Med. 2011, V.365, №8, P.725-733
  15. Porter D.L., Kalos M., Zheng Z., Levine B., June C. // J. Cancer. 2011, V.2, P.331-332
  16. Kochenderfer J.N., Dudley M.E., Feldman S.A., Wilson W.H., Spaner D.E., Maric I., Stetler-Stevenson M., Phan G.Q., Hughes M.S., Sherry R.M. // Blood. 2012, V.119, №12, P.2709-2720
  17. Brentjens R.J., Davila M.L., Riviere I., Park J., Wang X., Cowell L.G., Bartido S., Stefanski J., Taylor C., Olszewska M. // Sci. Transl. Med. 2013, V.5, №177, 177ra38
  18. Grupp S.A., Kalos M., Barrett D., Aplenc R., Porter D.L., Rheingold S.R., Teachey D.T., Chew A., Hauck B., Wright J.F. // N. Engl. J. Med. 2013, V.368, №16, P.1509-1518
  19. Kalos M., Levine B.L., Porter D.L., Katz S., Grupp S.A., Bagg A., June C.H. // Sci. Transl. Med. 2011, V.3, №95, 95ra73
  20. Brentjens R.J., Rivière I., Park J.H., Davila M.L., Wang X., Stefanski J., Taylor C., Yeh R., Bartido S., Borquez-Ojeda O. // Blood. 2011, V.118, №18, P.4817-4828
  21. Xu X.J., Zhao H.Z., Tang Y.M. // Leuk. Lymphoma. 2013, V.54, №2, P.255-260
  22. Xu Y., Zhang M., Ramos C.A., Durett A., Liu E., Dakhova O., Liu H., Creighton C.J., Gee A.P., Heslop H.E. // Blood. 2014, V.123, №24, P.3750-3759
  23. Davila M.L., Riviere I., Wang X., Bartido S., Park J., Curran K., Chung S.S., Stefanski J., Borquez-Ojeda O., Olszewska M. // Sci. Transl. Med. 2014, V.6, №224, 224ra25
  24. Akpek G., Lee S.M., Anders V., Vogelsang G.B. // Biol. Blood Marrow Transplant. J. Am. Soc. Blood Marrow Transplant. 2001, V.7, №9, P.495-502
  25. Ferrara F., Mele G., Palmieri S., Pedata M., Copia C., Riccardi C., Izzo T., Criscuolo C., Musto P. // Hematol. Oncol. 2009, V.27, №4, P.198-202
  26. Lamers C.H.J., Langeveld S.C.L., Groot-van Ruijven C.M., Debets R., Sleijfer S., Gratama J.W. // Cancer Immunol. Immunother. CII. 2007, V.56, №12, P.1875-1883
  27. Johnson L.A., Morgan R.A., Dudley M.E., Cassard L., Yang J.C., Hughes M.S., Kammula U.S., Royal R.E., Sherry R.M., Wunderlich J.R. // Blood. 2009, V.114, №3, P.535-546
  28. Lamers C.H., Sleijfer S., van Steenbergen S., van Elzakker P., van Krimpen B., Groot C., Vulto A., den Bakker M., Oosterwijk E., Debets R. // Mol. Ther. J. Am. Soc. Gene Ther. 2013, V.21, №4, P.904-912
  29. Sadelain M., Brentjens R., Rivière I. // Cancer Discov. 2013, V.3, №4, P.388-398
  30. Morgan R.A., Yang J.C., Kitano M., Dudley M.E., Laurencot C.M., Rosenberg S.A. // Mol. Ther. J. Am. Soc. Gene Ther. 2010, V.18, №4, P.843-851
  31. Uttenthal B.J., Chua I., Morris E.C., Stauss H.J. // The Journal of Gene Medicine 2012, V.14, №6, P.386-399
  32. Moolten F.L. // Cancer Research 1986, V.46, №10, P.5276-5281
  33. Tiberghien P., Reynolds C.W., Keller J., Spence S., Deschaseaux M., Certoux J.M., Contassot E., Murphy W.J., Lyons R., Chiang Y. // Blood. 1994, V.84, №4, P.1333-1341
  34. Bonini C., Ferrari G., Verzeletti S., Servida P., Zappone E., Ruggieri L., Ponzoni M., Rossini S., Mavilio F., Traversari C. // Science. 1997, V.276, №5319, P.1719-1724
