«Социальная жизнь» стареющих клеток: что такое SASP и зачем его изучать?

Полный текст

ВВЕДЕНИЕ Историю исследования клеточного старения (КС) можно представить в рамках известного диалектического закона «отрицания отрицания», описывающего процесс развития в виде спирали (рис. 1). Первый виток такой условной спирали берет начало более 100 лет назад и отражает господствующую в науке длительное время точку зрения, что старение - это явление, присущее исключительно организмам, и в клеточной культуре его можно избежать. Основное подтверждение этой гипотезы было получено и опубликовано в работе нобелевского лауреата А. Карреля [1]. В своих опытах Каррель демонстрировал возможность бесконечной пролиферации клеток в культуре при наличии адекватных условий, достаточного количества питательных веществ и, как говорил он сам, «должной аккуратности». Смена парадигм и переход на новый виток спирали произошли спустя почти 50 лет, благодаря работе Л. Хейфлика, который установил существование предела деления для нормальных человеческих фи бробластов in vitro [2]. Позднее этот предел получил название лимита Хейфлика, а сам автор интерпретировал свою находку как проявление старения человека на клеточном уровне [3]. Следующий важный этап исследования клеточного старения датируется началом 1970-х годов, когда независимо друг от друга А. Оловников и Д. Уотсон описали проблему концевой недорепликации ДНК [4, 5]. Согласно этой гипотезе, при каждом клеточном делении происходит укорочение 5’-концевой дочерней цепи ДНК, что в конечном итоге приводит к достижению лимита Хейфлика. Как следствие, была сформулирована теломерная теория, согласно которой именно укорочение теломер опосредует репликативное старение клеток [4]. Чуть позднее была установлена структура и исследованы свойства теломер [6]. Примерно в это же время стали появляться работы, свидетельствующие о существовании другого типа КС, независимого от длины теломер [7, 8]. Этот тип старения получил название преждевременного, так как признаки ста рения проявлялись в клетках на ранних пассажах задолго до наступления репликативного старения. Основными индукторами преждевременного старения принято считать разнообразные стрессовые воз действия, а также сверхэкспрессию онкогенов [7-10]. Несмотря на прогресс в исследовании механизмов КС, в течение длительного времени взаимосвязь между старением клеток и организма оставалась гипотетической. И только в 1995 году были получены экспериментальные доказательства существования старых клеток в образцах человеческих тканей [11]. Связав процессы, происходящие in vivo и in vitro, эти наблюдения подводят логический итог предыдущего витка спирали и служат началом для следующего, который продолжается вплоть до настоящего времени. Ранее проявления КС на организменном уровне рассматривали как нечто однонаправленное, ассоциированное исключительно с возрастом и возрастными заболеваниями. На сегодняшний день эффекты КС описываются концепцией антагонистической плейотропии, подразумевающей его роль в самых разнообразных, а иногда и противоположных процессах, таких, как репарация, регенерация, ремоделирование тканей, эмбриогенез, воспаление, супрессия опухолей и туморогенез [12-16]. ФЕНОМЕНОЛОГИЯ КЛЕТОЧНОГО СТАРЕНИЯ Прежде чем перейти к основной части данного обзора, посвященной изменениям, сопровождающим КС, и его роли в различных биологических процессах, необходимо понять суть этого феномена. С механистической точки зрения термин КС подразумевает необратимую потерю пролиферативного потенциала метаболически активных клеток, возникающую как следствие нерепарируемых повреждений ДНК [40]. Переходя к рас смотрению КС на организменном уровне, становится очевидным, что предотвращение пролиферации по врежденных клеток в результате их старения обеспечивает поддержание тканевого гомеостаза. Логично вытекающей из двух вышестоящих утверждений и общепринятой на сегодняшний день является точка зрения о том, что старение характерно исключительно