Цитомегаловирус в плазме больных острым коронарным синдромом

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

О существовании взаимосвязи между развитием острого коронарного синдрома (ОКС) и признаками локальной и системной воспалительной реакции, включающей повышение в крови воспалительных маркеров, таких, как С-реактивный белок (СРБ), известно уже более 100 лет. Традиционно воспалительную реакцию при атеросклерозе объясняют реакцией иммунной системы на липопротеиды низкой плотности. Тем не менее ряд данных указывает на возможное участие цитомегаловируса (ЦМВ) в активации воспаления при атеросклерозе и его прогрессировании с развитием ОКС. Однако доказательства были косвенными и сводились, главным образом, к связи прогноза ишемической болезни сердца (ИБС) с титром антител к ЦМВ. Мы предположили, что при обострении ИБС может происходить реактивация вируса с его выходом в кровоток. Цель нашей работы состояла в сравнении количества ДНК ЦМВ в плазме крови пациентов с различными формами ИБС и у здоровых добровольцев. Обследовано 150 человек (97 с различными формами ИБС и 53 здоровых добровольца). Методом ПЦР в реальном времени (ПЦР-РВ) определено количество копий ДНК ЦМВ в плазме крови. Показано, что количество копий генома ЦМВ в плазме больных ОКС значимо выше, чем у здоровых доноров (p = 0.01). Количество копий ДНК ЦМВ коррелировало с уровнем СРБ в плазме. Эти результаты указывают на возможную взаимосвязь между активацией ЦМВ и обострением атеросклероза, что приводит к развитию ОКС. Определение содержания ЦМВ в плазме больных ИБС в динамике может помочь в разработке новых подходов к лечению больных коронарным атеросклерозом.

