О Нобелевской премии по физиологии и медицине 2012 года

Аннотация

Нобелевская премия по физиологии и медицине 2012 года присуждена Джону Бертрану Гёрдону и Шинии Яманаке «за открытие того, что зрелые клетки могут быть репрограммированы в плюрипотентные».

Полный текст

История длиной в 50 лет начала развиваться в 1962 году (в год рождения Яманаки), когда Джон Гёрдон путем пересадки ядер показал способность клеток кожи и кишечника лягушки давать начало новому организму, принципиально доказав, таким образом, что стволовые характеристики, утерянные в ходе развития амфибии, могут быть клеткам возвращены (Gurdon, 1962). Естественно, что ни о каких терапевтических приложениях открытия в то время речь не шла. Более чем 40 лет спустя Шиния Яманака опубликовал статью, в которой впервые показал, что соматические клетки млекопитающих также могут быть репрограммирова-ны в плюрипотентное1 состояние (Takahashi и Yamanaka, 2006). За эти 40 с лишним лет прошла череда менее громких, но также важных событий, без которых достижение Яманаки было бы невозможным. Так, Мартин Эванс в 1981 году впервые получил первые эмбриональные стволовые (ЭС) клетки мыши (Evans и Kaufman, 1981), что не только открыло широкую возможность для изучения функций генов методами генного нокаута (Но 1 Плюрипотентностью обозначают способность клеток к самоподдержанию и диффе-ренцировки во все клеточные типы тканей взрослой мыши (за исключением двух внеза-родышевых клеточных типов - трофэкто-дермы и первичной эндодермы). белевская премия за 2007 год), но и выдвинуло на передний план первый из известных типов плю-рипотентных клеток, перспективных с точки зрения тканезамеще-ния. Несмотря на значительные усилия, ЭС-клетки человека были получены значительно позже, только в 1999 году (Thomson et al., 1998), что обратило взоры многих исследователей к возможности тканезаместительной терапии у человека. Надо отметить и такое важное событие, как кло нирование Oct4 (Okamoto et al., 1990; Scholer et al., 1990) - одного из центральных генов, необходимого не только для поддержания клеточной плюрипотентности, но, как позже показал Яманака, и для ее возникновения. Следующей после работ Гёр-дона важной вехой в области клеточного репрограммирования явилось клонирование овцы, доказавшее принципиальную возможность превращения соматических ядер млекопитающих 8 | ACTA NATURAE | ТОМ 4 № 4 (15) 2012 Gladstone Institutes/Chris Goodfellow Gladstone Institutes/Chris Goodfellow ФОРУМ Шиния Яманака в тотипотентное1 состояние. Достигалось такое репрограммирование путем подсадки ядер в цитоплазму ооцитов (Campbell et al., 1996). Стоит отметить в этой связи и ряд работ, в которых репрограммирование достигалось путем спонтанного или индуцированного слияния соматических клеток с ЭС-клетками (Matveeva et al., 1998; Tada et al., 2001; Terada et al., 2002; Ying et al., 2002). Стало очевидным, что специализация клеточных типов в ходе развития млекопитающих является обратимым процессом. С другой стороны, на передний план вышли очевидные недостатки ЭС-клеток, связанные как с их получением, требующим умерщвления эмбрионов, так и с проблемой высокого риска иммунного отторжения дифференцированных производных от ЭС-клеток в теле 1 То есть способное дать начало всем зародышевым и внезародышевым типам клеток; известны два тотипотентных типа клеток млекопитающих - зигота и ранние бластомеры. реципиентов2. Таким образом, в начале 2000-х годов возник вопрос о получении плюрипотентных стволовых клеток из соматических клеток, что устранило бы моменты как этического, так и практического плана, присущие ЭС-клеткам. Несколько исследовательских групп, поверивших в возможность репрограммирования соматических клеток в плюрипотентное состояние при помощи форсированной генной экспрессии, в том числе и моя (в то время работавшая в Институте им. Макса Планка во Фрайбурге), трудились на этой почве, придумывая хитроумные системы скрининга факторов репрограммирования и селекции на плюрипотентность. Точку в этой гонке положил Ямана-ка, который путем простого перебора 24 факторов, экспрессирующихся в ЭС-клетках мыши, вывел минимальную комбинацию транскрипционных факторов, достаточных для индукции плюрипотент- 2 Создание банков охарактеризованных ЭС-клеток, охватывающих все возможные гистотипы, не осуществлено и по сей день. ности в фибробластах мыши: Oct4, Sox2, Klf4 и c-Myc, так называемого «коктейля Яманаки» (Takahashi и Yamanaka, 2006). Полученные в результате репрограммирования клетки, названные индуцированными плюрипотентными стволовыми (ИПС от англ. iPS) клетками, обладали практически неотличимыми от ЭС-клеток характеристиками. С момента открытия индуцированной плюрипотентности прошло 6 лет, в свет вышло почти пять тысяч статей, описывающих альтернативные комбинации транскрипционных факторов, новые способы получения ИПС-клеток у разных видов (включая человека), предлагающих различные способы доставки (вирусный, плазмидный, транспозонный, белковый, РНКо-вый), использующих различные исходные соматические клеточные типы, и т.д. За это время появился и ряд работ, выявивших недостатки ИПС-клеток, такие, как низкая эффективность их получения, неопределенность эпигенетического статуса, хромосомная нестабильность, повышенный по сравнению с ЭС-клетками уровень точечных мутаций и др. Указанные недостатки отодвигают перспективу использования ИПС-клеток в тканезамеще-нии у человека. Однако уже сейчас ясно, что ИПС-клетки совершенно незаменимы как при создании in vitro-моделей широкого спектра заболеваний человека, так называемых «болезней в чашке Петри», так и при in vitro-скрининге лекарственных препаратов для лечения этих заболеваний. Весьма ожидаемая и несомненно заслуженная Нобелевская премия 2012 года, таким образом, обозначила данный Гёрдоном старт и осуществленный Яманакой финиш 50-летней марафонской гонки за плюрипотентностью. Без всяких сомнений, результаты этой гонки сулят здоровью людей огромные выгоды. · ТОМ 4 № 4 (15) 2012 | ACTA NATURAE | 9 Gladstone Institutes/Chris Goodfellow ФОРУМ Свойства индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (ИПЄ) сходны со свойствами эмбриональных стволовых (ЭС) клеток: на рисунке изображены ИПС-клетки, дифференцировавшиеся в нервные клетки (показаны зеленым цветом) и в клетки сердечной мышцы (показаны красным цветом.