Гиалуроновая кислота в сосудистом и иммунном гомеостазе при физиологической беременности и преэклампсии

Полный текст

ВВЕДЕНИЕ Основной фактор, определяющий успешное проте кание беременности, - формирование полноценной фетоплацентарной системы (ФПС), которая отвечает потребностям развивающегося плода и регулирует гемодинамическую нагрузку на материнскую сер дечно-сосудистую систему. Ключевой момент фор мирования ФПС - трансформация маточных спи ральных артерий в маточно-плацентарные сосуды, образованные в результате инвазии трофобласта в стенку спиральных артерий матери. Инвазия со провождается ремоделированием тканей, при ко тором происходит лизис эластично-мышечных компонентов радиальных артерий, замена их фи бриноидом, формирование широких спиралевидных полостей, адаптированных к возрастающему кро вотоку [1, 2]. Адекватное формирование ФПС осу ществляется благодаря способности трофобласта дифференцироваться в клеточные популяции, обла дающие различными инвазивными и локомоторными свойствами. Инвазивный (вневорсинчатый) трофо бласт в период плацентации приобретает свойства псевдоопухолевых клеток с высоким пролифера тивным, инвазивным и миграционным потенциалом и особенностью экспрессии поверхностных марке ров, что обеспечивает формирование ФПС и способ ствует феномену неотторжения [3]. Патогенез ПЭ связывают с нарушением пролиферации и инвазии трофобласта в спиральные артерии матки, морфоло гически проявляющейся в развитии мелкоклеточной инвазии и отсутствии ремоделирования спиральных артерий, что особенно выражено при «ранней» ПЭ (манифестация клинических симптомов до 34 не дель гестации) [4, 5]. Другой фактор, патогенетически значимый как для «ранней», так и для «поздней» ПЭ (манифестация клинических симптомов после 34 не дель гестации), чрезмерный системный воспалитель ный ответ (СВО), развитие которого приводит к эн дотелиальной активации/дисфункции и иммунной дезадаптации [6]. Клинические проявления ПЭ - вы сокое артериальное давление и протеинурия - об условлены этими факторами. Инвазия осуществляется благодаря адгезивным взаимодействиям между клетками и ВКМ и регу лируется эндогенными и экзогенными факторами: экспрессией генов и биомодуляторами. Клетки тро фобласта, с одной стороны, обладают некоторыми свойствами опухолевых клеток, с другой, их инва зия строго детерминирована сроками гестации и до пустимой глубиной инвазии. Способность к инвазии определяется как свойствами самих клеток (их диф ференцировкой, синтезом протеолитических фер ментов и цитокинов), так и свойствами матрикса: его структурой (формирует ячеистую рамку для клеток) и регуляторной функцией (содержит биологически активные молекулы и функциональные группы). На гистологию и функциональные свойства ВКМ влияет выраженность СВО, степень которого счита ется одним из ведущих факторов, определяющих, с одной стороны, возможности ремоделирования тка ни (физиологическое ремоделирование при нормаль ной беременности и патологическое при патологии беременности или онкотрансформации), а с другой, возможности межклеточных коммуникаций (экспо нированные гликаны и гликоконъюгаты меняются при действии медиаторов воспаления, что проявля ется в изменении функций клеток и органов). Информация о роли ВКМ и молекул, его фор мирующих, в патогенезе ПЭ весьма ограничена. В представленном обзоре рассмотрена гиалуроновая кислота (ГК), ее функции в составе ВКМ и эндотели ального гликокаликса, распределение в структурах плаценты, а также регуляторное действие ГК в про цессах инвазии и воспаления. ФУНКЦИИ ГИАЛУРОНОВОЙ КИСЛОТЫ В СОСТАВЕ ВНЕКЛЕТОЧНОГО МАТРИКСА Внеклеточный матрикс образован структурны ми и фибриллярными белками, протеогликана ми и гликозаминогликанами (рис. 1). Один из ос новных компонентов ВКМ и эндотелиального гликокаликса клетки - ГК, по химическому строе нию относится к линейным, несульфатированным гликозаминогликанам. Структурной единицей ГК является повторяющийся дисахарид, состоящий из остатков D-глюкуроновой кислоты и N-ацетил- D-глюкозамина (рис. 2), т.