Моногенные аритмические синдромы: от молекулярно-генетических аспектов к постели больного

Полный текст

ВВЕДЕНИЕ Термин внезапная сердечная смерть (ВСС) исполь зуют для обозначения летального исхода, наступив шего предположительно от кардиальных причин в течение 1 ч после начала острых симптомов [1]. Как правило, непосредственной причиной такого ис хода являются нарушения ритма сердца: желудоч ковая тахикардия (ЖТ), фибрилляция желудочков (ФЖ), которые нарушают насосную функцию серд ца, приводя к острому нарушению кровообращения и, при достаточной продолжительности, к необрати мым последствиям с летальным исходом. Ежегодная частота ВСС в США по данным американских ре гистров составляет 50-100 на 100 тыс. населения [2] или около 350-400 тыс. случаев в год [3]. В России число регистрируемых ежегодно ВСС составляет 200-250 тыс. случаев [4]. Большая часть ВСС (75-80%) регистрируется среди взрослых людей и связана с ишемической болезнью сердца (ИБС). Острый период инфаркта миокарда наиболее уязвим в отношении развития желудочковых нарушений ритма. Согласно популя ционным исследованиям, частота ВСС изменяется с возрастом пропорционально распространенности ИБС. Так, до 35 лет встречаемость ВСС минимальна (до шести случаев на 100 тыс.), постепенно увеличи ваясь в средней и старшей возрастной группе и до стигая максимума - 346 случаев на 100 тыс. - среди лиц в возрасте 75-84 года. Среди детей младше 5 лет наблюдается дополнительный пик встречаемости ВСС - 17 на 100 тыс. населения, что обусловлено се мейными формами аритмогенных каналопатий [5]. Вторая по частоте встречаемости причина ВСС - кардиомиопатии: гипертрофическая карди омиопатия и неишемическая дилатационная кар диомиопатия, на долю которой приходится около 10-15% всех внезапных аритмических смертей [6]. Инфильтративные, воспалительные, клапанные за болевания сердца различной этиологии составляют большую часть оставшихся причин. Дети и молодые люди также подвержены ВСС, как правило, в рамках генетических заболеваний, так называемых канало патий, которые составляют лишь незначительную часть причин ВСС (не более 1-2%) [6]. Несмотря на различную этиологию внезапной смерти, причины этого события весьма универсаль ны. Как уже сказано, наиболее часто в основе вне запной остановки сердца лежат устойчивая ЖТ или ФЖ. Первичная электромеханическая диссоци ация (ЭМД) или брадиаритмии встречаются реже, составляя не более 40% всех случаев ВСС [5], гораздо чаще являясь исходом желудочковых тахиаритмий. Наибольшей потенциальной обратимостью обладают именно ЖТ и/или ФЖ - только в течение этого ко роткого периода, пока не произошел переход в ЭМД или асистолию, нормальный сердечный ритм может быть восстановлен при помощи электрической дефи брилляции. Именно стремление попасть в «терапев тическое окно» диктует необходимость максимально быстрой диагностики и немедленной дефибрилляции. Широкое применение имплантируемых кардио вертеров-дефибрилляторов (ИКВД) как для пер вичной, так и для вторичной профилактики ВСС позволило значительно снизить летальность среди пациентов высокого риска. Тем не менее встречае мость ВСС остается высокой. Даже сейчас - в эру высоких скоростей и новейших способов передачи информации - выживаемость после реанимацион ных мероприятий в развитых странах не превышает 5% [6]. Настоящий обзор посвящен наиболее редким врожденным причинам внезапной смерти - моноген ным аритмическим расстройствам, а также аритмо генной дисплазии правого желудочка и современным подходам к стратификации риска внезапной смерти у этой категории больных. КЛЕТОЧНЫЕ ОСНОВЫ ЭЛЕКТРОФИЗИОЛОГИИ Физиологические процессы формирования и рас пространения электрического импульса в сердеч ной мышце, так же как и процесс «возбуждение-со кращение», замечательно слажены и происходят под влиянием гармоничной работы ионных каналов согласовано с множеством регуляторных биоактив ных веществ. Ионные каналы представляют собой белки, обеспечивающие избирательную проницае мость клеточной мембраны для того или иного иона. Потенциал-чувствительные ионные каналы от крываются и закрываются под влиянием мембран ного потенциала, лиганд-чувствительным каналам для открытия ионной поры требуется связывание с внутри- или внеклеточной молекулой. Помимо ионных каналов, в поддержании внутриклеточного гомеостаза ионов принимают участие ионные насо сы и обменники, которые осуществляют трансмем бранный перенос строго определенного числа ионов с использованием энергии АТР (насосы) или без него (обменники). Потенциал действия кардиомиоцита инициирует ся локальным изменением мембранного потенциа ла, что активирует потенциал-зависимые натриевые (Na+) каналы и запускает быстрый, но транзиторный натриевый ток (INa), формирующий типичное восхо дящее колено кривой потенциала действия, извест ное как фаза 0 деполяризации (рис. 1). Быстрая фаза 1 ранней реполяризации обусловлена несколькими ионными потоками: кратковременным выходящим током калия (К+) - Ito1 (transient outward) и