Полный текст

ВВЕДЕНИЕ Атеросклеротическое поражение коронарных ар терий часто приводит к развитию ишемической бо лезни сердца (ИБС), проявляющейся стенокардией или безболевой ишемией миокарда. Это заболевание может тянуться годами в виде хронических форм ИБС (ХИБС), иногда резко обостряясь, что клиниче ски манифестирует в виде нестабильной стенокардии или острого инфаркта миокарда (ОИМ). Эти клиниче ские проявления принято объединять под названием острый коронарный синдром (ОКС). Предполагается, УДК 616.13.002.2-004.6 Цитомегаловирус в плазме больных острым коронарным синдромом Е. А. Никитская1, Ж.-Ш. Гривель2+, Е. В. Марюхнич1, А. М. Лебедева1, О. И. Иванова1, П. П. Саввинова1, А. В. Шпектор1, Л. Б. Марголис2, Е. Ю. Васильева1* 1Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова, лаборатория атеротромбоза, 127473, Москва, Делегатская ул., 20/1, Россия 2Отдел межклеточных взаимодействий, Национальный институт детского здоровья и развития человека им. Юнис Кеннеди Шрайвер Национальных институтов здоровья, Бетезда, Мэриленд, США + В настоящее время работает в Медицинском и исследовательском центре Сидра, Доха, Катар * E-mail: vasilievahelena@gmail.com Поступила в редакцию 02.09.2015 Принята к печати 24.02.2016 что морфологическим субстратом такого обостре ния является воспаление с последующим разрывом атеросклеротической бляшки и тромбообразовани ем [1-3]. Несмотря на то что уже второе столетие, со времен Вирхова, обсуждается роль воспаления в раз витии и прогрессировании атеросклероза [4], полной ясности в причинах этого воспаления нет. Сам факт воспаления подтверждается наличием макрофагов и лимфоцитов в бляшках, повышением уровня вос палительных цитокинов у больных атеросклерозом и др. [5-10]. Согласно наиболее признанной теории, первичным триггером воспалительной реакции в со судистой стенке считается субэндотелиальное нако пление окисленных липопротеидов низкой плотно сти [11-13]. В то же время сообщается о присутствии в атеросклеротических бляшках различных бакте рий и вирусов [14-19], которые также могут прово цировать воспалительную реакцию. Особое внимание привлекают герпесвирусы, прежде всего цитомега ловирус (ЦМВ). Во многих эпидемиологических рабо тах обнаружена связь между заболеваемостью коро нарным атеросклерозом, частотой развития острого инфаркта миокарда и уровнем антител к ЦМВ в кро ви [20, 21]. Это не позволяет, однако, оценить актив ность вирусной инфекции непосредственно при обо стрении атеросклероза. Исключение представляет работа S. Gredmark и соавт. [22], в которой показано, что РНК ЦМВ в моноцитах больных ОКС встречает ся чаще, чем у здоровых доноров и больных хрони ческими формами ИБС, что указывает на вероятную активацию этого вируса при ОКС. В то же время пря мое определение содержания ЦМВ в плазме больных с атеросклеротическим поражением коронарных ар терий ранее не проводили. Появление вируса в плаз ме может свидетельствовать о его активации [23-25]. В настоящей работе проведено сравнительное иссле дование ЦМВ в плазме больных различными форма ми ИБС и у здоровых добровольцев. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ Характеристика групп больных и здоровых добровольцев В исследовании приняли участие 150 человек, 97 из них - с ИБС и 53 здоровых добровольца. 71 паци ент поступил в кардиореанимацию городской кли нической больницы имени И.В. Давыдовского с диа гнозом острый коронарный синдром, у 47 из них диагностирован ОИМ с или без подъема сегмента ST в соответствии с Универсальным определени ем Европейского общества кардиологов [26], неста бильная стенокардия диагностирована в 24 случаях. 26 пациентов были госпитализированы в плановом порядке. ИБС диагностировали на основании кли нической картины и положительных результатов стресс-теста, что впоследствии было подтверждено при проведении коронарографии [27]. У всех боль ных оценивали клинический прогноз, не зарегистри ровано ни одного летального исхода, гемодинамиче ски значимого кровотечения, инсульта или тромбоза стента. У двоих пациентов с ОКС при поступлении диагностирован кардиогенный шок, у двоих - острая сердечная недостаточность, у 12 - острая аневризма левого желудочка, у семи пациентов с тяжелым по ражением коронарных артерий повторялись присту пы стенокардии. Обследование здоровых добровольцев включало опрос, биохимический анализ крови, а также уль тразвуковое исследование сердца и сонных артерий, стресс-тест. По данным обследования в контрольной группе не было лиц с признаками атеросклероза. Группы пациентов не отличались между собой по возрасту и полу, однако отличались по наличию таких факторов риска, как ожирение, артериальная гипертензия и сахарный диабет (табл. 1). Все участники подписали информированное согла сие на участие в данном исследовании, проведение которого одобрено локальным этическим комитетом Московского медико-стоматологического универси тета им. А.