е. ГК - это регулярный полисахарид. В условиях in vivo ГК представлена в основном высокомолекулярной (нативной) фор мой ГК (ВМВ-ГК); в условиях СВО преобладает низкомолекулярная ГК (НМВ-ГК) (табл. 1) [7]. ГК обнаруживается во внутриклеточных компартмен тах, а также локализуется на поверхности кле ток, в перицеллюлярном и внеклеточном матриксе. Значительные ее количества содержатся в тканях с высоким пролиферативным потенциалом и инва зирующей способностью [8]. Стабилизация трехмер ной структуры ВКМ происходит за счет нековалент ных взаимодействий ГК с малыми протеогликанами, в результате чего формируется трехмерная решет чатая структура, окружающая клетки [9], которая выполняет функции фильтра и служит первой ли нией межклеточного взаимодействия: адгезии, ми грации и последующей функциональной активности. Организующее и стабилизирующее действие ГК в составе решетчатой структуры имеет ключевое значение для физиологии ВКМ и гликокаликса клет ки [10, 11]. ФУНКЦИИ ГИАЛУРОНОВОЙ КИСЛОТЫ В СОСТАВЕ ГЛИКОКАЛИКСА На люминальной поверхности эндотелия находится поверхностный слой (endothelial surface layer - ESL), включающий гликокаликс - комплексную структу ру, состоящую из заякоренных в мембране проте огликанов и гликопротеинов, содержащих большое количество сиалированных и сульфатированных остатков, образующих общий отрицательный заряд поверхности эндотелиальных клеток (рис. 3). ГК при сутствует в слое, который находится в постоянном динамическом взаимодействии с кровью и образован секретируемыми и циркулирующими молекулами (ГК, альбумин и α1-кислый гликопротеин) [12, 13]. Эндотелиальному гликокаликсу в настоящее время отводится ключевая роль в регуляции физиологиче ских и патофизиологических процессов в сосудистом русле: проницаемости, тонуса, свертываемости кро ви, воспалительного процесса [14]. Поскольку потеря контроля над регуляцией этих процессов значима для патогенеза ПЭ, то можно предположить, что эн дотелиальный гликокаликс может быть центральной мишенью приложения факторов, дестабилизирую щих гомеостаз (при ПЭ это плацентарная ишемия и развитие чрезмерного СВО), вследствие чего раз виваются клинические проявления различной сте пени выраженности. Согласно современным представлениям, регу ляция сосудистого тонуса складывается из клеточ ной механики и регуляции механических стимулов. Механические стимулы являются внешними факто рами, которые вызывают процесс механотрансдук ции, т.е. изменения экспрессии генов и фенотипа клет ки вследствие напряжения сдвига (тангенциальное давление кровотока на эндотелиальные клетки), на пряжения сосудистой стенки, гидростатического дав ления крови, межклеточных контактов [15]. Клеточная механика эндотелиальных клеток включает свойства отдельных субклеточных компартментов (гликока ликса, клеточной мембраны, цитоплазмы и ядра), ко торые регулируются как механическими стимулами, так и биологически активными молекулами [16, 17]. Структуры, определяющие механику эндотелиаль ных клеток, взаимосвязаны: кортикальный слой, рас положенный под плазматической мембраной, обра зован пучками микрофиламентов, контактирующих со стресс-фибриллами, микротрубочками и промежу точными филаментами; все компоненты организованы в сеть, заполняющую цитоплазму, и связаны с ядром клетки (рис. 3) [18]. Функция гликокаликса в этой свя зи заключается в преобразовании биомеханических и