активи руемого кальцием током хлора (Cl-) - Ito2 [7]. Во вре мя фазы 0 и 1 Na+-каналы быстро инактивируются, тогда как потенциал-зависимые кальциевые (Са2+) каналы (L-типа) активируются и участвуют в фор мировании длительного плато деполяризации мем браны. Фаза плато (фаза 2) осуществляется на фоне деликатного баланса между входящим током Ca2+ (ICa) через каналы L-типа, при небольшом резиду альном токе Na (INa), и появляющемся выходящем токе K+. Активация K+-каналов совместно с инакти вацией Са2+-каналов сдвигает этот баланс в сторону выходящих токов, инициируя тем самым фазу 3 ре поляризации. Выходящий калиевый ток (так называемый ток задержанного выпрямления) состоит как минимум из трех компонентов: ультрабыстрого (IKur - ultrarapid), быстрого (IKr - rapid) и медленного (IKs - slow), которые различаются по скорости активации и фар макологической чувствительности [7]. Эти различия обуславливают неодинаковую продолжительность потенциала действия в различных участках мио карда в зависимости от уровня экспрессии каналов [8]. Экспрессия генов, кодирующих субъединицы быстрых K+-каналов (ток IKr) - KCNH2, подверже на выраженной суточной изменчивости, играя роль своеобразных «молекулярных часов». Нарушения механизма циркадных часов могут быть связаны с повышенным риском внезапной смерти [9]. Наконец, аномальный входящий ток выпрямления (IK1) завершает процесс реполяризации мембраны кардиомиоцита. Аномальным этот поток назван по тому, что формирующие его К+-каналы активируют ся только при отрицательном значении мембранного потенциала и обеспечивают в основном именно вхо дящий ток. Особым механизмом формирования потенциала действия обладают пейсмекерные клетки миокарда (рис. 2), способные самопроизвольно генерировать потенциал действия. Даже отграниченные от всех окружающих тканей кардиомиоциты сино-атриаль ного узла продолжают спонтанную диастолическую деполяризацию [7]. Подобную способность обеспе чивает особый ионный поток, названный funny (от англ. забавный) - If - из-за его необычных свойств. Ток If является входящим смешанным кальциево-на триевым током, который постепенно инициируется во время гиперполяризации (после завершения фазы 4 реполяризации) при трансмембранном потенциа ле -40/-50 мВ и полностью активируется при потен циале около -100 мВ, запуская потенциал действия. Пейсмекерный ток осуществляется через семейство ионных каналов, открытых в 1990-х годах и назван ных HCN-каналы (hyperpolarization-activated channels). Вегетативная модуляция работы пейсмекерно го тока имеет несомненное значение для нормальной физиологии сердечной деятельности и осуществля ется посредством сАМР. Выделяют четыре изофор мы HCN-каналов, которые отличаются по скорости активации и инактивации, а также по чувствитель ности к сАМР. Экспериментально показано, что адре нергические и холинергические нейротрансмиттеры вызывают повышение или снижение уровня внутри клеточного сАМР соответственно. Тогда как сАМР непосредственно связывается с HCN-каналом, уси ливая или ослабляя ток If, приводя к ускорению или замедлению спонтанной деполяризации. В утилизации избытка ионов, возникающего при формировании каждого потенциала действия, а также в поддержании строго определенной концен трации ионов внутри клетки решающую роль играют ионные насосы и обменники. Наиболее изучены два ионных насоса: мембранная Na+-K+-АТР-аза и Ca2+- АТР-аза, и два ионных обменника: мембранный Na+- Ca2+ и Na+-Н+. Na+-K+-АТР-аза - активируемый магнием (Mg2+) фермент мембраны кардиомиоцита. В физиологи ческих условиях насос поддерживает нормальный потенциал покоя, обеспечивая перенос трех ионов Na+ из клетки в обмен на поступление двух ионов K+ в клетку. Работа Na+-насоса имеет решающее зна чение в поддержании уровня внутриклеточного Na+, а следовательно, влияет на возбудимость и сократи мость кардиомиоцита [7]. Мембранный Ca2+-насос (АТР-аза) совместно с Na+-Ca2+-обменником выводит внутриклеточный Ca2+. Однако роль ее в утилизации Ca2+, по-видимому, невелика. Гораздо большее значение имеет Ca2+- АТР-аза саркоплазматического ретикулума. Первостепенная роль в выведении избытка внутри клеточного Ca2+ принадлежит Na+-Ca2+-обменнику. Выключение гена, кодирующего этот белок сарко леммы, приводит к гибели эмбриона на 9-10 день по сле зачатия [7]. Na+-Ca2+-обменник относится к ко личественным белкам-переносчикам, обеспечивая транспорт Na+ в обмен на Ca2+ (3 : 1). При этом работа Na+-Ca2+-обменника согласована с постоянно меня ющимся входящим потоком Ca+ - система выводит столько же Ca2+, сколько вошло в клетку во время текущего кардиального цикла. Во время релаксации миокарда в выведении Са2+ из цитоплазмы участву ют две системы: Na+-Ca2+-обменник и саркоплазма тический ретикулум (СПР). При этом эксперимен тально доказано, что каждая из систем способна полностью обеспечить миокардиальную релаксацию. Ca2+-АТP-аза саркоплазматического ретикулума может привести к быстрому расслаблению сердеч ной мышцы, однако не способна