И. Евдокимова. Выделение вирусной ДНК из плазмы крови У всех пациентов в течение 24 ч от момента госпи тализации проводили забор 5 мл крови в пробирку с цитратом натрия. Образцы крови центрифугиро вали в течение 10 мин при 2500 об/мин, после чего отбирали плазму, замораживали в стерильных про бирках и хранили при температуре -800С до даль нейшего использования. Образцы размораживали, из плазмы выделя ли ДНК по стандартному протоколу с использова нием колонок QIAamp DNA Blood mini kit (Qiagen, Германия). Для элюции использовали 60 мкл специ ального буфера из этого же набора. До проведения полимеразной цепной реакции в реальном времени (ПЦР-РВ) образцы ДНК хранили при температуре -200С. Количественная ПЦР-РВ ЦМВ выявляли методом ПЦР-РВ (CFX 96 C1000 Touch Thermal Cycler, Bio-Rad, США) с использова нием высокочувствительных праймеров и 5’-3’-ги дролизуемого зонда к гену белка тегумента pp65 ЦМВ (табл. 2). Амплификацию оценивали по стан дартной кривой с использованием различных раз ведений стандартов (Bioresearch technologies, США), а также смеси для ПЦР ToughMix (Quanta, США, Cat# 95147-250). ПЦР-РВ проводили по стандартному трехступен чатому протоколу: 1-й шаг - денатурация при 95°С, 5 мин; 2-й шаг - 95°С, 30 с; 3-й шаг - 60°С, 60 с. Далее происходило считывание сигнала флуорес ценции. Второй и третий шаги повторялись снова в течение 45 циклов. Флуоресценция, детектируемая до 37-го цикла, считалась специфичной. Результаты пред ставлены в виде числа копий ДНК ЦМВ в 1 мкл плаз мы крови пациента. Измерение С-реактивного белка высокочувствительным методом (вч-СРБ) У всех пациентов при поступлении определяли вч- СРБ, уровень которого коррелирует с риском возник новения сердечно-сосудистых событий [28]. Этот белок определяли в плазме крови с помощью автоматиче ского анализатора (Siemens Dimention Xpand Plus, Германия) с использованием реактивов C-Reactive Protein Flex Reagent (Siemens #DF37, Германия). Статистическая обработка данных Статистический анализ выполняли в программе Статистика 9.0. Все данные, полученные в исследова нии, не имели признаков нормального распределения на основании теста Шапиро-Уилка и поэтому пред ставлены с помощью медианы и интерквартильных интервалов. Вследствие непараметрического рас пределения для сравнения двух групп между собой использовали тест Манна-Уитни. При сравнении более двух групп применяли непараметрическую статистику с тестом Краскела-Уоллиса и ранговым тестом множественных сравнений. Также использо вали коэффициент корреляции Спирмена. Различия между группами считали статистически значимыми при уровне p < 0.05. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ Небольшие концентрации ДНК ЦМВ (более 100 ко пий в 1 мкл плазмы крови) достаточно часто обнару живали как у больных, так и у здоровых доброволь цев. Частота обнаружения вируса в трех группах различалась статистически значимо и была самой высокой у пациентов с ОКС (табл. 3). При сравнении количества копий ДНК цитоме галовируса в трех группах выявлены значимые различия между пациентами с ОКС и здоровыми добровольцами (213.15 [101.21-436.67] против 82.10 [18.58-188.67] соответственно, p = 0.012). При этом статистически значимых отличий между группой хронической ИБС и группой здоровых добровольцев не обнаружено. Результаты представлены на рис. 1. Кроме того, в данной когорте установлена статисти чески значимая (p = 0.002) положительная корреля ция между количеством копий ЦМВ и уровнем вч- СРБ (рис. 2). Таким образом, нами показано, что встречаемость и количество копий ЦМВ в плазме крови больных острыми формами ИБС значимо выше, чем у здоро вых. Различий между хроническими формами ИБС и контрольной группой не обнаружено. Полученные нами данные показывают, что до вольно часто небольшое количество вируса присут ствует в плазме здоровых людей (см. табл. 3). Это согласуется с данными о серопозитивности взрослого населения разных стран по ЦМВ, полученными в ре зультате эпидемиологических исследований [24, 29, 30]. Наши данные свидетельствуют о том, что количе ство копий ДНК ЦМВ может существенно возрастать при патологии: при ОКС оно более чем в 2 раза пре вышало количество у здоровых добровольцев. Наши результаты в целом согласуются с эпидемиологиче скими данными о корреляции между наличием ЦМВ и прогрессированием атеросклероза при учете титра антител к ЦМВ [31]. Так, в одном из эпидемиологи ческих исследований выявлена корреляция между смертностью вследствие сердечно-сосудистых забо леваний и уровнем титра антител к ЦМВ [17]. В ис следовании ARIC также показано, что титр антител к ЦМВ пропорционален увеличению толщины инти ма-медиа сонных артерий [32]. Однако результаты сероэпидемиологических исследований противоре чивы. Например, в проспективном контролируемом исследовании P.M. Ridker и соавт. не выявлено вза имосвязи между наличием антител к ЦМВ и риском атеротромботических событий. При этом высоту ти тра антител отдельно не оценивали [33]. Ранее герпесвирусную ДНК выявляли в бляшках и моноцитах крови методом ПЦР [34]. Melnick и со авт. [35] впервые показали, что ДНК ЦМВ содер жится в стенках артерий больных атеросклерозом. Концентрация вирусной ДНК была выше в артери альной стенке пациентов, перенесших реконструк тивные сосудистые операции (аортокоронарное шун тирование), по сравнению с пациентами с ранним атеросклерозом [36]. Позднее ЦМВ находили в атеро склеротических бляшках [37]. Нами также проведено исследование образцов, полученных от пациентов, умерших вследствие острого инфаркта и его ослож нений, однако не выявили достоверных отличий в ко личестве копий ДНК ЦМВ в атеросклеротических бляшках и в коронарных артериях без макроскопи ческих признаков атеросклероза [38]. Противоречивость этих данных может быть связана с тем, что как серопозитивность по ЦМВ, так и наличие ДНК ЦМВ в тканях и клетках крови не позволяют сделать вывод о репликации вируса. В нашей работе количество копий ДНК ЦМВ опре деляли в плазме больных с различными формами ИБС. Присутствие вируса в плазме свидетельству ет о продуктивной инфекции [23, 24, 29, 30]. Другим показателем продуктивной инфекции может слу жить появление РНК ЦМВ, которая была выяв лена в мононуклеарах периферической крови [22]. В моноцитах крови больных ОКС количество РНК ЦМВ было значимо выше, чем у пациентов со ста бильной стенокардией и здоровых добровольцев (p < 0.001), при этом встречаемость РНК ЦМВ в мо ноцитах была относительно небольшой и составила 2% в группе здоровых добровольцев, 10% при ХИБС и 15% при ОКС [22]. В целом, эти данные согласуются с результатами нашей работы. Однако частота встре чаемости вируса в наших группах была выше, воз можно, за счет того, что моноциты крови не являются единственными клетками организма, выделяющими ЦМВ в плазму. Морфологической основой ОКС является разрыв атеросклеротической бляшки, вероятно, вследствие протекающего в ней воспалительного процесса. В це лом ряде работ с использованием гистохимических методов показано, что в бляшках имеются активи рованные лимфоциты и макрофаги [11, 12, 39-42]. Ранее мы использовали оригинальную методику вы деления клеток в бляшке с сохранением их поверх ностных антигенов и оценки с помощью проточной цитометрии [43]. Это позволило количественно оце нить число активированных лимфоцитов (CD8+CD25+ и CD8+HLA-DR+) в бляшках, которое оказалось зна чимо выше, чем в крови. В других работах, в том чис ле и нашей группы, методом ПЦР в реальном вре мени в сосудах обнаружен ряд бактерий и вирусов, включая ЦМВ [38]. Это может быть причиной хро нической активации иммунной системы в сосудах, стимулирующей развитие атеросклероза [44]. Какую роль в такой активации играют окисленные липо протеиды, а какую сами микроорганизмы, остается неясным. Нельзя исключить, что обнаружение ви русов в сосудах не имеет отношения к самому атеро склерозу. Они могут находиться в сосудистой стенке, не играя никакой патогенетической роли в развитии этой патологии. Данные, полученные в настоящей ра боте, опровергают это предположение: повышенный уровень ДНК ЦМВ в плазме больных ОКС говорит о его повышенной репликации при обострении ате росклероза. Не ясно, играет ли основную роль в про грессировании атеросклероза именно активация ЦМВ или другие микроорганизмы тоже могут уча ствовать в этом процессе. Не определено и соотноше ние двух факторов - размножения ЦМВ и гиперли пидемии. Возможна и комбинация обоих механизмов: при размножении ЦМВ в бляшке макрофаги могут более активно накапливать липопротеиды, которые, окисляясь, в свою очередь могут усиливать воспали тельные реакции в стенке сосуда. Для ответа на эти вопросы необходимы дальнейшие исследования. Перспективным представляется, прежде всего, даль нейшее определение уровня ЦМВ в плазме больных различными формами коронарного атеросклероза и сопоставление содержания вируса с динамикой клинической картины заболевания. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Таким образом, нами показано, что у больных ОКС происходит активация ЦМВ. При этом количество копий ДНК ЦМВ в плазме коррелирует с уровнем вч-СРБ - маркера системного воспаления. Можно предположить, что активация ЦМВ является одним из пусковых механизмов воспалительного процесса в атеросклеротической бляшке, что приводит к на рушению ее целостности с последующим образова нием тромба. Дальнейшее изучение механизмов воз действия ЦМВ на прогрессирование атеросклероза может быть полезно при разработке новых подходов к лечению ИБС.