биохимических сигналов, исходящих из кровотока в эндотелиальную клетку [15], а эффективность ее вы полнения определяется интактностью эндотелиально го поверхностного слоя. Воздействие физиологического напряжения сдви га на интактный гликокаликс вызывает ответ меха ночувствительных клеточных компонентов: ионных каналов, кавеол, интегринов, кадгеринов, рецеп торов ростовых факторов, структур цитоскелета, и активирует сигнальные пути, включенные в про цесс механотрансдукции [19, 20]. Основной итог это го воздействия - постоянная продукция эндотели альной NO-синтазы (eNO-синтаза), регулирующей образование эндогенного оксида азота, фактора, поддерживающего физиологические значения ар териального давления в системе кровообращения. В условиях повышенных значений напряжения сдвига на эндотелиальные клетки, наблюдаемых при воз росшем объеме и скорости кровотока при беремен ности, адекватный гликокаликс способствует повы шенной активации eNO-синтазы, что компенсирует гемодинамическую нагрузку [21]. Дестабилизация и слущивание гликокаликса критически меняет от вет эндотелиальных клеток на механические стиму лы. Сокращение слоя гликокаликса снижает механо чувствительность клеток эндотелия, что в условиях увеличения кровотока оказывает сосудосуживаю щий эффект (рис. 4). Сокращение слоя гликокаликса проявляется так же в нарушении барьерной функции эндотелия, по скольку гликокаликс играет ключевую роль в регу ляции сосудистой проницаемости. Показано, что ГК (ВМВ-ГК) связывает и ингибирует активность вне клеточной сериновой протеазы - фермента, вы зывающего деградацию ВКМ и гликокаликса [7]. Фрагменты ГК разной молекулярной массы взаимо действуют с разными вариантами рецептора CD44. ВМВ-ГК негативно регулирует сосудистую прони цаемость, активируя сигнальные пути, связанные с формированием кортикального слоя актиновых микрофиламентов и образованием плотных межкле точных контактов. НМВ-ГК позитивно регулирует проницаемость сосудов, вызывая активацию рецеп тора, активируемого протеазой (PAR) эндотелио цитов, что способствует формированию актиновых стресс-фибрилл и нарушению межклеточных кон тактов [22, 23]. С интактностью гликокаликса связывают и адек ватное функционирование гломерулярного барьера [12]. Ферментативное удаление ГК с эндотелия гло мерулярных капилляров у мышей ведет к наруше нию проницаемости гломерулярного фильтра и по явлению белка в моче [24]. Предполагается, что интактность гликокаликса опухолевых клеток определяет их инвазивные свой ства, поскольку напряжение сдвига интерстициаль ной жидкости воздействует на механорецепторы клетки [25, 26]. При экспериментальном моделиро вании инвазивных свойств опухолевых клеток (кар цинома почки человека: клеточные линии SN12L1 и SN12C с высоким и низким метастатическим по тенциалом соответственно) в трехмерной моде ли интерстициального потока жидкости показа но, что воздействие гиалуронидазы и гепариназы на клетки блокирует экспрессию ММП-1 и ММП- 2, обусловливаемую давлением интерстициальной жидкости, сокращая инвазивный потенциал клеток. Деградация гликокаликса, в частности разрушение ГК, блокирует опухолевую инвазию и негативно регулирует инвазивные и миграционные свойства клеток [27]. Дестабилизации и шеддингу компонентов глико каликса способствуют гипергликемия, эндотоксемия, септический шок, окисленные липопротеины низкой плотности, цитокины, натрийуретический пептид, аномальное напряжение сдвига, процессы ишемии реперфузии, а также развитие СВО, разная степень выраженности которого сопровождает любой пато логический процесс [28, 29]. Сокращение/дестаби лизация слоя гликокаликса вследствие шеддинга или направленного удаления ГК гиалуронидазами ухудшает механочувствительный