для пролиферирующих клеток. В ходе онтогенеза пролиферация клеток начинается с момента первого дробления зиготы. Образующиеся в результате митотических делений бластомеры и впоследствии эмбриональные стволовые клетки (ЭСК), как известно, обладают неограниченным репликативным потенциалом. На молекулярном уровне отсутствие репликативного старения ЭСК опосредовано активностью теломеразы, компенсирующей укорочение теломер при каждом клеточном делении [41, 42]. Важно, что для этих клеток также не характерно преждевременное старение: при возникновении нерепарируемых повреждений ЭСК элиминируются из популяции путем апоптоза, что необходимо для сохранения стабильности генома [43]. Благодаря неограниченной пролиферации и способности к дифференцировке ЭСК дают начало всем типам клеток взрослого организма. Во взрослом организме большинство клеток дифференцированы и находятся в состоянии покоя [44]. Стоит подчеркнуть, что это состояние характеризуется продолжительной остановкой пролиферации, однако принципиально отличается от КС [45]. Во-первых, арест роста в этом случае не является следствием повреждения ДНК. Во-вторых, этот арест может быть обратим: при наличии определенных стимулов дифференцированные клетки, находящиеся в фазе G0 клеточного цикла, способны снова войти в цикл и начать пролиферировать. Одним из таких стимулов служат нарушения функционирования тканей или органов в результате их повреждения. В этом случае покоящиеся клетки, такие, как фибробласты кожи, гладкомышечные клетки, эндотелиальные клетки, эпителиальные клетки многих внутренних органов, включая поджелудочную железу, печень, почки, легкие, предстательную же лезу и молочные железы, могут начать пролиферировать для замещения поврежденных участков [44]. Большинство перечисленных типов клеток подвергаются как репликативному, так и преждевременному старению [40, 46-48]. Интересно, однако, что при возникновении повреждений индукция КС одинаково предпочтительна не для всех типов клеток [49]. Так, например, эпителий является очень динамичной тканью, характеризующейся высокой скоростью об новления. Гомеостаз в этой ткани поддерживается в основном за счет гибели поврежденных и пролиферации нормальных клеток, в соответствии с чем эпителиальные клетки более склонны к апоптозу, нежели к запуску КС [50]. Противоположная ситуация характерна для стромальных клеток, формирующих каркас всех внутренних органов. Эти клетки устой чивы к апоптозу и с большей вероятностью входят в состояние старения [49]. Несмотря на описанные выше примеры восстановления пролиферации некоторых типов эпителиальных и стромальных клеток, in vivo большая часть клеток, выполняющих специализированные функции, находится в терминально дифференцированном состоянии и, за редким исключением, не способна пролиферировать даже при серьезных повреждениях [44]. В этом случае регенерация осуществляется за счет деления и дифференцировки взрослых стволовых клеток (СК). На сегодняшний день практически в каждой ткани обнаружен пул резидентных стволовых клеток [51]. Однако оказалось, что взрослые СК также подвержены старению. Во-первых, в этих клетках отсутствует активная теломераза, вследствие чего СК, как и другие пролиферирующие клетки, репликативно стареют [52, 53]. Во-вторых, сравнительно недавно установлен факт индукции преждевременного старения СК при действии раз личных стрессовых факторов [54-56]. Принимая во внимание исключительную роль СК в регенерации тканей во взрослом организме, нельзя не отметить негативные последствия старения этих клеток. Стареющие СК утрачивают способность пролиферировать, снижается их миграционная активность и дифференцировочный потенциал [57]. Таким об разом, КС приводит к постепенному истощению пула функциональных СК: с одной стороны, уменьшается их число, а с другой, они перестают должным образом реагировать на внешние стимулы [58]. В настоящее время существует точка зрения о взаимосвязи между старением СК и общим старением организма, а также