×

Об авторах

E. A. Никитская

Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова

Email: vasilievahelena@gmail.com
Россия

Ж. Ш. Гривель

Национальный институт детского здоровья и развития человека им. Юнис Кеннеди Шрайвер Национальных институтов здоровья

Email: vasilievahelena@gmail.com
США

E. В. Марюхнич

Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова

Email: vasilievahelena@gmail.com
Россия

A. M. Лебедева

Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова

Email: vasilievahelena@gmail.com
Россия

O. И. Иванова

Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова

Email: vasilievahelena@gmail.com
Россия

П. П. Саввинова

Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова

Email: vasilievahelena@gmail.com
Россия

A. В. Шпектор

Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова

Email: vasilievahelena@gmail.com
Россия

Л. Б. Марголис

Национальный институт детского здоровья и развития человека им. Юнис Кеннеди Шрайвер Национальных институтов здоровья

Email: vasilievahelena@gmail.com
США

E. Ю. Васильева

Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова

Автор, ответственный за переписку.
Email: vasilievahelena@gmail.com
Россия

Список литературы

  1. Hamm C.V., Murray C.J., Lopez A.D. // Lancet. 1997, V.349, P.1498-1504
  2. Hamm C.W., Bassand J.P., Agewall S., Bax J., Boersma E., Bueno H., Caso P., Dudek D., Gielen S., Huber K. // Eur. Heart J. 2011, V.32, P.2999-3054
  3. Steg P.G., James S.K., Atar D., Badano L.P., Blömstrom-Lundqvist C., Borger M.A., Di Mario C., Dickstein K., Ducrocq G., Fernandez-Aviles F. // Eur. Heart J. 2012, V.33, P.2569-2619
  4. Virchow R. // Cellular pathology. Translation from German. Mocow Medicine, 1859
  5. Galkina E., Ley K. // Annu. Rev. Immunol. 2009, V.27, P.165-197
  6. Harja E., Bu D.X., Hudson B.I., Chang J.S., Shen X., Hallam K., Kalea A.Z., Lu Y., Rosario R.H., Oruganti S. // J. Clin. Invest. 2008, V.118, №1, P.183-194
  7. Muller W.A. // Circ. Res. 2009, V.105, №3, P.223-230
  8. Galkina E., Kadl A., Sanders J., Varughese D., Sarembock I.J., Ley K. // J. Exp. Med. 2006, V.203, №5, P.1273-1282
  9. Ait-Oufella H., Taleb S., Mallat Z., Tedgui A. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2011, V.31, №5, P.969-979
  10. van Berkel T.J., Out R., Hoekstra M., Kuiper J., Biessen E., van Eck M. // Curr. Opin. Lipidol. 2005, V.16, №5, P.525-535
  11. Geng Y.J., Libby P. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2002, V.22, №9, P.1370-1380
  12. Kruth H.S. // Curr. Opin. Lipidol. 2002, V.13, №5, P.483-491
  13. Zhu J., Nieto F.J., Horne B.D., Anderson J.L., Muhlestein J.B., Epstein S.E. // Circulation. 2001, V.103, №1, P.45-51
  14. Padilla C., Lobos O., Hubert E., Gonzalez C., Matus S., Pereira M., Pereira M., Hasbun S., Descouvieres C. // J. Periodontal Res. 2006, V.41, №4, P.350-353
  15. Rafferty B., Dolgilevich S., Kalachikov S., Morozova I., Ju J., Whittier S., Nowygrod R., Kozarov E. // J. Atheroscler. Thromb. 2011, V.18, №1, P.72-81
  16. Lo J., Abbara S., Shturman L., Soni A., Wei J., Rocha-Filho J.A., Nasir K., Grinspoon S.K. // AIDS. 2010, V.24, №2, P.243-253
  17. Pesonen E., El-Segaier M., Persson K., Puolakkainen M., Sarna S., Ohlin H., Pussinen P.J. // Ther. Adv. Cardiovasc. Dis. 2009, V.3, №6, P.447-454
  18. Roizman B., Pellet P.E. // Fields’ Virology 5th ed. N.Y.: Lippincott-Williams and Wilkins, 2007, P.2479-2499
  19. Stowe R.P., Peek M.K., Cutchin M.P., Goodwin J.S. // J. Med. Virol. 2012, V.84, №11, P.1797-1802
  20. Roberts E.T., Haan M.N., Dowd J.B., Aiello A.E. // Am. J. Epidemiol. 2010, V.172, №4, P.363-371
  21. Simanek A.M., Dowd J.B., Pawelec G., Melzer D., Dutta A. // PLoS One. 2011, V.6, №2, e16103
  22. Gredmark S., Jonasson L., van Gosliga D., Ernerudh J., Söderberg-Nauclér C. // Scandinavian Cardiovasc. J. 2007, V.41, P.230-234
  23. Tomtishen III J.P. // Virology J. 2012, V.9, P.22
  24. Ross S.A., Novak Z., Pati S., Boppana S.B. // Infect. Disord. Drug Targets. 2011, V.11, P.466-474
  25. Gimeno C., Solano C., Latorre J.C., Hernández-Boluda J.C., Clari M., Remigia M.J., Furió S., Calabuig M., Tormo N., Navarro D. // J. Clin. Microbiol. 2008, V.46, P.3311-3318
  26. Thygesen K., Alpert J.S., Jaffe A.S., Simoons M.L., Chaitman B.R., White H.D., Lindahl B., Morrow D.A., Chaitman B.A., Clemmensen P.M. // Eur. Heart J. 2012, V.33, P.2551-2567
  27. Montalescot G., Sechtem U., Achenbach S., Andreotti F., Arden C., Budaj A., Bugiardini R., Crea F., Cuisset T., Di Mario C. // Eur. Heart J. 2013, V.34, №38, P.2949-3003
  28. Lagrand L.K., Visser C.A., Hermens W.T., Niessen H.W., Verheugt F.W., Wolbink G.J., Hack C.E. // Circulation. 1999, V.100, №1, P.96-102
  29. Tanabe K., Tokumoto T., Ishikawa N., Koyama I., Takahashi K., Fuchinoue S. // Transplantation. 1997, V.64, №12, P.1721-1726
  30. Staras S.A., Dollard S.C., Radford K.W., Flanders W.D., Pass R.F., Cannon M.J. // Clin. Infect. Dis. 2006, V.43, №9, P.1143-1151
  31. Ji Y.N., An L., Zhan P., Chen X.H. // Mol. Biol. Rep. 2012, V.39, №6, P.6537-6546
  32. Nieto F.J., Adam E., Sorlie P., Farzadegan H., Melnick J.L., Comstock G.W., Szklo M. // Circulation. 1996, V.94, №5, P.922-927
  33. Ridker P.M., Hennekens C.H., Stampfer M.J., Wang F. // Circulation. 1998, V.98, №25, P.2796-2799
  34. Smieja M., Chong S., Natarajan M., Petrich A., Rainen L., Mahony J.B. // J. Clin. Microbiol. 2001, V.39, №2, P.596-600
  35. Melnick J.L., Petrie B.L., Dreesman G.R., Burek J., Mc-Collum C.H., DeBakey M.E. // Lancet. 1983, V.2, №8351, P.644-651
  36. Ridker P.M., Hennekens C.H., Buring J.E., Kundsin R., Shih J. // Ann. Intern. Med. 1999, V.131, №8, P.573-577
  37. Izadi M., Fazel M., Saadat S.H., Nasseri M.H., Ghasemi M., Dabiri H., Aryan R.S., Esfahani A.A., Ahmadi A., Kazemi-Saleh D. // Cardiovasc. J. 2012, V.8, №2, P.42-46
  38. Nikitskaya E.A., Grivel J.C., Ivanova O.I., Lebedeva A.M., Shpektor A.V., Margolis L.B., Vasilieva E.Yu. // Creative Cardiology. 2014, №4, P.50-62
  39. Ferrante G., Nakano M., Prati F., Niccoli G., Mallus M.T., Ramazzotti V., Montone R.A., Kolodgie F.D., Virmani R., Crea F. // Circulation. 2010, V.122, №24, P.2505-2513
  40. Nakajima T., Goek O., Zhang X., Kopecky S.L., Frye R.L., Goronzy J.J., Weyand C.M. // Circ. Res. 2003, V.93, №2, P.106-113
  41. Liuzzo G., Stephen L., Kopecky S.L., Robert L., Frye W., O’Fallon M. // Circulation. 1999, V.100, №21, P.2135-2139
  42. Weyand C.M., Goronzy J.J., Liuzzo G., Kopecky S.L., Holmes D.R., Frye R.L. // Mayo Clin. Proc. 2001, V.76, №10, P.1011-1020
  43. Grivel J.C., Ivanova O., Pinegina N., Blank P.S., Shpektor A., Margolis L.B., Vasilieva E. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2011, V.31, №12, P.2929-2937
  44. Margolis L. // Am. J. Med. 2015, V.128, №6, P.562-566

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Никитская E.A., Гривель Ж.Ш., Марюхнич E.В., Лебедева A.M., Иванова O.И., Саввинова П.П., Шпектор A.В., Марголис Л.Б., Васильева E.Ю., 2016

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах