Том 16, № 3 (2024)

В этом аналитическом обзоре мы исследуем потенциальное влияние быстрого распространения инструментов искусственного интеллекта (ИИ) на биосферу и ноосферу, предполагая, что это может привести к трансформационному событию под названием «интеграция человека и ИИ». Утверждается, что эта интеграция может привести к появлению новых форм жизни, ассоциаций и иерархий, что приведет к конкурентным преимуществам и повышению сложности структурной организации как в биосфере, так и в ноосфере. Наша центральная предпосылка подчеркивает важность интеграции человека и ИИ как глобальной адаптивной реакции, имеющей решающее значение для выживания нашей цивилизации в условиях быстро меняющейся окружающей среды. Конвергенция может первоначально проявиться через симбиотические, эндосимбиотические или другие мутуалистические отношения, такие, как одомашнивание, в зависимости от скорости достижения системами ИИ автономии и развития инстинктов выживания, сходных с биологическими организмами. Мы исследуем потенциальные движущие силы этих сценариев, рассматривая этические и экзистенциальные проблемы, возникающие в результате преобразования биосферы и ноосферы под влиянием ИИ, а также потенциальные компромиссы. Кроме того, обсуждаются применение мер сложности и баланс между конкуренцией и сотрудничеством для лучшего понимания и навигации по этим трансформационным сценариям.

Пиридоксаль-5’-фосфат-зависимые ферменты занимают ключевое место в азотистом обмене. Среди многочисленных и специфических ингибиторов этих ферментов, включая и практически значимые, важное место отводится карбонильным соединениям, в том числе и О-замещенным гидроксиламинам, которые реагируют в активном центре ферментов с пиридоксаль-5’-фосфатом с образованием стабильных оксимов. Использование эфиров гидроксиламина, имитирующих строение боковых групп субстратов аминокислот, позволяет получать высокоэффективные и специфические ингибиторы соответствующих ферментов. В настоящей работе этот подход применили к изучению свойств трансаминазы D-аминокислот из бактерии Haliscomenobacter hydrossis. Структурный и спектральный анализ комплекса этой трансаминазы с 3-аминооксипропионовой кислотой позволил уточнить особенности организации и функционирования ее активного центра и один из механизмов ингибирования специфическим субстратом D-глутаминовой кислотой.

Возрастающая устойчивость микроорганизмов к антибиотикам требует поиска новых антимикробных средств. Пептиды, благодаря своей генетически кодируемой природе, являются перспективными кандидатами на роль новых антимикробных препаратов. Лантипептид андалусицин обладает выраженной антимикробной активностью против грамположительных бактерий, поэтому он может рассматриваться как перспективная матрица для создания ДНК-кодируемых библиотек лантибиотиков. Проведена реконструкция реакции модификации андалусицина лантионинсинтетазой III класса AncKC в гетерологической системе Escherichia сoli. Полученные результаты открывают возможности создания новых антимикробных агентов пептидной природы.

Установлено, что 5ˊ-нораристеромицин в виде рацемической смеси энантиомеров оказывает выраженный цитотоксический эффект на клетки лейкозов. IC₅₀ 5'-нораристеромицина составила: для клеток линий Jurkat – 7.3, K562 – 1.7, THP-1 – 3.7 мкМ соответственно. Изучение общей токсичности 5'-нораристеромицина проведено в опытах на белых мышах при однократном внутрижелудочном поступлении в организм, установлены токсикометрические параметры, изучена клиническая и патоморфологическая картина острой интоксикации. Показано, что ЛД₅₀ вещества составляет 63.2 (52.7÷75.8), ЛД₁₆ – 44.7, ЛД₈₄ – 89.4 мг/кг; введение соединения в изученном диапазоне доз сопровождается системным поражением внутренних органов и тканей подопытных животных.