растет число данных, описывающих вклад стареющих СК в развитие различных заболеваний, ассоциированных с возрастом [58, 59]. Говоря о КС, нельзя не упомянуть совершенно особый случай - старение трансформированных клеток. Учитывая, что раковые клетки обладают неограниченным пролиферативным потенциалом, речь, конечно, идет не о репликативном, а о преждевременном старении. Однако, если преждевременное КС нормальных пролиферирующих клеток является физиологической реакцией на стресс, то в трансформированных клетках его можно индуцировать только при таких специфических воздействиях, как обработка химиотерапевтическими агентами, облучение радиацией и сверхэкспрессия генов-ингибиторов роста [60]. Таким образом, индукцию КС в трансформированных клетках можно рассматривать как один из способов остановки опухолевого роста [60]. «СОЦИАЛЬНАЯ ЖИЗНЬ» СТАРЕЮЩИХ КЛЕТОК Известно, что основные признаки КС сходны как у различных его форм, так и у различных типов пролиферирующих клеток [40]. На рис. 2 отражены наиболее важные «индивидуальные» внутриклеточные изменения, сопровождающие КС, которые условно разделены на события, происходящие в ядре и цитоплазме. Особое место среди модификаций, со провождающих КС, занимает изменение секреторного профиля. В настоящее время принято считать, что ассоциированный со старением секреторный фенотип (senescence associated secretory phenotype, SASP) обуславливает участие стареющих клеток в самых разнообразных процессах, таких, как репа рация, распространение старения, иммунный клиренс, эмбриогенез и туморогенез [29, 31, 38, 79, 80]. Классификация факторов, входящих в SASP Термин SASP впервые использовали в 2008 году для обозначения факторов, секретируемых стареющими клетками [24]. На сегодняшний день принята следующая классификация компонентов, входящих в SASP: растворимые сигнальные факторы, протеазы, нерастворимые белки внеклеточного матрикса и небелковые компоненты [78]. По молекулярным механизмам факторы SASP можно разделить на следующие группы [81]: 1) Факторы, связывающиеся с рецептором. В со став данной группы входят растворимые сигнальные молекулы, к которым относятся цитокины, хемокины и ростовые факторы. Эти факторы могут влиять на клетки микроокружения, взаимодействуя с соответствующими поверхностными рецепторами на их мембранах и запуская таким образом разные внутриклеточные сигнальные каскады [82, 83]. Наиболее известными представителями этой группы являю ся интерлейкины IL-6, IL-8, IL-1a, хемокины GROα, GROβ, CCL-2, CCL-5, CCL-16, CCL-26, CCL-20 и ростовые факторы HGF, FGF, TGFβ, GM-CSF. 2) Факторы, действующие напрямую. Эта группа включает матриксные металлопротеазы ММР-1, ММР-10, ММР-3 и сериновые протеазы: тканевый активатор плазминогена (tPA) и урокиназный активатор плазминогена (uPA). Эти факторы способны расщеплять мембраносвязанные белки, разрушать сигнальные молекулы и ремоделироватьвнекле точный матрикс, благодаря чему стареющие клетки могут модифицировать свое микроокружение [84]. В эту группу можно отнести и маленькие небелковые компоненты, к которым относятся активные формы кислорода (АФК) и азота, повреждающие соседние клетки [78, 85]. 3) Регуляторные факторы. В эту группу входят тканевые ингибиторы металлопротеаз (TIMP), ингибитор активатора плазминогена (PAI) и белки, связывающие инсулиноподобный фактор роста (IGFBP). Эти фак торы не имеют собственной ферментативной активности, однако, связываясь с факторами, входящими в первую и вторую группы, регулируют их функционирование. Так, например, TIMP подавляют активность большинства MMP [86], PAI-1 функционирует преимущественно как ингибитор tPA и uPA [87], а IGFBP работают как белки-транспортеры IGF [88]. В дополнение ко всем упомянутым факторам, секретируемым старыми клетками, недавно в качестве еще одного компонента SASP начали рассматривать внеклеточные везикулы, в частности везикулы, ассоциированные с микроРНК [89]. Оказалось, что такие везикулы могут влиять на соседние клетки и на клетки, расположенные