работать самосто ятельно в течение нескольких последовательных сокращений. Работа Na+-Ca2+-обменника, напротив, обеспечивает повторный выход Ca2+ от сокращения к сокращению. В зависимости от электрохимических градиентов Na+-Ca2+-обменник способен обеспечи вать не только поток выходящего Ca2+, но и ток Ca2+ в клетку для повышения или поддержания сократи мости миокарда. Na+-H+-обменник также относится к количествен ным белкам-переносчикам, он заменяет один внутри клеточный протон на один внеклеточный ион натрия и играет важнейшую роль в поддержании внутри клеточного pH. Работа ионных каналов регулируется различны ми интра- и экстракардиальными факторами, наи более значимый из которых - β-адренергическая стимуляция. Так, при физиологической активации симпатической нервной системы - физической на грузке или эмоциональном стрессе, называемой в ан глоязычной литературе реакцией «fight or flight», увеличение частоты сердечных сокращений требует немедленного укорочения потенциала действия кар диомиоцита, что осуществляется за счет усиления IKs посредством β-адренергической стимуляции [7]. Кроме того, симпатическая стимуляция усиливает сократимость миокарда, в основном за счет возраста ния входящего тока Ca2+ и повышенного накопления Ca2+ саркоплазматическим ретикулумом для после дующего большего выброса его внутрь клетки. Внутриклеточный гомеостаз Ca2+ во многом за висит от нормальной работы СПР. Потенциал зависимые Ca2+-каналы в мембране СПР регу лируются так называемыми рианодиновыми рецепторами - RyR2, нарушение функции которых способно привести к перегрузке клетки Са2+ и повы шению тем самым триггерной активности миокарда. МОНОГЕННЫЕ ПРИЧИНЫ ВНЕЗАПНОЙ СЕРДЕЧНОЙ СМЕРТИ Симфония работы ионных каналов нарушается при генетически детерминированных ионных кана лопатиях. Такие дефекты способны спровоцировать фатальные аритмии, возникающие, как правило, в детском или молодом возрасте. Несмотря на ред кую встречаемость, эти заболевания поддаются молекулярной диагностике, поэтому почти за два десятилетия были раскрыты причины наиболее ча стых из подобных генетических аномалий. К насто ящему времени известны более 25 генов, нарушение экспрессии которых способно вызывать склонность к желудочковым тахиаритмиям. Клинически при этом выделяют всего несколько нозологических форм. Основные из них - синдром удлиненного ин тервала QT (LQTS - long QT syndrome), синдром укороченного интервала QT (SQTS - short QT syndrome), синдром Бругада (СБ), катехоламинергиче ская полиморфная ЖТ (КПЖТ) и идиопатическая ФЖ. В основе этих заболеваний лежат три патофи зиологических механизма: нарушение реполяриза ции (LQTS, SQTS, синдром Бругада), замедленное желудочковое проведение (синдром Бругада) и на рушение внутриклеточного гомеостаза Ca2+ (КПЖТ). Врожденный синдром удлиненного QT (LQTS) Наиболее частый вариант LQTS встречается при синдроме Романо-Уорда, который наследует ся по аутосомно-доминантному типу (частота око ло 1 на 2500 живорождений) [10]. Менее частый, аутосомно-рецессивный, сочетающийся с глухотой вариант, - синдром Джервелла-Ланге-Нильсена. LQTS генетически весьма гетерогенен - выделяют по меньшей мере 8 его вариантов. Наиболее частый генетический подтип - LQTS1 - обусловлен мутаци ей гена KCNQ1, кодирующего субъединицу потенци ал-зависимого К+-канала, ответственного за медлен ный выходящий ток К+ (IKs). Мутации гена KCNH2, ответственного за структуру другого варианта K+ канала, обеспечивающего быстрый выходящий ток К+ (IKr), приводят к развитию второго большого под типа - LQTS2. Гетерозиготные мутации генов KCNQ1 и КCNH2 вызывают потерю функции соответству ющих каналов, снижая IKs или IKr соответственно, что замедляет реполяризацию и удлиняет потенциал действия желудочков. Повышение частоты сердеч ного ритма во время симпатической активации вы являет неспособность кардиомиоцитов таких людей к увеличению IKs. Это объясняет тот факт, что физи ческие упражнения и эмоциональный стресс прово цируют развитие угрожающих жизни аритмий у па циентов с LQTS1. В то же время у пациентов с LQTS2 триггерным фактором служат резкие акустические стимулы (крик, звонок будильника и т.д.) [11]. На вы борке из 700 пациентов с известным генотипом LQTS показана генетическая специфичность аритмогенных триггеров. Так, 99% аритмических событий во вре мя плавания, произошли у пациентов с LQTS1. Тогда как 80% событий, спровоцированных внезапными звуками, - у пациентов с LQTS2 [12]. Около 10% всех LQTS вызваны мутациями гена SCN5A (LQTS3), кодирующего α-субъединицу Na+ канала, обеспечивающего быстрый входящий ток Na+ в фазу 0 деполяризации. Как правило, это мутации приобретения функции, приводящие к нарушению инактивации канала и увеличению постоянного INa [13]. Такой же фенотип обнаружен и при мутациях в других генах (в том числе CAV3, SCN4B и SNTA1), кодирующих белки, прямо или косвенно влияющие на натриевые каналы. Постоянно повышенный ток Na+ нарушает физиологический баланс между вхо дящим и выходящим