ответ эндотели альных клеток [30]. БИОСИНТЕЗ И МЕТАБОЛИЗМ ГИАЛУРОНОВОЙ КИСЛОТЫ При физиологических условиях процессы биосин теза и деградации гликокаликса уравновешены [28, 31] и обусловлены активностью гиалуронатсин таз (HAS1, HAS2, HAS3) и гиалуронидаз (Hyal1, Hyal2, PH-20/SPAM1) [9, 32-34]. Гены Hyal3, Hyal4 и Hyalp1 имеют высокую степень гомологии с генами, кодирующими гиалуронидазы Hyal1, Hyal2 и PH-20, но Hyal3 и Hyal4 не проявляют гиалуронидазной ак тивности, а Hyalp1 является псевдогеном [35]. Гиалуронатсинтазы и нарушения синтеза гиалуроновой кислоты HAS1 синтезирует ГК с широким диапазоном моле кулярных масс (500-2000 кДа), HAS2 - высокомо лекулярную ГК (ВМВ-ГК), HAS3 - низкомолеку лярную ГК (НМВ-ГК) с массой менее 500 кДа [33, 34]. Ферментативная активность HAS2 и HAS3 выше, чем HAS1 [36]. Активность гиалуронатсинтаз человека регу лируется генами HAS1, HAS2 и HAS3, локали зованными на разных аутосомах. Исследования эмбриогенеза мыши показали, что HAS1 экспрес сируется в течение гаструляции и ранней нейруля ции, HAS2 - в структурах сердца и скелета раннего эмбрионального периода, экспрессия HAS3 ограни чена зачатками зубов и волосяных фолликулов [34, 37, 38], что предполагает наличие разных регуля торных элементов, контролирующих транскрип цию. Нарушение экспрессии HAS2 при эмбриогене зе ведет к гибели эмбриона; у эмбрионов HAS2-null обнаружены дефекты эндокардиальной подушки, желточного мешка и васкулогенеза, а также нару шение эпителиально-мезенхимальной трансформа ции [34, 35, 39, 40]. Делеция HAS2 ведет к нарушению формирования конечностей эмбриона, в том числе суставов [35]. У мышей HAS1-/- наблюдается хрони ческое воспаление суставов с повреждением сустав ного хряща; при этом содержание ГК в ВКМ у мышей с нокаутом и мышей дикого типа было одинаковым. Предполагается, что HAS1 важен для метаболиз ма ГК при воспалении [41]. Мыши с нокаутом генов HAS1 или HAS3 были жизнеспособными и фертиль ными. При двойном нокауте этих генов отмечено уси ление воспаления на фоне регенерации раны кожи у мыши [36]. Однако есть сообщения о сокращении размеров мозга и приступах эпилепсии у мышей с нокаутом генов HAS, причем эпилепсия наиболее выражена при нокауте гена HAS3 [42]. У млекопита ющих все гены HAS экспрессируются в эмбриональ ных тканях и тканях взрослых особей, но экспрес сия HAS3 более выражена во взрослых тканях [35]. При канцерогенезе возрастает экспрессия всех генов HAS, особенно HAS2 [37]. Повышенная активность гиалуронатсинтаз у собак породы шар-пей фенотипически проявляется утол щением кожи, появлением кожных складок, повыше нием ГК в коже и аномально высокой концентрацией ГК в крови [43]. Содержание ГК повышено в коже го лого землекопа (Heterocephalus glaber), небольшого роющего грызуна семейства землекоповых, особен ностью которого является высокая продолжитель ность жизни (около 30 лет) и устойчивость к канце рогенезу. Фибробласты, выделенные из кожи голого землекопа, продуцируют высокий уровень ВМВ-ГК. У них также найдена необычная форма HAS2 (заме ны Ser на Asn в двух консервативных участках по липептидной цепи) и сниженный уровень фермента Hyal2, деградирующего ГК [35]. Млекопитающие это го вида служат моделью для изучения устойчивости к болезням и старению, в частности (www. nakedmole rat.org). Примечательно, что для собак породы шар-пей и голого землекопа характерна высокая сте пень инбридинга. В целом, нарушения биосинтеза ГК более изучены in vitro на клетках и на животных моделях. Весьма ограниченные данные указывают на связь мутации в гене HAS2 с развитием дефекта межжелудочко вой перегородки у детей в китайской популяции [44]. Показано также, что экспрессия HAS2 повышена при синдроме