на значительном удалении, при чем как инициируя, так и подавляя КС в зависимости от состава микроРНК. Хотелось бы отдельно подчеркнуть, что конкретный качественный и количественный состав секретируемых факторов в значительной степени зависит от типа клеток и индуктора старения, что существенно затрудняет изучение этого признака КС. На сегодняшний день описано несколько подходов к исследованию SASP и выявлению функций его отдельных компонентов. Основные из этих подходов отражены на рис. 3. Механизмы регуляции SASP Клеточное старение, как известно, явление не одномоментное, а развивающееся во времени [99]. Интересно, что в последнее время SASP также ста ли рассматривать как динамический процесс, в ко тором условно можно выделить несколько фаз [16]. Считается, что первая фаза секреции начинается сразу после повреждения ДНК и продолжается в течение первых 36 ч. Стоит отметить, что появление этой фазы не является достаточным свидетельством в пользу инициации старения, так как не исключает полной репарации или апоптоза [99]. Следующая фаза - фаза «раннего» SASP, которая продолжается в течение нескольких дней после запуска КС. Именно в этот период наблюдается появление наиболее важных факторов SASP, например IL-1α. В течение последующих 4-10 дней за счет аутокринного воздействия SASP происходит усиление секреции большинства факторов, что приводит в конечном итоге к формированию «зрелого» SASP [16]. Такая волновая секреция факторов в процессе развития КС во многом обусловлена наличием петель положительной обратной связи и сложных регуляторных механизмов. Ниже представлены наиболее распространенные механизмы регуляции SASP. Необходимо отметить, что SASP регулируется как на транскрипционном, так и на посттранскрипционном уровнях. Ключевая роль в регуляции экспрессии компонентов SASP, включая IL-6, IL-8, CXCL1, CXCR2, отводится ядерному фактору kB (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells, NF-kB) [100-102]. В контроль транскрипции большинства этих факторов вовлечены петли поло жительной обратной связи. Ярким примером таких «самоусиливающихся» петель служит регуляция секреции IL-1α [15, 103]. Описано также участие другого транскрипционного фактора - C/EBPβ, который, связываясь непосредственно с промотором гена IL-6, инициирует его экспрессию [82, 104]. На посттранскрипционном уровне регуляции SASP принято выделять DDR (DNA Damage Response) зависимый и -независимый механизмы [15]. Как сказано выше, одним из наиболее важных признаков КС является ответ на повреждение ДНК. Показано, что нокдауны таких участников DDR, как ATM, Chk2, NBS1, H2AX, снижают экспрессию и соответственно секрецию ряда факторов SASР, включая IL-6 и IL-8 [104-106]. Несмотря на имеющиеся доказательства вовлеченности DDR в регуляцию SASP, детальные механизмы их взаимосвязи изучены не до конца. Известные на сегодня сигнальные пути связаны с возможностью участников DDR, в частности киназы АТМ, тем или иным образом регулировать активность NF-kB. Так, например, АТМ может образовывать комплексы с белком NEMO, которые вследствие инициации DDR экспортируются из ядра в цито плазму, где NEMO связывает и активирует киназуIKK. IKK способствует диссоциации ингибиторного белка IkB из комплекса с NF-kB и активации по следнего [107]. Сравнительно недавно было показано участие транскрипционного фактора GATA4 в DDR зависимом механизме регуляции SASP [108]. В норме GATA4 деградирует путем р62-опосредованной аутофагии. В большинстве стареющих клеток аутофагия подавлена и, следовательно, GATA4 стабилизируется, причем этот процесс зависит от АТМ. Накопление GATA4 в стареющих клетках способствует инициации и поддержанию активности NF-kB. В DDR-независимом механизме регуляции SASP центральное место отводится стресс-киназе р38, во влеченной в активацию сигнального пути p16Ink4a/Rb, опосредующего арест клеточного цикла в стареющих клетках [109]. В ряде работ показано, что подавление экспрессии р38 предотвращает секрецию большинства