потоками ионов во время фазы плато, что становится причиной отсроченной репо ляризации, удлинения потенциала действия и пред расположенности к re-entry аритмии. Селективная блокада постоянного Na+-тока некоторыми анти аритмиками (например, мексилетином) или антиан гинальным препаратом ранолазином может служить патофизиологически обоснованным способом лече ния LQTS3 [14, 15]. Следует отметить, что именно гены KCNQ1, KCNH2 и SCN5A, мутации в которых вызывают LQTS 1, 2 и 3 соответственно, относятся к так называемым «большим» генам LQTS, и иденти фикация мутаций в них с большой долей вероятности свидетельствует о врожденном LQTS и имеет значе ние при стратификации риска (см. ниже). Приобретенные LQTS встречаются чаще, чем врожденные, и имеют весьма схожие патофизиоло гические механизмы. Наиболее частый вариант при обретенных LQTS - медикаментозное удлинение интервала QT - происходит при блокаде кардиаль ными или некардиальными препаратами К+-каналов, обеспечивающих IKr (HERG-каналы), что вызывает замедление реполяризации желудочков. Описаны также варианты генетической предрасположенно сти к медикаментозному удлинению интервала QT [16]. Такие состояния связаны с частичной потерей функции в отношении IKs, что приводят к снижению так называемого резерва реполяризации, который может проявиться при медикаментозном ингибиро вании IKr. Описаны также отдельные наблюдения ма нифестации латентного врожденного LQTS на фоне приема препаратов, блокирующих HERG-каналы (например, таких антиаритмиков, как амиодарон, соталол, дофетилид, пропафенон) [13], или других патологических состояний, например, при инфаркте миокарда [17]. Помимо синдрома Джервелла-Ланге-Нильсена, описано еще два типа LQTS, имеющих экстракарди альные проявления. Синдром Андерсена - аутосом но-доминантное заболевание, характеризующееся желудочковыми аритмиями, периодическим пара личом и костными проявлениями [12]. Для синдрома Андерсена характерна фенотипическая гетероген ность, зачастую с одним или двумя клиническими признаками. Несмотря на то что желудочковые арит мии можно отнести к главным проявлениям заболе вания, они редко заканчиваются внезапной смертью [13]. Синдром Андерсена ассоциирован с мутацией гена KCNJ2, кодирующего K+-канал, который обе спечивает аномальный входящий ток выпрямления - IК1 - важную составляющую фазы 3 реполяризации. Нарушение работы канала приводит к удлинению потенциала действия и повышенной склонности к reentry. Синдром Тимоти связан с мутацией гена CACNA1C, кодирующего субъединицу потенциал чувствительного Ca2+-канала. Симптомокомплекс при синдроме Тимоти включает нарушения ритма сердца, синдактилию и аутизм [13]. Мутация вызыва ет выраженное нарушение инактивации Ca2+-канала, избыточный ток Ca2+ во время фазы плато. Для LQTS характерна особая электрокардиогра фическая картина непосредственно перед началом желудочковой тахикардии - так называемая после довательность short-long-short (SLS), или феномен «каскада», включающая чередование укорочения интервала RR вследствие наджелудочковой экстра систолы (short), затем следует постэкстрасистоличе ская пауза (long) и повторная желудочковая экстра систола (short), после чего запускается тахикардия «пируэт» (рис. 3) [12, 18]. В 2011 году P. Schwartz представил обновленные диагностические критерии LQTS (табл. 1). При сумме баллов ≥ 3.5 правомочен диагноз LQTS (при отсутствии вторичных причин) [19-21]. Кроме того, диагноз LQTS может быть уста новлен при обнаружении характерной генетической мутации, вне зависимости от продолжительности QT на ЭКГ [21]. Для стратификации риска аритмических событий у пациентов c LQTS важен как генетический статус, так и клинические данные. Исследователи из кли ники Mayo Giudicessi J.R. и соавт. [22] разработали схему стратификации риска первичных или повтор ных кардиальных событий, в том числе синкопе, вне запной остановки сердца или внезапной сердечной смерти в возрасте до 40 лет, на основании последних исследований, изучавших неблагоприятные события у пациентов LQTS (рис. 4). В настоящее время единственный класс медика ментозных препаратов, рекомендованный пациентам с LQTS, - бета-блокаторы [22, 23]. Они особенно эф фективны у больных LQTS1, у которых триггерными факторами выступают физические нагрузки, а тонус симпатической нервной системы значительно повы шен. Протективный эффект бета-блокаторов ниже при LQTS2 и LQTS3. Помимо медикаментозного лечения, для снижения частоты аритмических событий у пациентов LQTS применяют экстраплевральную или торакоскопи ческую левостороннюю сердечную симпатэктомию, включающую удаление нижней половины звездчато го ганглия (Т1) и грудных ганглиев (Т2-Т4). Schwartz и соавт. показали снижение частоты аритмических событий более чем на 90% в течение 8 лет после хи рургической денервации в группе из 147 пациен тов LQTS высокого риска (средний QTc 563 ± 65 мс; 99% - симптоматичные) [24]. Согласно современным представлениям, выполнение левосторонней карди альной симпатэктомии