  35. Oliveira G., Greco R., Lupo-Stanghellini M.T., Vago L., Bonini C. // Curr. Opin. Hematol. 2012, V.19, №6, P.427-433
  36. Greco R., Oliveira G., Stanghellini M.T.L., Vago L., Bondanza A., Peccatori J., Cieri N., Marktel S., Mastaglio S., Bordignon C. // Front. Pharmacol. 2015, V.6, P.95
  37. Beltinger C., Fulda S., Kammertoens T., Meyer E., Uckert W., Debatin K.M. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999, V.96, №15, P.8699-8704
  38. Traversari C., Marktel S., Magnani Z., Mangia P., Russo V., Ciceri F., Bonini C., Bordignon C. // Blood. 2007, V.109, №11, P.4708-4715
  39. Riddell S.R., Elliott M., Lewinsohn D.A., Gilbert M.J., Wilson L., Manley S.A., Lupton S.D., Overell R.W., Reynolds T.C., Corey L. // Nat. Med. 1996, V.2, №2, P.216-223
  40. Ciceri F., Bonini C., Stanghellini M.T.L., Bondanza A., Traversari C., Salomoni M., Turchetto L., Colombi S., Bernardi M., Peccatori J. // Lancet Oncol. 2009, V.10, №5, P.489-500
  41. Maury S., Rosenzwajg M., Redjoul R., Marcais A., Xhaard A., Cherai M., Cabanne L., Churlaud G., Suarez F., Socié G. // Leukemia. 2014, V.28, №12, P.2406-2410
  42. Zhan H., Gilmour K., Chan L., Farzaneh F., McNicol A.M., Xu J.H., Adams S., Fehse B., Veys P., Thrasher A. // PloS One. 2013, V.8, №10, e77106
  43. Di Stasi A., Tey S.K., Dotti G., Fujita Y., Kennedy-Nasser A., Martinez C., Straathof K., Liu E., Durett A.G., Grilley B. // N. Engl. J. Med. 2011, V.365, №18, P.1673-1683
  44. Zhou X., Di Stasi A., Tey S.K., Krance R.A., Martinez C., Leung K.S., Durett A.G., Wu M.-F., Liu H., Leen A.M. // Blood. 2014, V.123, №25, P.3895-3905
  45. Iuliucci J.D., Oliver S.D., Morley S., Ward C., Ward J., Dalgarno D., Clackson T., Berger H.J. // J. Clin. Pharmacol. 2001, V.41, №8, P.870-879
  46. Straathof K.C., Pulè M.A., Yotnda P., Dotti G., Vanin E.F., Brenner M.K., Heslop H.E., Spencer D.M., Rooney C.M. // Blood. 2005, V.105, №11, P.4247-4254
  47. Quintarelli C., Vera J.F., Savoldo B., Giordano Attianese G.M.P., Pule M., Foster A.E., Heslop H.E., Rooney C.M., Brenner M.K., Dotti G. // Blood. 2007, V.110, №8, P.2793-2802
  48. Ramos C.A., Asgari Z., Liu E., Yvon E., Heslop H.E., Rooney C.M., Brenner M.K., Dotti G. // Stem Cells Dayt. Ohio. 2010, V.28, №6, P.1107-1115
  49. Gargett T., Brown M.P. // Cytotherapy. 2015, V.17, №4, P.487-495
  50. Budde L.E., Berger C., Lin Y., Wang J., Lin X., Frayo S.E., Brouns S.A., Spencer D.M., Till B.G., Jensen M.C. // PloS One. 2013, V.8, №12, e82742
  51. Kieback E., Charo J., Sommermeyer D., Blankenstein T., Uckert W. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2008, V.105, №2, P.623-628
  52. Wang X., Chang W.C., Wong C.W., Colcher D., Sherman M., Ostberg J.R., Forman S.J., Riddell S.R., Jensen M.C. // Blood. 2011, V.118, №5, P.1255-1263
  53. Philip B., Kokalaki E., Mekkaoui L., Thomas S., Straathof K., Flutter B., Marin V., Marafioti T., Chakraverty R., Linch D. // Blood. 2014, V.124, №8, P.1277-1287