Дауна [45]. Гиалуронидазы и нарушения метаболизма гиалуроновой кислоты Экспрессия Hyal1, Hyal2 и Hyal3 обнаружена в со матических тканях, SPAM1 в тканях яичка (SP-20 необходим для фертилизации), Hyal4 - в скелетных мышцах и плаценте [35, 44, 46-48]. Деградация ГК может происходить как внутри клетки в лизосомах, так и внеклеточно. Hyal1 активна в лизосомах, ги алуронидаза РН-20 функционирует на клеточной поверхности как GPI - якорный белок, Hyal2 рас щепляет ГК как в лизосомах, так и во внеклеточном пространстве [34]. Для каждой из гиалуронидаз ха рактерна своя локализация в различных клетках и определенный диапазон pH, в пределах которого они проявляют активность, что ведет к генерации разных по молекулярной массе гиалуроновых кис лот [7]. С недостаточностью ферментов, разрушающих ГК, связаны единичные случаи мукополисахари доза типа IX - генетически детерминированного заболевания соединительной ткани. Биохимически мукополисахаридоз типа IX проявляется нако плением ГК в тканях, в большей степени в лизо сомах макрофагов, в меньшей - в лизосомах фи бробластов, а также повышением концентрации ГК в крови при полном отсутствии фермента [35, 49, 50]. Клинически мукополисахаридоз типа IX проявляется черепно-лицевым дисморфизмом, задержкой роста, отечностью, болезненностью су ставов и ювенильным идиопатическим артритом. Неврологический статус и интеллектуальное раз витие больных остается в пределах нормы [35]. Генетический анализ показал гомозиготность и му тации в гене Hyal1, однако отсутствие выраженных аномалий свидетельствует о компенсации функции Hyal1 другими гиалуронидазами [35]. Показано, что в тканях мышей Hyal1-/- не проис ходит генерализованного накопления ГК, но выра жены дегенеративные изменения хряща коленного сустава. Мыши Hyal2-/- характеризуются аномали ями скелета, гемолитической анемией, тромботиче ской микроангиопатией, тяжелой сердечно-легочной недостаточностью и высокой летальностью [51-53]. Последствия ишемически-реперфузионного повреж дения почки у мышей с нокаутом были более тяже лыми, чем у мышей дикого типа. У мышей с нокаутом отмечен высокий уровень накопления ГК в повреж денной почке, более выраженное воспаление и фи броз почки [54]. Наиболее изучена на сегодняшний день связь между экспрессией генов ферментов обмена ГК и инвазивными свойствами клеток, а также про грессией заболевания. Экспрессия гена HAS1 выяв лена на низком уровне в большинстве нормальных клеток, HAS2 - преимущественно в эмбриогенезе. Экспрессия HAS1 значительно увеличена при кан церогенезе, а HAS2 и HAS3 при агрессивных формах рака [37]. Наиболее агрессивными свойствами об ладают клетки, экспрессирующие HAS2. Изучение экспрессии гиалуронатсинтаз/гиалуронидаз на па нели клеточных линий рака молочной железы чело века с разными инвазивными свойствами показало, что высокоинвазивные клетки экспрессируют пре имущественно изоформы HAS2 и Hyal2, а менее ин вазивные - HAS3 и Hyal3 [55]. Трансфекция клеток аденокарциномы молочной железы человека MCF- 7, иммортализированных кератиноцитов человека линии HaCat и клеток первичной культуры эпидер мальных кератиноцитов мыши HAS3-содержащими конъюгатами показала, что увеличенный синтез ГК вызывает образование на поверхности клеток мно жественных протрузий типа микроворсинок, функ ция которых, по-видимому, состоит в образовании сайтов для контактов, прикрепления и миграции кле ток [56]. В этой связи, важной представляется экс прессия в области микроворсинок рецептора erbB2 (HER-2/neu) [57]. Предполагается, что ГК может иметь ключевое значение в опухолевой инвазии, поскольку существует прямая связь между уве личением экспрессии ГК и erbB2, что способствует активации erbB2-зависимой сигнализации и свиде тельствует о важности ГК для манифестации инва зивного клеточного фенотипа [56]. РЕГУЛЯТОРНОЕ ДЕЙСТВИЕ ПОЛИМЕРОВ ГК РАЗНОГО РАЗМЕРА В незначительных количествах ГК выявляют в кро ви здоровых лиц [28, 31], тогда как высокий уровень ГК обнаруживается при хронической болезни почек [58], сердечно-сосудистых заболеваниях [59], легоч ной гипертензии [60], циррозе печени [61, 62], раке [63]. Имеются также данные о повышенном содер жании ГК в крови при ПЭ [64, 65] и HELLP-синдроме [66]. Также при ПЭ повышен уровень антител к ГК и ее структурному дисахариду [67, 68]. Источник ГК в крови при ПЭ не ясен - предполагается, что ГК по является в крови в результате дисфункции эндоте лия матери [69], другим источником ГК может быть плацента [64, 70]. В физиологических условиях преобладает ВМВ- ГК, при воспалительном ответе и тканевом повреж дении - НМВ-ГК [71]. Воспалительный ответ ведет к деградации ГК и образованию фрагментов разного размера, которые оказывают разнонаправленный эффект на функции клеток, органов и систем [29]. Взаимодействие ВМВ-ГК и НМВ-ГК с мембранными рецепторами клетки индуцирует различные сигналь ные пути, позитивно/негативно регулирующие одни и те же процессы [72]. Характеристика ГК различной массы представлена в табл. 1 РЕЦЕПТОРЫ ГИАЛУРОНОВОЙ КИСЛОТЫ Функциональные свойства ГК проявляются через взаимодействие с ее рецепторами - гиалуронансвязывающими белками, или «гиаладгеринами». Специфические взаимодействия ГК с рецептора ми регулируют межклеточную адгезию, миграцию клеток, дифференцировку, клиренс ГК, проведе ние сигнала в клетку и воспалительный ответ [83- 85]. Наиболее важными рецепторами ГК являются: RHAMM - первый из идентифицированных рецеп торов, обнаруженный как на поверхности клеток, так и внутри (в цитоплазме и ядре), и СD44 - ос новной рецептор ГК клеточной поверхности [37]. Взаимодействие ГК-RHAMM играет ключевую роль в активации сигнальных каскадов, через рецептор PDGF, Ser/Thr-киназу и MAP-киназы Erk [85, 86]. Активация внутриклеточного RHAMM-рецептора вызывает реорганизацию цитоскелета и регулирует миграцию и пролиферацию клеток [37, 87]. Сигналы ГК-CD44 также включают активацию рецепторных тирозинкиназ (рецептора PDGF-β и ErbB2/Her2), белков семейства ERM, обеспечивающих взаимодей ствие актинового цитоскелета с цитоплазматической мембраной (мерлина, эзрина, радиксина и моэзина), белка IQGAP1, ассоциированного с актиновым ци тоскелетом, активация которого регулирует морфо логию клетки, подвижность, адгезию и клеточный цикл [34, 37, 88-93]. CD44 способен формировать комплекс с фактором обмена гуаниновых нуклеоти дов Tiam1 [94]. Связывание комплекса с ГК активи рует опосредованный Rac1 сигнальный путь, также регулирующий реорганизацию цитоскелета [37]. Предполагается, что метаболизм ГК может регули роваться при помощи CD44, поскольку показан бло кирующий эффект анти-CD44-антител на эндоцитоз и расщепление ГК in vitro [95]. Регуляцию метаболизма ГК осуществляют гиалад герины LYVE-1, STABILIN-1, а также STABILIN-2, основной рецептор ГК в печени [34]. Позитивная регуляция воспалительной реакции наблюдается при связывании НМВ-ГК или О-ГК с Тоll-подобными рецепторами (TLR2, TLR4) [33]. Связывание с рецеп тором инициирует MAP-киназный каскад, ядер ную транслокацию NF-κB и продукцию TNFα [96]. Функция стабилизации структуры ВКМ и гликока ликса клетки в основном обеспечивается крупны ми протеогликанами, ITI-протеогликанами, TSG-6 и SHAP [33, 97], однако любой гиаладгерин, связыва ющий ГК, также принимает участие в стабилизации надклеточных структур. Характеристика наиболее изученных гиаладгеринов человека представлена в табл. 2. ГИАЛУРОНОВАЯ КИСЛОТА И ЕЕ РЕЦЕПТОРЫ В ПЛАЦЕНТЕ В тканях плаценты ГК обнаруживается в структурах стромы матки и плаценты, а также в очагах ангиоге неза децидуа базалис мезометрия [99], мезенхималь ных ворсинах и незрелых промежуточных ворсинах плаценты [101]. Показано также ее участие в деци дуализации эндометрия у мышей [126]. Изучение распределения ГК и ее рецептора CD44 в ткани пла центы человека при физиологической беременности показало, что в первой половине беременности ГК интенсивно экспрессируется только в строме ме зенхимальных ворсин, клетки которых интенсивно пролиферируют и дифференцируются, обеспечивая развитие ворсинчатого дерева плаценты. В ворси нах другого типа ГК выявлялась только в феталь ных сосудах и соединительной ткани, прилежащей к трофобласту, а также в ограниченных участках стромы ворсин, прилегающих к клеткам вневор синчатого цитотрофобласта и клеточным колоннам. Предполагается, что значительные количества ГК, обнаруженные в мезенхимальных и незрелых про межуточных ворсинах, необходимы в качестве суб страта, через который осуществляется миграция мезенхимальных клеток и прорастание кровеносных сосудов. В зрелой плаценте строма ворсин всех типов гомогенно окрашивается «на ГК» [101]. В ткани плаценты также экспрессируются ре цепторы ГК. Так, на децидуальных клетках, лимфо цитах, локализованных в области децидуа базалис, клеточных элементах стромы эндометрия при физи ологической беременности обнаружена экспрессия CD44 [99]. Инвазивный вневорсинчатый трофобласт экспрессирует CD44 в первой половине беременно сти. Увеличение экспрессии CD44 позитивно влияет на инвазивные свойства трофобласта в матригеле, причем ВМВ-ГК ингибирует CD44-опосредованную инвазию, а НМВ-ГК, напротив, усиливает [82]. R. Zhu и соавт. показали, что экспрессия ГК и HAS2 трофобластом при физиологической беременности выше по сравнению с выкидышами ранних сроков, что также предполагает участие ГК в морфогенезе плаценты. Однако анализ влияния ГК разной моле кулярной массы на инвазию трофобласта в матриге ле показал, что ВМВ-ГК усиливает пролиферацию и инвазивные свойства трофобласта, ингибирует апоптоз и активирует сигнальные пути PI3K/AKT и MAPK/ERK1/2 в трофобласте, а НМВ-ГК не ока зывает такого эффекта. Блокирование сигналов PI3K/AKT или MAPK/ERK1/2 ингибирует ГК зависимую пролиферацию и инвазивные свойства трофобласта [79]. Аналогичные результаты получе ны для децидуальных стромальных клеток при бере менности ранних сроков: при выкидышах экспрессия ГК, HAS2 и CD44 была ниже, чем при физиологиче ской беременности, ВМВ-ГК позитивно регулировал пролиферацию, апоптоз и опосредованные PI3K/ AKT и MAPK/ERK1/2 сигналы децидуальных стро мальных клеток, что иллюстрирует роль ГК и ее ре цептора в децидуализации и плацентации на ранних сроках беременности [127]. При беременности ранних сроков рецептор CD44 детектируется в ограниченном числе клеток Хофбауэра стромы ворсин и эндотелиальных клеток мелких сосудов. Возрастание экспрессии отмечается к 16-й неделе гестации - рецептор выявлялся в инти ме фетальных сосудов и прилегающей к ним соеди нительной ткани; ограниченное окрашивание отмече но в цитотрофобласте островков базальной пластины. К концу беременности экспрессия рецептора наблю далась в ворсинах различных типов, наиболее вы раженным окрашивание было в стволовых ворсинах. Изменение регуляции экспрессии ГК и ее рецептора в тканях плаценты на разных сроках гестации позво лило сделать вывод об активном участии ГК в раннем морфогенезе плаценты, а также о важной роли CD44 в ремоделировании тканей на поздних сроках бере менности [128]. Рецептор ГК LYVE-1 идентифицирован в феталь ном эндотелии плаценты [104] и синцитиотрофобла сте [105], однако на сроке 33-34 недель гестации его