цитокинов, хемокинов и ростовых факто ров, входящих в состав SASP [110, 111]. Кроме того, поддержание р38 в активном состоянии в течение длительного времени способно инициировать SASP в отсутствие каких-либо других стимулов, вызывающих старение [110]. В результате изучения механизма участия р38 в регуляции SASP была предложена следующая цепь сигнальных событий: р38 активирует свои нижележащие мишени - киназы MSK1 и MSK2, которые затем фосфорилируют р65, транс активационную субъединицу NF-kB, способствуя тем самым инициации экспрессии многих факторов SASP [16, 112, 113]. Относительно недавно была выявлена роль белка mTOR в регуляции SASP [114, 115]. С одной стороны, было показано, что mTOR может контролировать трансляцию IL-1α и таким образом регулировать SASP [115]. С другой стороны, mTOR контролирует трансляцию киназы MK-2, которая фосфорилирует специфический РНК-связывающий белок ZFP36L1, препятствуя деградации транскриптов большого числа факторов SASP [114]. Еще один возможный вариант участия mTOR в регуляции SASP связывают с присутствием на транс-стороне аппарата Гольджи особого компартмента (TOR-autophagy spatial coupling compartment, TASCC), в котором на капливаются аутолизосомы и mTOR во время старения [116]. Предполагается, что аккумуляция mTOR в этом компартменте способствует ускорению синтеза факторов SASP. Регуляторные механизмы, описанные выше, наиболее хорошо изучены на сегодняшний день. Однако огромное разнообразие белков, входящих в SASP, а также зависимость состава секретируемых факто ров от клеточного контекста и типа старения приводят к росту исследований, ориентированных на детализацию молекулярных механизмов регуляции SASP. В большинстве публикаций акцент делается на взаимосвязи механизмов регуляции и функциональной роли SASP в конкретных биологических процессах, речь о которых пойдет в следующей главе. Стоит отметить, что основная часть исследований выполнена на раковых клетках или на фибробластах. Парадоксально, но при очевидной биологической значимости старения стволовых клеток молекулярным механизмам регуляции SASP в этих клетках посвящено сравнительно небольшое количество работ. Функциональная роль SASP Для понимания механизмов, опосредующих участие SASP в разнообразных биологических процессах, прежде всего необходимо ответить на основополагающий вопрос: зачем стареющие клетки секретируют такое большое количество специфических фак торов? Исходя из состава, логично предположить, что in vivo SASP может служить неким сигналом, свидетельствующим о появлении стареющих клеток в организме. Схематически этот процесс можно описать следующим образом: секретируемые про воспалительные цитокины и хемокины формируют очаг воспаления и привлекают клетки иммунной системы к местам локализации стареющих клеток для их элиминации; белки, ремоделирующие внеклеточный матрикс, облегчают проникновение клеток иммунной системы к этим местам; секретируемые ростовые факторы стимулируют пролиферацию соседних клеток для последующего замещения удаляемых клеток. В молодом здоровом организме работа этого механизма хорошо отрегулирована, однако с возрастом или в случае каких-либо нарушений его эффективность может существенно снижаться, при водя к накоплению стареющих клеток в популяции и соответственно к продолжительной секреции фак торов SASP. Таким образом, результат влияния компонентов SASP на микроокружение определяется неким условным балансом между временем присутствия стареющих клеток в популяции и скоростью их элиминации клетками иммунной системы [12, 14-16]. Так, положительные для организма эффекты SASP обусловлены временным присутствием старых клеток, тогда как отрицательные эффекты связаны с накоплением стареющих клеток и возникновением очага хронического воспаления. В качестве примера такой временной зависимости эффектов SASP можно привести противоположные последствия феномена «ауто/паракринного старе ния». Установлено, что секретируемые стареющими клетками молекулы, попадая во внеклеточное пространство, способны через ауто/паракринный пути воздействовать на соседние нормальные клетки и инициировать арест клеточного цикла, остановку пролиферации, в значительной степени ускоряя развитие КС в популяции [80, 83, 117]. Так, например, кондиционная среда, полученная от репликативно-, онкоген- или этопозид-состаренных фибробластов, содержащая высокий уровень IL-1, IL-6 и TGFβ, способствует повышению уровня АФК, поврежде нию ДНК и соответственно запуску старения в нормальных клетках [117]. Также установлена роль та ких факторов SASP, как активин A, GDF15, VEGF, хемокины CCL2 и CCL20, в регуляции старения [80]. Оказалось, что соединения, ингибирующие активность или связывающие рецепторы этих факторов, предотвращают развитие старения в популяции фибробластов. Согласно нашим предварительным результатам, культивирование стволовых клеток эндо метрия в кондиционной среде, полученной от старых клеток, также инициирует преждевременное старение в молодых клетках, причем важную роль в этом процессе играет белок PAI-1. Возвращаясь к дуализму конечных эффектов SASP, можно отметить, что в случае временного присутствия стареющих клеток аутокринное старение играет положительную роль: во-первых, предотвращается пролиферация самих поврежденных клеток, а во-вторых, активируется иммунный ответ, приводящий к их удалению [28-31, 118]. Однако накопление стареющих клеток и дли тельная секреция SASP, способствующая распространению преждевременного старения на соседние клетки, может приводить к нарушению функционирования тканей, ускорению развития старения и различных возраст-ассоциированных заболеваний [33, 119]. Например, повышенная секреция матрикс ныхметаллопротеаз стареющими клетками играет важную роль в прогрессии таких патологий, как ишемическая болезнь сердца, остеопороз и остеоартрит [120, 121]. Стареющие гладкомышечные клетки, се кретирующие большие количества провоспалительных цитокинов, участвуют в развитии атеросклероза [122]. Повышение секреции TNFα стареющими Т-клетками вовлечено в механизм потери костной ткани [123]. Также известно, что сверхэкспрессия IL-6 может приводить к гиперинсулинемии, воспале нию печени и легочной гипертензии [124, 125]. Кроме того, сравнительно недавно для обозначения неинфекционного хронического системного воспаления, сопровождающего старение, в прогрессии которого секретируемые старыми клетками факторы SASP играют важнейшую роль, был введен термин inflammaging [34]. Еще одно проявление двойственности функциональных эффектов SASP - его опухолесупрессорная и опухоль-промотирующая активности [2, 14, 28, 78]. В ряде работ, освещающих туморогенную роль SASP, показано, что факторы, секретируемые стареющими фибробластами, стимулируют пролиферацию различных предраковых и трансформированных линий клеток [24, 25, 126, 127]. Позднее установили, что в культуре предраковых эпителиальных клеток SASP индуцирует эпителиально-мезенхимальный переход и усиливает инвазию клеток, в частности, за счет повышенного содержания IL-6 и IL-8 [24]. Установлено, что факторы SASP, секретируемые стареющими стволовыми клетками, также способствуют прогрессии рака, ускоряя пролиферацию и миграцию трансформированных клеток [57]. Например, факторы SASP, секретируемые СК, сти мулируют деление и миграцию клеток рака молочной железы как in vitro, так и на мышиной модели [57]. Кроме того, оказалось, что стареющие СК, секрети рующие большие количества IL-6 и IL-8, увеличивают устойчивость клеток рака молочной железы к цисплатину [26]. Исходя из имеющихся на сегодняшний день данных, наиболее вероятно, что компоненты SASP индуцируют пролиферацию, выживание и метастазирование в уже коммитированных предраковых клетках [14]. В основе опухолесупрессорной функции лежит способность факторов SASP привлекать клетки иммунной системы для элиминации поврежденных стареющих клеток. Так, на мышиной модели показано, что сверхэкспрессия Ras приводит к запуску индуцированного онкогенами старения гепатоцитов, которое