  54. Introna M., Barbui A.M., Bambacioni F., Casati C., Gaipa G., Borleri G., Bernasconi S., Barbui T., Golay J., Biondi A. // Hum. Gene Ther. 2000, V.11, №4, P.611-620
  55. Serafini M., Manganini M., Borleri G., Bonamino M., Imberti L., Biondi A., Golay J., Rambaldi A., Introna M. // Hum. Gene Ther. 2004, V.15, №1, P.63-76
  56. Griffioen M., van Egmond E.H.M., Kester M.G.D., Willemze R., Falkenburg J.H.F., Heemskerk M.H.M. // Haematologica. 2009, V.94, №9, P.1316-1320
  57. Fedorov V.D., Themeli M., Sadelain M. // Sci. Transl. Med. 2013, V.5, №215, 215ra172
  58. Zhang E., Xu H. // J. Hematol. Oncol. J Hematol Oncol. 2017, V.10, №1, P.1
  59. Grada Z., Hegde M., Byrd T., Shaffer D.R., Ghazi A., Brawley V.S., Corder A., Schönfeld K., Koch J., Dotti G. // Mol. Ther. Nucleic Acids. 2013, V.2, P.e105
  60. Maher J., Brentjens R.J., Gunset G., Rivière I., Sadelain M. // Nat. Biotechnol. 2002, V.20, №1, P.70-75
  61. Seton-Rogers S. // Nat. Rev. Cancer. 2016, V.16, №3, P.128-129
  62. Kloss C.C., Condomines M., Cartellieri M., Bachmann M., Sadelain M. // Nat. Biotechnol. 2013, V.31, №1, P.71-75
  63. Wilkie S., van Schalkwyk M.C.I., Hobbs S., Davies D.M., van der Stegen S.J.C., Pereira A.C.P., Burbridge S.E., Box C., Eccles S.A., Maher J. // J. Clin. Immunol. 2012, V.32, №5, P.1059-1070
  64. Morsut L., Roybal K.T., Xiong X., Gordley R.M., Coyle S.M., Thomson M., Lim W.A. // Cell. 2016, V.164, №4, P.780-791
  65. Wu C.Y., Roybal K.T., Puchner E.M., Onuffer J., Lim W.A. // Science. 2015, V.350, №6258, aab4077
  66. Uhlen M., Oksvold P., Fagerberg L., Lundberg E., Jonasson K., Forsberg M., Zwahlen M., Kampf C., Wester K., Hober S. // Nat. Biotechnol. 2010, V.28, №12, P.1248-1250
  67. Campoli M., Ferrone S. // Oncogene. 2008, V.27, №45, P.5869-5885
  68. Ginhoux F., Turbant S., Gross D.A., Poupiot J., Marais T., Lone Y., Lemonnier F.A., Firat H., Perez N., Danos O. // Mol. Ther. J. Am. Soc. Gene Ther. 2004, V.10, №2, P.279-289
  69. Sakemura R., Terakura S., Watanabe K., Julamanee J., Takagi E., Miyao K., Koyama D., Goto T., Hanajiri R., Nishida T. // Cancer Immunol. Res. 2016, V.4, №8, P.658-668
  70. Choi J., Chen J., Schreiber S.L., Clardy J. // Science. 1996, V.273, №5272, P.239-242
  71. Bayle J.H., Grimley J.S., Stankunas K., Gestwicki J.E., Wandless T.J., Crabtree G.R. // Chem. Biol. 2006, V.13, №1, P.99-107
  72. Bishop A., Buzko O., Heyeck-Dumas S., Jung I., Kraybill B., Liu Y., Shah K., Ulrich S., Witucki L., Yang F. // Annu. Rev. Biophys. Biomol. Struct. 2000, V.29, P.577-606
  73. Banaszynski L.A., Chen L.C., Maynard-Smith L.A., Ooi A.G.L., Wandless T.J. // Cell. 2006, V.126, №5, P.995-1004
  74. Park J.S., Rhau B., Hermann A., McNally K.A., Zhou C., Gong D., Weiner O.D., Conklin B.R., Onuffer J., Lim W.A. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2014, V.111, №16, P.5896-5901
  75. Tamada K., Geng D., Sakoda Y., Bansal N., Srivastava R., Li Z., Davila E. // Clin. Cancer Res. Off. J. Am. Assoc. Cancer Res. 2012, V.18, №23, P.6436-6445