следует рассматривать у па циентов с непереносимостью или неэффективностью β-блокаторов [22]. Решение об имплантации кардиовертера-дефи бриллятора (ИКВД) следует принимать индивиду ально. Согласно наблюдению 233 пациентов LQTS в течение <5 лет после имплантации ИКВД 28% всех больных перенесли эффективную электротерапию. В то же время, по крайней мере, у 31% пациентов от мечено хотя бы одно осложнение после имплантации [25]. В 2012 году Schwartz и соавт. разработали кли ническую шкалу M-FACT для идентификации боль ных, нуждающихся в ИКВД (табл. 2). По мнению авторов, имплантация КВД оправдана при наличии ≥ 1 балла. Синдром укороченного интервала QT (SQTS) Синдром укороченного интервала QT (SQTS) впер вые был описан не так давно - в 2000 году. Это рас стройство реполяризации характеризуется укоро чением QT до 320 мс и менее, высокими зубцами Т и относительным увеличением интервала между пиком и окончанием Т-волны [27]. Однако, согласно популяционным исследованиям, не всегда укоро чение интервала QT свидетельствует об истинном врожденном SQTS и сопровождается склонностью к жизнеугрожающим аритмиям [28]. Помимо стой кого укорочения QT, для пациентов с врожденным SQTS характерно укорочение сегмента ST вплоть до полного отсутствия с началом Т-волны непосред ственно из S-зубца. Укорочение интервала QT, как и его удлинение, ассоциированы с жизнеугрожающими аритмия ми и ВСС, часто в детском возрасте. Описаны му тации шести различных генов, кодирующих субъ единицы K+ (KCNQ1, KCNH2, KCNJ2) или Ca2+ (CACNA1C, CACNB2, CACNA2D1) каналов, ответ ственные за этот фенотип. Многие из этих генов те же, что и при LQTS, однако функциональный ис ход мутации противоположный. Мутации приобрете ния функции генов K+-каналов приводят к усилению реполяризации и укорочению потенциала действия. Мутации генов Ca2+-каналов, напротив, приводят к потере функции. Диагноз SQTS может быть установлен при QTс ≤ 340 мс. Если QTс ≤ 360 мс, диагноз правомочен при наличии характерной генетической мутации, се мейного анамнеза SQTS, семейных случаев внезап ной смерти в возрасте < 40 лет или эпизодов ЖТ/ ФЖ без кардиальной патологии [21]. Имплантация кардиовертера-дефибриллятора, согласно последним Европейским рекомендациям, показана только в качестве вторичной профилакти ки. В качестве антиаритмической терапии возможно применение соталола или хинидина (класс рекомен даций IIb) [21]. Синдром Бругада (СБ) Пациенты с синдромом Бругада склонны к разви тию фатальных аритмий преимущественно во сне, при отсутствии ишемии миокарда, электролитных нарушений и структурных заболеваний сердца [13]. Хорошо известны характерные для СБ изменения ЭКГ покоя: подъем сегмента ST в правых грудных отведениях, признаки блокады правой ножки пучка Гиса при нормальной продолжительности интерва ла QT (рис. 5). Назначение блокаторов Na+-каналов (прокаинамида, флекаинида, аймалина), а также ли хорадка могут выявить скрытые ЭКГ-нарушения. Типичны случаи необъяснимой внезапной смерти в семейном анамнезе. Распространенность синдрома Бругада в Европе и Америке составляет примерно 1 : 10 000 населения [13]. На сегодняшний день описано около 350 различных вариантов генных мутаций, лежащих в основе СБ [29], [30]: в 30% случаев это мутации гена SCN5A, кодирую щего α-субъединицу быстрых Na+-каналов, в 5% - му тации остальных генов, в том числе, кодирующих бел ки Ca2+- и К+-каналов, в 65% генетический субстрат не выявляется [31, 32]. Мутации гена SCN5A приво дят к снижению числа Na+-каналов и ускорению их инактивации в клетках эпикарда правого желудочка, что снижает INa локально в эпикарде. Возникающая при этом дисперсия реполяризации стенки желудоч ка приводит к трансмуральному градиенту напряже ния, который проявляется на ЭКГ элевацией сегмента ST и служит субстратом для формирования re-entry в миокарде желудочков [33]. По мнению других исследователей, угнетение вхо дящего натриевого тока замедляет проведение им пульса в правом желудочке, вызывая отсроченную активацию миокарда выводного отдела правого же лудочка. Это приводит к асинхронной реполяриза ции и электрической нестабильности в этом отделе сердца с возможным развитием желудочковых арит мий по механизму re-entry [13, 34]. Пока неясно, яв ляются ли эти две гипотезы взаимоисключающими, или все варианты СБ подчинены единому патофизи ологическому механизму. Генетический анализ с целью выявления мутаций типичных генов при СБ полезен для верификации диагноза, однако не имеет самостоятельного значе ния в стратификации риска. Кроме того, отсутствие мутаций не исключает диагноза. Стратификация риска у бессимптомных пациентов с синдромом Бругада представляет наиболее важную и вместе с тем противоречивую проблему. Ежегодная частота остановки сердца или синкопальных состоя ний у пациентов СБ, перенесших в анамнезе устой чивую ЖТ или ФЖ, составляет от 1.9 [35] до 8.8 [36], 7.7 [37] и 13.8% [38] соответственно. Имплантация ИКВД таким больным является единственным по настоящему эффективным способом