экспрессия была выше по сравнению со зрелой пла центой [104]. LYVE-1 экспрессируется также в попу ляции плацентарных макрофагов с фенотипом DCSIGN+ CD163+, локализованных в ворсинах хориона зрелой плаценты человека [105]. При эксперимен тальном моделировании перитонеального эндометри оза у мышей показано, что экспрессия LYVE-1 эндо телием лимфатических сосудов повышается только после наступления беременности. У пролеченных особей вне беременности такой эффект отсутствовал, что является косвенным свидетельством участия LYVE-1 в ангиогенезе [129]. В эндометрии человека отсутствуют лимфатические сосуды; беременность вызывает быструю индуцию лимфангиогенеза в де цидуальной оболочке матки [130]. Предполагается участие LYVE-1 в манифестации инвазивного фе нотипа трофобласта в плаценте, однако эти предпо ложения носят спекулятивный характер, поскольку имеются свидетельства отсутствия рецептора на фе тальном эндотелии и эндотелии лимфатических со судов при децидуализации [131, 132]. Высокое содержание ГК выявлено в зоне депо зитов фибрина в ворсинах и межворсинчатом про странстве при ПЭ [64, 70], однако, есть сообщения об отсутствии различий в содержании ГК в тканях плаценты при физиологической беременности и ПЭ [133]. Следует отметить, что распределение ГК и ее рецепторов у пациенток с ранней ПЭ плохо изуче но, что затрудняет интерпретацию результатов, по скольку именно развитие ранней ПЭ связано с нару шением морфогенеза плаценты. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Таким образом, ГК и ее рецепторы являются фак торами, регулирующими процессы морфогенеза, эпителиально-мезенхимальной трансформации, опухолевого метастазирования и тканевого ремо делирования. ГК стабилизирует эндотелиальный гликокаликс, обеспечивает его интактность и ре генерацию при повреждениях, т.е. поддерживает сосудистый гомеостаз и обеспечивает барьерную функцию эндотелия. В соответствии с вышесказан ным можно предположить, что при беременности ГК важна, во-первых, для морфогенеза плаценты, во вторых, для адекватного функционирования и регу ляции сердечно-сосудистой системы, включая ма точно-плацентарный кровоток. В-третьих, поскольку ГК регулирует системный воспалительный ответ, то гиалуроновые кислоты разной молекулярной мас сы могут оказывать разнонаправленное действие при беременности, в том числе способствовать раз витию патологии. Однако, несмотря на доказанное значение ГК в поддержании физиологического гоме остаза в организме, роль ГК и ее рецепторов при бе ременности изучена недостаточно. Это относится, прежде всего, к патогенезу ПЭ, поскольку основные клинические проявления заболевания связаны с не адекватной плацентацией, чрезмерным системным воспалительным ответом и дисфункцией эндотелия. Малоизученным остается распределение ГК и ее ре цепторов при ПЭ, особенно при ее тяжелой форме. Не изучен гликокаликс гломерулярного эндотелия и эндотелия сосудов при фатальных исходах заболе вания или на животных моделях, не охарактеризова на молекулярная масса гиалуроновых кислот в крови пациенток с ПЭ и не показана их связь с заболевани ем. Изучение ГК в данном контексте может оказаться предметом новых открытий в патогенезе ПЭ.

Об авторах

M. M. Зиганшина

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова Министерства здравоохранения Российской Федерации

Автор, ответственный за переписку.
Email: mmz@mail.ru
Россия

С. В. Павлович

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: mmz@mail.ru
Россия

Н. В. Бовин

Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН

Email: mmz@mail.ru
Россия

Г. T. Сухих

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: mmz@mail.ru
Россия

Список литературы

Дополнительные файлы