Глиомы низкой степени злокачественности (ГНСЗ) подразделяют на два основных генетических фенотипа на основе наличия или отсутствия мутаций в генах IDH, кодирующих изоцитратдегидрогеназу. Известно, что мутационный фенотип IDH (IDHmut), в отличие от фенотипа дикого типа (IDHwt), характеризуется более положительным ответом на фармакологическое вмешательство и значительно большим временем дожития. В настоящем исследовании проведен анализ дифференциальной коэкспрессии 225000 пар микроРНК–мРНК на уровне корреляционных связей между уровнями микроРНК и их потенциальными мРНК-мишенями в группах IDHmut и IDHwt. Анализ ассоциативных связей отдельных представителей отобранных пар выявил, что в группе IDHwt повышен уровень мРНК генов ELN, ARL4C, C9orf64, PLAT, FKBP9, что характерно для агрессивного течения глиомы. Вместе с тем, уровень микроРНК-182, микроРНК-455 и микроРНК-891а, ассоциированных с негативным прогнозом при глиоме, в целом повышен в группе IDHmut. Обнаружена 21 пара микроРНК–мРНК с достоверными различиями в регуляции в образцах глиомы IDHwt и IDHmut, большая часть (16/21) которых имеет слабую или средней степени положительную корреляцию в образцах IDHmut и отрицательную корреляцию в образцах IDHwt. Таким образом, наши данные свидетельствуют, что образцы глиом из группы IDHmut с положительным прогнозом потенциально обладают в значительной степени менее выраженной способностью к микроРНК-опосредованной регуляции. Есть все основания предполагать, что подобные нарушения могут приводить к сниженной жизнеспособности опухоли и, как следствие, к повышенной способности организма сопротивляться распространению злокачественной трансформации клеток с этим генетическим фенотипом.

Характерным признаком прогрессии болезни Альцгеймера (БА) является накопление нейротоксичных агрегатов бета-амилоидных пептидов (Аβ). Посттрансляционные модификации (ПТМ) способствуют агрегации и увеличению цитотоксичности Aβ, при этом содержание специфических протеоформ Aβ повышено в сенильных бляшках пациентов с БА. Патофизиологические механизмы формирования агрегатов и роль протеоформ Аβ требуют детального изучения как для понимания роли конкретных процессов в инициации деградации нейронов, так и для поиска эффективных превентивных методов терапевтического воздействия. В представленной работе изучена динамика накопления фосфорилированной по серину-8 протеоформы Aβ (pSer8-Aβ) у мышей линии 5xFAD, использованных в качестве модели амилоидогенеза. Также изучены образцы Aβ из спинномозговой жидкости (СМЖ) и головного мозга человека. Методом Вестерн-блотинга с использованием антител 1E4E11 и 4G8 показали, что накопление pSer8-Aβ в мозге мышей 5xFAD начинается уже в 3-месячном возрасте и достигает максимума к 14–17 месяцам, что в целом сходно с динамикой накопления общего пула пептидов Аβ. Содержание pSer8-Aβ в СМЖ человека при БА может составлять порядка 1–10% от всего количества Aβ. Масс-спектрометрический анализ показал возможность фосфорилирования Aβ в тканях мозга по остаткам Ser8, Tyr10 и Ser26, а также фосфорилирования АРР по остатку Thr719. Полученные результаты подкрепляют предположение о вовлеченности фосфопротеоформ Aβ в развитие амилоидоза при БА.

Система эксцизионной репарации нуклеотидов млекопитающих (ЭРН) с широкой субстратной специфичностью удаляет из ДНК объемные повреждения. В работе системы ЭРН принимает участие более 30 белков. Большое число белков-участников, существование двух ветвей ЭРН (общегеномная репарация и репарация, ассоциированная с транскрипцией), необходимость в использовании протяженных ДНК-субстратов, а также объемные повреждения, индуцируемые в ДНК в ходе химиотерапии, направляют усилия исследователей в сторону поиска эффективных методов оценки активности ЭРН и модельных ДНК, имеющих выраженные субстратные свойства в реакции удаления повреждения. В данной работе проведено сравнительное исследование свойств модельных ДНК, содержащих объемные повреждения, одно из которых – N-[6-(5(6)-флуоресцеинилкарбамоил)гексаноил]-3-амино-1,2-пропандиол (nFluL), эффективно распознается и элиминируется из ДНК системой ЭРН; второе, N-[6-(5(6)-флуоресцеинилкарбамоил)]-3-амино-1,2-пропандиол (nFluS), ранее для создания субстратов системы ЭРН не использовали. Оценка эффективности специфической эксцизии этих повреждений белками ЭРН-компетентного клеточного экстракта, проведенная методом 3’-концевого мечения продуктов эксцизии, показала, что удаление nFluS происходит в 2 раза более эффективно. Результаты сравнительного анализа влияния nFluL и nFluS на геометрию и термостабильность ДНК-дуплексов, а также результаты спектрофотометрического и спектрофлуориметрического титрования nFluL- и nFluS-ДНК комплементарной цепью ДНК позволяют заключить, что отсутствие в структуре nFluS протяженного гибкого линкера меняет характер взаимодействия объемного флуоресцеинового фрагмента ненуклеозидного повреждения с азотистыми основаниями соседних звеньев дцДНК и ассоциировано с эффективным удалением этого синтетического аналога объемного повреждения из модельного ДНК-субстрата.