сопровождается активацией SASP, стимуляцией опосредованного CD4+ иммунного ответа и, как следствие, удалением этих клеток [28]. Еще одно доказательство опухолесупрессорной роли SASP по лучено также на мышиной модели гепатокарциномы, однако КС индуцировали сверхэкспрессией р53 [29]. В этом случае секреция стареющими раковыми клетками различных хемокинов приводит к рекрутированию натуральных киллеров (natural killer cells, NK) для их клиренса. Интересно, что удаление хемокина CCL2 при помощи антител предотвращает привлечение NK-клеток и уменьшает элиминацию старых клеток. Отдельного внимания заслуживает участие SASP в регенерации тканей. Известно, что факторы SASP могут влиять на сигнализацию и дифференцировку стволовых клеток [33, 128, 129]. Так, один из ключевых компонентов SASP - IL-6 способствует индукции и поддержанию плюрипотентности, в частности за счет регуляции экспрессии Nanog [130, 131]. Более того, в экспериментах in vivo показано, что секреция SASP способствует репрограммированию клеток микроокружения [32]. Подобная опосредованная SASP регенерация тканей является еще одним примером временной зависимости конечных эффектов SASP. В молодом организме кратковременное действие SASP способствует регенерации ткани за счет вре менного репрограммирования и последующей пролиферации и дифференцировки соседних клеток, тогда как в пожилом организме неэффективная элиминация старых клеток и длительная секреция SASP могут приводить к задержке клеток микроокружения в дедифференцированном состоянии и соответствен но к торможению регенерации [33]. Интересные результаты, касающиеся роли SASP в регенерации и ремоделировании тканей, получены при исследовании молекулярных механизмов заживления ран. Оказалось, что в течение нескольких дней в местах нанесения раны детектируются стареющие фибробласты и эндотелиальные клетки, которые способствуют ее заживлению, благодаря секреции PDGF-А - фактора SASP, ответственного за диф ференцировку миофибробластов [31]. Кроме того, установлена роль SASP в ремоделировании тканей в эмбриональном развитии [31, 37-39]. Показано, что SASP-опосредованное ремоделирование про исходит как со стороны материнского организма, так и со стороны эмбриона. Так, например, выявлено участие SASP в ремоделировании материнской сосудистой сети на ранних сроках беременности [131]. В процессе эмбрионального развития появляются стареющие клетки, которые посредством SASP служат неким первичным сигналом, запускающим макрофаг-опосредованное удаление клеток, необходи мое для правильного развития отдельных структур эмбриона [31, 38, 39]. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Суммируя все вышеизложенное, хотелось бы вернуться к последнему витку спирали, отражающему современный этап истории изучения клеточного ста рения, и еще раз подчеркнуть плейотропность эффектов КС. Очевидно, что экспериментальные под ходы, подразумевающие элиминацию стареющих клеток из организма и рассматриваемые в качестве «антивозрастной» терапии, могут иметь множество сопутствующих нежелательных последствий. В связи с этим наиболее перспективной кажется разработка стратегий, направленных на модуляцию со става факторов, секретируемых старыми клетками, с целью усиления положительных и минимизации возможных негативных эффектов SASP. В этом кон тексте особое значение приобретает возможность мо дуляции факторов SASP стареющих СК. Принимая во внимание, что в настоящее время наиболее вероятным механизмом влияния СК на репарацию тканей считается их паракринная активность, проблема изменения секреторного профиля СК в результате их старения становится весьма актуальной и требует дополнительных исследований.

Об авторах

А. В. Бородкина

Автор, ответственный за переписку.
Email: borodkina618@gmail.com
Россия

П. И. Дерябин

Email: borodkina618@gmail.com
Россия

А. А. Грюкова

Email: borodkina618@gmail.com
Россия

Н. Н. Никольский

Email: borodkina618@gmail.com
Россия

Список литературы

Дополнительные файлы