лечения [37]. Однако большинство пациентов (64% по данным крупного исследования FINGER) [35] не имеют кли нических проявлений заболевания на момент вери фикации диагноза. Частота же аритмических собы тий у таких больных значительно ниже и составляет от 0 до 0.8% (0.5% по данным FINGER) [37]. С другой стороны, молодой возраст этих пациентов и отсут ствие структурных заболеваний сердца позволяют предположить, что низкий ежегодный риск карди альных событий лишь временное явление и в течение нескольких последующих десятилетий будет расти. Роль программируемой желудочковой стимуля ции при инвазивном ЭФИ для стратификации риска у бессимптомных пациентов СБ оживленно обсужда ется с момента первых описаний СБ. Последние ис следования, в том числе наиболее крупные - FINGER и PRELUDE - не обнаружили независимого влияния среднем 32 и 18 месяцев [35, 38]. Тем не менее, согласно недавно опубликованному метаанализу 14 исследований, включившему 3536 бессимптомных пациентов с фенотипом синдрома Бругада, спонтан ный типичный паттерн ЭКГ типа 1 (т.е. элевация ST в правых грудных отведениях более 2 мм с инверсией зубца Т и J-волной) (рис. 5), а также индукция же лудочковых тахиаритмий при программированной желудочковой стимуляции повышали риск аритми ческих событий в будущем. Срок наблюдения соста вил от 20 до 77 месяцев [39]. Таким образом, в настоя щее время имплантация ИКВД на основании данных ЭФИ относится к классу рекомендаций IIb, т.е. «мо жет быть рассмотрена» при индукции ФЖ во время программируемой желудочковой стимуляции двумя тремя экстрастимулами в двух точках (Клинические рекомендации по диагностике и лечению желудоч ковых аритмий, Европейское общество кардиологов, 2015) [21]. В других случаях имплантация ИКВД пациентам с СБ рекомендована в качестве вторичной профилак тики (класс рекомендаций I), а также должна быть рассмотрена при спонтанной картине типа I на ЭКГ и синкопе неясного генеза в анамнезе (класс реко мендаций IIa) [21]. В качестве профилактической ан тиаритмической терапии рекомендованы хинидин и изопротеренол, в том числе для лечения «электри ческого шторма» (класс рекомендаций IIa). Кроме того, пациентам с СБ рекомендуется соблюдать ряд правил, позволяющих минимизировать известные факторы, провоцирующие аритмию, такие, как ис ключать прием препаратов, способных усугубить элевацию ST в правых грудных отведениях; избегать чрезмерного употребления алкоголя и обильной еды; как можно раньше использовать жаропонижающие при лихорадке любого генеза [21]. Катехоламинергическая полиморфная ЖТ (КПЖТ) Нарушение внутриклеточного гомеостаза Ca2+ приво дит к серьезным аритмогенным эффектам. Мутации гена RyR2, кодирующего рианодиновые рецепторы, ответственные за высвобождение кальция из сар коплазматического ретикулума кардиомиоцита, вызывают развитие аутосомно-доминантного ва рианта катехоламинергической полиморфной же лудочковой тахикардии. Аутосомно-рецессивные типы расстройства обусловлены нарушениями функции гена CASQ2, кодирующего белок кальсек вестрин, связывающий Ca2+ саркоплазматического ретикулума, или мутациями гена TRDN, кодирую щего триадин, который соединяет кальсеквестрин и RyR2-рецепторы [13]. Эти три белка располагаются в терминальной цистерне СПР, где внутриклеточ ная мембрана находится в непосредственной бли зости к области поперечных трубочек (Т-трубочек) плазматической мембраны. В норме электрические импульсы поступают в систему Т-трубочек и акти вируют Ca2+-каналы L-типа, вызывая колебание кон центрации Ca2+, достаточное для того, чтобы вызвать Ca2+-индуцированный выход Ca2+ посредством риа нодиновых рецепторов. Выход Ca2+ из СПР вызывает сокращение миоцита, которое завершается удале нием Ca2+ из цитозоля, в основном при помощи Ca2+- АТР-азного и Na+/Ca2+-насосов. Нарушение функции этих рецепторов приводит к перегрузке кардиоми оцита Ca2+, электрической нестабильности клеток и формированию потенциалов постдеполяризации. Катехоламины, попадающие в кровь в момент стресса и/или физической нагрузки, вызывают сокращение сердечной мышцы за счет фосфорилирования про теинкиназы рианодинового рецептора [40-42]. Выделены также другие гены, ассоциированные с полиморфной ЖТ. Считается, что мутация в гене KNJ2, связанная с развитием синдрома Андерсена, может быть причиной семейной катехоламинерги ческой ЖТ. Описаны мутации в гене анкирина В, ко торые также находят при LQTS4. В последнее время высказываются предположения, что идиопатиче ская фибрилляция желудочков может быть одной из форм семейной полиморфной ЖТ [43]. Диагноз катехоламинергической полиморфной ЖТ фактически является диагнозом исключения, при котором двунаправленная ЖТ или ФЖ в ответ на физическую или эмоциональную нагрузку воз никает у лиц без структурных заболеваний сердца и изменений на ЭКГ покоя. Медикаментозная терапия заключается в назна чении β-блокаторов. Имеется ряд сообщений об эф фективности антагонистов кальция (верапамил) при семейной полиморфной ЖТ. В целом, всем па циентам показано изменение образа жизни - отмена физических нагрузок и занятий спортом. Идиопатическая фибрилляция желудочков Идиопатическая фибрилляция желудочков - редкое заболевание неизвестной этиологии, манифестирую щее синкопальными состояниями и ВСС в отсутствие данных за органическое заболевание сердца или ка налопатии. Для идиопатической ФЖ характерно спонтанное развитие фатальной аритмии вне связи с нагрузками, часто во сне. Запуск ФЖ осуществля ется желудочковой экстрасистолией с очень корот ким интервалом сцепления. На сегодня доказано уча стие волокон Пуркинье в индукции и поддержании аритмии, протекающей по механизму re-entry [44]. Аритмогенная дисплазия правого желудочка (АДПЖ) Аритмогенная дисплазия (или кардиомиопатия) правого желудочка (АДПЖ) относится к редким наследственным заболеваниям, характеризуется желудочковыми аритмиями, внезапной сердечной смертью и дисфункцией правого желудочка. С мо мента первого подробного описания АДПЖ в 1982 году прошло более 30 лет. За это время опубликовано множество клинических и экспериментальных ис следований, посвященных этому заболеванию. В том числе установлено, что наиболее частой генетической причиной АДПЖ являются мутации белков десмо сом - основных элементов межклеточных структур адгезии, присутствующих в многослойном эпителии и в миокарде. Так, результаты недавно опублико ванного исследования, включившего 577 пациентов из американского (Johns Hopkins registry) и Датского регистров АДПЖ, показали, что 80% больных имели мутацию в гене PKP2, кодирующего плакофилин - один из белков десмосом. У остальных участников исследования найдены мутации других генов десмо сомных белков: DSG2 (десмоглеин), PLN (плакофи лин), DSP (десмоплакин), DSC2 (десмоколлин), JUP (соединительный плакоглобин), TMEM43 (трансмем бранный белок 43) [45]. Эту дисплазию миокарда можно назвать «карди омиопатией межклеточных контактов» [11]. Дефект десмосомных белков вызывает нарушение механи ческого соединения соседних миоцитов, что приводит к их разъединению, особенно в условиях растяже ния миокарда. Наблюдающиеся при этом воспале ние, фиброз и адипоцитоз могут быть неспецифи ческим ответом на повреждение, аналогичном тому, что происходит при любом повреждении миокарда [46]. Такая патогенетическая модель объясняет тот факт, что длительное чрезмерное напряжение, со провождающееся растяжением миокарда, значимо увеличивает риск ранней клинической манифеста ции заболевания и повышает риск ВСС. Кроме того, это объясняет, почему в патологический процесс при АДПЖ чаще вовлечен более растяжимый и тон костенный правый желудочек, особенно на ранних стадиях заболевания. Безусловно, механическое разъединение приводит и к электрической неодно родности, формируя идеальный субстрат для разви тия желудочковых re-entry тахикардий [11]. Для диагностики АДПЖ в 1994 году были вы двинуты критерии Рабочей группы - Task Force Criteria (TFC), в 2010 году TFC были подвергнуты пересмотру [47]. Диагностические критерии АДПЖ включают характерные изменения деполяризации/ реполяризации на электрокардиограмме, данные эхокардиографии и магнитно-резонансной томогра фии (МРТ) (рис. 6) в отношении нарушений морфо логии и функции правого желудочка, характерные изменения ткани миокарда при эндомиокардиаль ной биопсии, а также наличие желудочковых арит мий, данные семейного анамнеза и генетического тестирования (табл. 3). Диагноз АДПЖ считается правомочным при наличии четырех баллов, при этом один большой критерий соответствует двум бал лам, один малый - одному баллу. При наличии трех баллов диагноз АДПЖ считается вероятным, тогда как при числе баллов от одного до двух следует счи тать, что у пациента АДПЖ нет [47]. Правильное лечение пациентов с АДПЖ в не малой степени зависит от адекватной диагностики. Лечение же определяется следующими стратегиями: стратификация риска ВСС и решение вопроса об им плантации кардиовертера-дефибриллятора (ИКВД), минимизация частоты разрядов ИКВД и профи лактика прогрессирования заболевания. Согласно общим рекомендациям по профилактике ВСС, им плантация ИКВД показана пациентам АДПЖ, пе ренесшим фибрилляцию желудочков, устойчивую желудочковую тахикардию или синкопальные со стояния. В исследование Bhonsale A. и соавт. вош ли 84 пациента с АДПЖ, наблюдавшихся в течение 4.7 ± 3.4 лет после имплантации ИКВД с целью пер вичной профилактики. Предикторами эффективной электротерапии послужили: симптомы заболевания (т.е. статус обследуемого, а не члена семьи), индук ция ЖТ при электрофизиологическом исследовании, наличие неустойчивой ЖТ, число желудочковых экстрасистол (ЖЭС) более 1000 в сутки. Индукция желудочковых тахиаритмий при ЭФИ была неза висимым фактором риска эффективных разрядов ИКВД [48]. Таким образом, в настоящее время имплантация ИКВД показана пациентам, отвечающим критери ям TFC, особенно если в анамнезе у них имеется ВСС, устойчивая ЖТ или аритмогенное синкопе, большое число ЖЭС и/или неустойчивая ЖТ [46]. Клиницистам следует быть особенно внимательны мы относительно стратификации риска ВСС у лиц, у которых АДПЖ выявлена в результате семейного скрининга. Как правило, такие пациенты находятся на более ранней стадии заболевания. Ограничение физической нагрузки и применение β-блокаторов, вероятно, позволяют снизить риск ВСС у таких лиц. Однако, если принимается решение о неимплантации ИКВД, требуется тщательный мониторинг состояния больного. Всем пациентам с АДПЖ показаны β-блокаторы. В качестве дополнительной антиаритмической тера пии рекомендованы амиодарон или соталол. В ред ких случаях применяют и другие антиаритмические средства. При неэффективности антиаритмиков, повторяющихся разрядах ИКВД рекомендовано выполнение радиочастотной аблации аритмоген ных очагов. Следует отметить, что роль катетерной аблации у пациентов с АДПЖ сводится к возмож ному снижению числа разрядов дефибриллятора и повышению качества жизни. Согласно нескольким исследованиям, посвященным эффективности кате терной аблации у пациентов с АДЖП, свобода от ЖТ составляет от 25 до 47% в течение первого года на блюдения, 21 и 15% за 5 и 10 лет после операции [46]. Эффективность эпикардиальной аблации несколько выше и составляет 64% в течение первого года и 45% в течение 5 лет [46]. Согласно данным Philips B. и со авт., свобода от эффективных разрядов ИКВД после эпикардиальной радиочастотной аблации у 30 паци ентов с АДПЖ составила 83, 76 и 70% в течение 6, 12 и 24 месяцев соответственно [49]. Единственным эффективным способом замедле ния прогрессирования заболевания в настоящее вре мя является ограничение физических нагрузок. ЗАКЛЮЧЕНИЕ В заключение нам хотелось бы привести опублико ванные в 2014 году данные опроса Европейской ас социации сердечного ритма (European Heart Rhythm Association), проведенного среди кардиологов 50 клиник в 23 странах [50]. Опрос был посвящен диа гностике и лечению пациентов с врожденными арит мическими синдромами. Согласно результатам этого исследования, большинство пациентов с каналопа тиями проходят генетическое тестирование: от 70% при LQTS до 36% - среди пациентов с идиопатиче ской ФЖ. Хотя лишь треть клиницистов обсужда ют результаты тестирования с пациентами и гене тиками, для диагностики врожденных каналопатий относительно часто применяют фармакологические пробы. Так, для диагностики синдрома Бругада 89% опрошенных используют блокаторы натриевых ка налов, а для подтверждения катехоламинергической желудочковой тахикардии 36% пользуются изопро теренолом. Для диагностики остальных каналопа тий 80-92% врачей фармакологическую провока цию не используют. В большинстве клиник (82-98%) не прибегают к внутрисердечному ЭФИ для ин дукции желудочковых аритмий, за исключением случаев СБ (39% клиник используют ЭФИ). От 27 до 54% участников исследования включают МРТ в диагностический протокол пациентов с СБ и иди опатическими желудочковыми аритмиями, реже у пациентов с LQTS и SQTS (11-17% участников). Коронарография выполняется в 62% случаев идио патических ФЖ/ЖТ. Эндомиокардиальная биопсия включается в протокол исследования у 8% больных идиопатической ФЖ. В большинстве опрошенных клинических центров среди пациентов с врожден ными каналопатиями имплантация ИКВД для пер вичной профилактики выполняется лишь в 0-5% случаев, тогда как для вторичной профилактики ча стота использования ИКВД возрастает до 90-100%. Лечение повторных желудочковых аритмий, приво дящих к множественным разрядам ИКВД, проводят при помощи усиления проводимой терапии, приме нения β-блокаторов, различных антиаритмиков (ин фузия изопротеренола, хинидин при SQTS), карди альной симпатической денервации. Радиочастотная аблация (РЧА) считается предпочтительным мето дом при идиопатической фибрилляции желудочков (20%), тогда как при остальных каналопатиях частота применения РЧА не превышает 8%. Авторы опроса делают вывод об общей привер женности участников исследования к настоящим ре комендациям, однако подчеркивают, что более 50% всех центров, участвовавших в опросе, не участвуют в каких-либо регистрах (местных институтских, на циональных или международных), что, безусловно, усложняет задачу изучения течения, эффективности терапии, стратификации риска и прогноза среди па циентов с первичными аритмогенными синдромами.

Об авторах

E. З. Голухова

Научный центр сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева МЗ РФ

Email: gromova3112@gmail.com
Россия

O. И. Громова

Научный центр сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева МЗ РФ

Автор, ответственный за переписку.
Email: gromova3112@gmail.com
Россия

Р. A. Шомахов

Научный центр сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева МЗ РФ

Email: gromova3112@gmail.com
Россия

Н. И. Булаева

Научный центр сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева МЗ РФ

Email: gromova3112@gmail.com
Россия

Л. A. Бокерия

Научный центр сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева МЗ РФ

Email: gromova3112@gmail.com
Россия

Список литературы

Дополнительные файлы