  76. Urbanska K., Lanitis E., Poussin M., Lynn R.C., Gavin B.P., Kelderman S., Yu J., Scholler N., Powell D.J. // Cancer Research 2012, V.72, №7, P.1844-1852
  77. Rodgers D.T., Mazagova M., Hampton E.N., Cao Y., Ramadoss N.S., Hardy I.R., Schulman A., Du J., Wang F., Singer O. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2016, V.113, №4, P.E459-469
  78. Lee D.W., Kochenderfer J.N., Stetler-Stevenson M., Cui Y.K., Delbrook C., Feldman S.A., Fry T.J., Orentas R., Sabatino M., Shah N.N. // Lancet Lond. Engl. 2015, V.385, №9967, P.517-528
  79. Evans A.G., Rothberg P.G., Burack W.R., Huntington S.F., Porter D.L., Friedberg J.W., Liesveld J.L. // Br. J. Haematol. 2015, V.171, №2, P.205-209
  80. Clémenceau B., Congy-Jolivet N., Gallot G., Vivien R., Gaschet J., Thibault G., Vié H. // Blood. 2006, V.107, №12, P.4669-4677
  81. Kudo K., Imai C., Lorenzini P., Kamiya T., Kono K., Davidoff A.M., Chng W.J., Campana D. // Cancer Research 2014, V.74, №1, P.93-103
  82. D’Aloia M.M., Caratelli S., Palumbo C., Battella S., Arriga R., Lauro D., Palmieri G., Sconocchia G., Alimandi M. // Cytotherapy. 2016, V.18, №2, P.278-290
  83. Ma J.S.Y., Kim J.Y., Kazane S.A., Choi S.H., Yun H.Y., Kim M.S., Rodgers D.T., Pugh H.M., Singer O., Sun S.B. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2016, V.113, №4, P.E450-E458
  84. Cao Y., Rodgers D.T., Du J., Ahmad I., Hampton E.N., Ma J.S.Y., Mazagova M., Choi S.-H., Yun H.Y., Xiao H. // Angew. Chem. Int. Ed Engl. 2016, V.55, №26, P.7520-7524
  85. Skerra A. // Curr. Opin. Biotechnol. 2007, V.18, №4, P.295-304
  86. Kim M.S., Ma J.S.Y., Yun H., Cao Y., Kim J.Y., Chi V., Wang D., Woods A., Sherwood L., Caballero D. // J. Am. Chem. Soc. 2015, V.137, №8, P.2832-2835
  87. Shimizu Y., van Seventer G.A., Horgan K.J., Shaw S. // Immunol. Rev. 1990, V.114, P.109-143
  88. Salmon H., Franciszkiewicz K., Damotte D., Dieu-Nosjean M.C., Validire P., Trautmann A., Mami-Chouaib F., Donnadieu E. // J. Clin. Invest. 2012, V.122, №3, P.899-910
  89. Han X., Bryson P.D., Zhao Y., Cinay G.E., Li S., Guo Y., Siriwon N., Wang P. // Mol. Ther. J. Am. Soc. Gene Ther. 2017, V.25, №1, P.274-284
  90. Zhao Y., Moon E., Carpenito C., Paulos C.M., Liu X., Brennan A.L., Chew A., Carroll R.G., Scholler J., Levine B.L. // Cancer Research 2010, V.70, №22, P.9053-9061
  91. Barrett D.M., Zhao Y., Liu X., Jiang S., Carpenito C., Kalos M., Carroll R.G., June C.H., Grupp S.A. // Hum. Gene Ther. 2011, V.22, №12, P.1575-1586
  92. Maus M.V., Haas A.R., Beatty G.L., Albelda S.M., Levine B.L., Liu X., Zhao Y., Kalos M., June C.H. // Cancer Immunol. Res. 2013, V.1, P.26-31
  93. Beatty G.L., Haas A.R., Maus M.V., Torigian D.A., Soulen M.C., Plesa G., Chew A., Zhao Y., Levine B.L., Albelda S.M. // Cancer Immunol. Res. 2014, V.2, №2, P.112-120

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Калинин Р.С., Петухов А.В., Кнорре В.Д., Масчан М.А., Степанов А.В., Габибов А.Г., 2018

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах