В-клеточное звено в регуляции аутоиммунных заболеваний

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Антителонезависимые эффекторные функции В-клеточного звена играют важную роль в развитии и подавлении иммунного ответа. За последние 15 лет накопился большой объем данных о цитокиновой регуляции воспаления В-лимфоцитами. В обзоре проанализированы механизмы подавления воспалительного ответа субпопуляциями регуляторных В-клеток в норме и при развитии аутоиммунных патологий.

Полный текст

ВВЕДЕНИЕ В-клетки являются одним из центральных элементов гуморального иммунитета. Традиционно считалось, что основная роль В-клеток заключается в продукции антител, однако в дальнейшем было выявлено их непосредственное участие и в клеточном иммунитете. В-лимфоциты участвуют в активации Т-клеток путем презентации антигена, костимуляции и выработке цитокинов; влияют на противомикробные защитные механизмы и воспалительные процессы в тканях организма; также они выступают в роли регуляторных клеток, которые управляют и клеточными, и гуморальными иммунными ответами. Предположения о существовании В-клеток, способных к подавлению иммунного ответа, высказывались уже в семидесятые годы прошлого столетия. Группа профессора Джеймса Турка обнаружила, что удаление В-клеток из пула спленоцитов морской свинки приводит к невозможности ингибирования реакции гиперчувствительности замедленного типа (delayed-type hypersensitivity, DTH) [1]. Однако охарактеризовать это наблюдение с молекулярной или биохимической точки зрения на тот момент не представлялось возможным, поэтому исследования были приостановлены. И только спустя 20 лет впервые были достоверно описаны регуляторные свойства В-клеток при экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите (ЭАЭ) - животной модели рассеянного склероза у человека. Иммунизация генетически модифицированных мышей с делецией В-лимфоцитов (линия B10.PLµMT) пептидом основного белка миелина (ОБМ) приводила к развитию острой и более тяжелой формы ЭАЭ. Патологический процесс протекал неконтролируемо, не наблюдалось спонтанной ремиссии, характерной для мышей линии B10.PL, продуцирующих зрелые В-клетки [2]. За последние 10 лет в изучении иммуносупрессорных В-клеток достигнут большой прогресс. Стало известно, что регуляторные В-клетки (B regulatory cell, Breg) способны влиять на дифференцировку Т-клеток, смещая ее в сторону регуляторного фенотипа [3]. С тех пор регуляторная функция В-лимфоцитов была показана и на животных моделях аутоиммунного колита, ревматоидного артрита, аутоиммунного диабета и системной красной волчанки (СКВ) [4-6]. МЕХАНИЗМЫ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ РЕГУЛЯТОРНЫХ В-КЛЕТОК Впервые само понятие регуляторных В-клеток было сформулировано совсем недавно S. Fillatreau [4] при описании вырабатывающих интерлейкин-10 (ИЛ-10) В-клеток (В10-клеток), способных уменьшать клинические проявления ЭАЭ. Как один из противовоспалительных цитокинов, ИЛ-10 регулирует иммунные реакции и влияет в основном на антигенпрезентирующие клетки, уменьшая экспрессию провоспалительных цитокинов и молекул, участвующих в презентации антигена (ГКГС I, ГКГС II, молекулы адгезии и др.), а также ингибирует пролиферацию и CD4+ Т-лимфоцитов [5]. Последующие эксперименты по удалению популяции В10-лимфоцитов у мышей также выявили корреляцию с уменьшением количества Treg, ассоциированной к тому же с избыточной пролиферацией провоспалительных Т-клеток после индукции аутоиммунного ответа [6]. Продуцируя ИЛ-10, Breg подавляют дифференцировку Т-хелперных клеток типа 1 (T helper 1, Th1) и Т-хелперов 17 (T helper 17, Th17), понижая выработку провоспалительных цитокинов дендритными клетками [7]. Таким образом, выработка ИЛ-10, как наиболее широко изученный В-клеточный регуляторный механизм, часто используется для выявления новых субпопуляций Breg. Тем не менее в последнее время появляется все больше данных и о других механизмах, с помощью которых Breg контролируют развитие иммунного ответа, таких, как выработка TGF-β (трансформирующий фактор роста-β), ИЛ-35, IgM, IgG4, воздействие на Т-лимфоциты путем прямых межклеточных взаимодействий и т.д. (таблица). При этом часто выявляют регуляцию иммунных процессов с использованием одновременно нескольких механизмов - например, путем продукции как ИЛ-10, так и TGF-β, оба из которых по большому счету ингибируют Т-клеточный ответ [8]. Показано, что активированные липополисахаридом (ЛПС) В-клетки, несмотря на повышенный уровень экспрессии ИЛ-10, способствуют апоптозу CD4+ и инактивации CD8+ эффекторных Т-клеток именно за счет продукции TGF-β [9, 10]. Особое внимание стоит обратить и на ИЛ-35 - еще один охарактеризованный совсем недавно ключевой иммунорегуляторный цитокин, вырабатываемый Breg. У генетически модифицированных мышей, В-клетки которых не экспрессируют субъединицы ИЛ-35, развивалась острая форма ЭАЭ. В случае воспаления, вызванного Salmonella typhimurium, отсутствие экспрессии ИЛ-35 В-клетками приводило к увеличению пролиферации Th1 и повышению количества макрофагов в селезенке [11]. В другом независимом исследовании показано, что стимулированные ИЛ-35 В-клетки вырабатывали ИЛ-35 и могли ингибировать экспериментальный увеит при адоптивном переносе [12]. Доказана важная роль Breg в поддержании баланса и функций естественных киллерных Т-лимфоцитов типа 1 (invariant natural killers, iNKT), необходимых для поддержания толерантности к антигенам организма при аутоиммунных заболеваниях [13]. Как видно из таблицы, упомянутые механизмы действуют в основном на субпопуляции Т-лимфоцитов с провоспалительными свойствами, ингибируя их дифференцировку и развитие, тем не менее наблюдаются и другие эффекты Breg (например, ослабление активации системы комплемента и удаление апоптотических телец), которые в итоге также ведут к снижению силы иммунных реакций [14]. В функционировании Breg принимают участие такие молекулы, как CD40, TLR, В-клеточный рецептор, CD19, CD1d и др. [14]. Мембранный рецептор CD40, активированный соответствующим лигандом (CD40L, присутствующий на мембране эффекторных Т-клеток), способен стимулировать каскадные реакции. Тем самым CD40 вовлечен в развитие В-клеток памяти, переключение классов иммуноглобулинов и формирование герминативных центров. Его участие в функционировании регуляторных В-клеток показано на В-лимфоцитах мыши и человека. Активация В-клеток в присутствии лиганда или активированных Т-клеток инициировала выработку ИЛ-10 и способствовала началу процесса регенерации при ЭАЭ; и наоборот, блокирование рецептора или его элиминация (CD40-/-) делали невозможным синтез ИЛ-10. Известно, что Толл-подобные рецепторы (TLR) распознают большое разнообразие молекулярных эпитопов и играют важную роль в передаче сигналов во врожденном и адаптивном иммунитете. Стимуляция TLR соответствующими антигенами увеличивает выживаемость мышей в моделях СКВ и ЭАЭ в сравнении с контрольной группой, не получавшей стимулирующий агент; при этом наблюдается также уменьшение пролиферации Т-клеток и выделение ими провоспалительных цитокинов [40]. В in vitro исследованиях на В-клетках селезенки и периферической крови человека стимуляция антигенами TLR индуцировала выработку ИЛ-10, наибольший эффект вызывала стимуляция липополисахаридом и CpG (лиганды TLR4 и TLR9 соответственно) [22]. Изучена также роль BCR, CD19 и других поверхностных маркеров В-клеток в индукции регуляторного фенотипа. Показано, что активация рецепторов приводит к выработке ИЛ-10, а также к снижению силы клинических проявлений исследуемых заболеваний на животных моделях. Отсутствие же этих молекул заметно нарушает способность В-клеток регулировать иммунные реакции [14]. Повышенный уровень экспрессии В- и Т-лимфоцитарного аттенюатора (BTLA) или лиганда рецептора программируемой смерти (PD-L1) на определенных популяциях В-регуляторных клеток может приводить к уменьшению воспалительного ответа путем ингибирования эффекторных Т- и В-клеток через взаимодействие с HVEM или PD-рецептором соответственно [23, 35, 41]. Приведенные примеры показывают, насколько улучшилось понимание множественных ролей В-регуляторных клеток при условии, что Breg способны взаимодействовать со многими клетками иммунной системы для обеспечения подавления иммунного ответа (рис. 1). Нарушение функций В-регуляторных клеток и их количества чаще всего связано с аутоиммунными заболеваниями. Становится понятным, что функционирование данной субпопуляции лимфоцитов должно строго контролироваться организмом, начиная с восприятия ими провоспалительных сигналов в своем микроокружении и заканчивая жестким контролем их дифференцировки и развития. Тем не менее, до сих пор неизвестно, всегда ли субпопуляция Breg присутствует в организме или ее развитие индуцируется сигналами извне. Хотя очевидно, что В-лимфоциты выполняют множество функций и в здоровой иммунной системе, и при заболеваниях, они играют как патологическую, так и защитную роль в аутоиммунных процессах, инфекции и аллергии [42]. ФЕНОТИП И ПРОИСХОЖДЕНИЕ В-РЕГУЛЯТОРНЫХ КЛЕТОК Другой важный вопрос при изучении В-регуляторных клеток - определение их фенотипа. На сегодняшний день описано множество различающихся субпопуляций Breg, сходных фенотипически и функционально. Обусловлены ли наблюдаемые между этими субпопуляциями отличия влиянием иммунологического окружения или действительно изначально существуют линии В-регуляторных клеток различного происхождения до сих пор не ясно. У мышей популяции В-регуляторных клеток составляют до 5% от общего пула В-клеток в селезенке и лимфатических узлах, при этом при развитии воспалительных ответов (например, при ЭАЭ [43], индуцированном коллагеном артрите [21] или гельминтозе [44]) их количество значительно возрастает. У мышей выделяют три основных субпопуляции В-регуляторных клеток: T2-MZP (transitional 2 marginal-zone precursor) CD19+CD21highCD23highIgMhigh [31], CD19+CD5+CD1dhigh [45], Tim-1+ В-клетки [46]. У человека В10-клетки составляют менее 1-2% от общего числа В-клеток крови. Среди Breg человека можно выделить CD19+CD24hiCD38hiCD1dhi и CD19+CD24hiCD27+ [22]. Как связано между собой развитие и дифференцировка данных субпопуляций не установлено. Хотя идентификация выработки ИЛ-10 была хорошим подходом к определению супрессорных В-клеток, многие поверхностные молекулы-маркеры, необходимые для более точной характеристики субпопуляции, могут по-разному экспрессироваться при активации иммунного ответа, что затрудняет изучение Breg в различных экспериментальных условиях, часто ведущих к изменению фенотипа подтипов Breg. Решением данной проблемы может стать идентификация Breg-специфичного транскрипционного фактора, с помощью которого можно ответить на вопрос, принадлежат ли данные клетки к одной линии развития. На сегодня можно предположить две модели развития Breg. Согласно одной из них, регуляторные В-клетки, подобно Treg, представляют собой обособленную линию В-клеток со специфичным набором факторов контроля экспрессии генов, ответственных за их способность к подавлению иммунных реакций. Вторая теория заключается в том, что в ответ на определенные стимулы В-лимфоциты подвергаются фенотипическим перестройкам для подавления местного воспаления. Несмотря на исследования, проведенные на мышах и человеке, обнаружить специфичный транскрипционный фактор пока не удалось. Невозможность идентификации подобного рода маркеров, а также гетерогенность фенотипов Breg указывают на то, что супрессорные В-клетки не являются отдельной линией развития, т.е. любая В-клетка потенциально может дифференцироваться в регуляторную под воздействием внешних факторов [8]. Показано даже, что в дополнение к ранее описанным субпопуляциям Breg, плазмобласты могут также подавлять воспалительные реакции. У мышей, лишенных плазмобластов путем генетического удаления транскрипционных факторов Irf4 и Prdm1 (Blimp1), необходимых для дифференцировки плазматических клеток, развивалась острая форма ЭАЭ [7]. Это не первый случай, когда В-клетки, вырабатывающие антитела, выполняют также регуляторную функцию: CD138+ плазматические клетки, продуцирующие ИЛ-10 и ИЛ-35, подавляли провоспалительные реакции при ЭАЭ и инфекции, вызванной Salmonella enterica [11]. Более того, ранее были описаны В10-клетки в селезенке, которые подвергались дифференцировке в продуцирующие антитела плазмобласты после стимуляции как in vivo, так и in vitro [47]. Были высказаны идеи о наличии связи между CD19+CD24hiCD38hi В-клетками, выполняющими регуляторные функции и секретирующими ИЛ-10 плазмобластами у человека. Такое предположение наводит на мысль о сходном векторе дифференцировки - развитии в плазматические клетки - Breg в организме мышей и человека. Идея о том, что вырабатывающие антитела клетки являются также регуляторами иммунных реакций, плохо сочетается с современным представлением о том, что плазматические клетки вызывают воспалительный ответ, продуцируя антитела, которые часто бывают патогенными в контексте аутоиммунных заболеваний или аллергии. Поэтому возможно, что определенная субпопуляция плазмобластов вырабатывает антитела и тем самым поддерживает возможность регуляции воспалительных реакций. Такое предположение подтверждается данными о том, что дефицит Bcl6 - транскрипционного фактора, необходимого для пролиферации В-клеток в герминальных центрах, не влиял на развитие регуляторных плазмобластов [7]. Согласно недавним исследованиям, незрелые В-клетки, зрелые В-клетки и плазмобласты способны к дифференцировке в ИЛ-10-продуцирующие Breg в организме мышей и человека. Это подтверждает предположение о том, что для дифференцировки регуляторных В-клеток необходим не специфичный транскрипционный фактор, а скорее среда, в которой находится В-лимфоцит. Таким образом, поиск стимулов, необходимых для приобретения В-клеткой регуляторных функций, становится важным для оценки происхождения Breg. Тем не менее, недавно показано, что и провоспалительные цитокины могут вызывать дифференцировку регуляторных В-клеток, вырабатывающих ИЛ-10 [8]. РОЛЬ РЕГУЛЯТОРНЫХ В-КЛЕТОК В РАЗВИТИИ ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ОТВЕТА Существуют убедительные доказательства того, что количество Breg и их способность к подавлению иммунного ответа возрастают при воспалении. Известно, что они присутствуют у «наивных» мышей, но число их увеличивается при развитии некоторых аутоиммунных заболеваний [31, 48]. Более того, установлено, что Breg участвуют в подавлении воспаления при аутоиммунных патологиях, например, в отсутствие Breg в животной модели РС развиваются более тяжелые и острые формы ЭАЭ [4, 6]. Недавно было показано, что количество регуляторных В-клеток увеличивается в ответ на выделение провоспалительных цитокинов ИЛ-1β и ИЛ-6 после индукции артрита [49]. Выделение этих цитокинов у мышей c артритом контролируется сообществом бактерий в кишечнике. Ранее роль микробиоты уже была показана при дифференцировке проартритогенных Th17 [50]. У выросших в нестерильных условиях мышей, В-клетки которых не экспрессируют ИЛ-1R1 или ИЛ-6R, развивается острая форма артрита [49]. Таким образом, можно предположить, что пролиферация Breg повышается в ответ на ИЛ-1β и ИЛ-6 для предотвращения неконтролируемой амплификации провоспалительных лимфоцитов, таких, как Th17. Другие воспалительные цитокины, необходимые для дифференциации фенотипа Th17 - ИЛ-21 и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (granulocyte macrophage colony-stimulating factor, GM-CSF) вместе с ИЛ-15, - также играют важную роль в развитии Breg [51, 52]. Идентифицированы различные источники цитокинов, которые могут вызвать повышение выработки ИЛ-10 В-клетками. Миелоидные клетки лимфатических сосудов и селезенки, продуцирующие ИЛ-6 и ИЛ-1β, ответственны за увеличение количества Breg при артрите, в то время как CD4+ Т-клетки селезенки, вырабатывающие ИЛ-21, активируют Breg при экспериментальном артрите [49, 52]. С другой стороны, введение мышам противовоспалительного цитокина ИЛ-35 увеличивало популяцию В-клеток, экспрессирующих ИЛ-10 и ИЛ-35, и тем самым подавляло развитие увеита [53]. Однако стоит учитывать, что ИЛ-35 не экспрессируется постоянно, а индуцируется в ответ на воспаление [54]. Хотя перечисленные цитокины явно играют важную роль в пролиферации Breg, нельзя забывать о том, что при развитии иммунного ответа В-клеточные рецепторы (B-cell receptor, BCR) необходимы также для индукции Breg. У мышей линии MD4, BCR которых специфичен к куриному лизоцимому (HEL - hen egg lysozyme), нарушена активация Breg при развитии ЭАЭ. Было показано, что химерные животные с В-клетками MD4 или В-клетками, неспособными к продукции ИЛ-10, развивают более тяжелые формы ЭАЭ и не способны к восстановлению [4]. Также В-клетки MD4 выделяют меньше ИЛ-10, а число самих В10-клеток меньше, чем у мышей дикого типа [45, 55]. О важности правильного узнавания BCR в Breg свидетельствуют результаты, полученные с использованием мышей со специфичной делецией молекул стромального взаимодействия 1 (STIM-1, stromal interaction molecule 1) и STIM-2 в В-клетках. Эти молекулы необходимы для регуляции поступления кальция в цитозоль В-клеток после взаимодействия BCR с антигеном. У мышей, В-лимфоциты которых лишены STIM-1 и STIM-2, наблюдается снижение продукции ИЛ-10 после стимуляции аутоантигеном МОГ (миелин-олигодендроглиоцитарный гликопротеин) [56]. Эти данные показывают, что антигенспецифичное узнавание В-клеточного рецептора важно для функционирования и пролиферации Breg. В ответ на распознавание В-клеточного рецептора при развитии иммунного ответа В-клетки могут дифференцироваться в регуляторные или вырабатывающие антитела клетки. Значимость воспалительного ответа в дифференцировке Breg поднимает вопрос о месте их созревания. На сегодняшний день в большинстве работ изучали популяции В-клеток в селезенке. Однако Breg выявлены также в лимфатических сосудах, близких к месту воспаления, при колите и ЭАЭ [7, 48]. Более того, регуляторные В-клетки могут развиваться и приобретать способность к подавлению иммунного ответа вне селезенки, а именно, в лимфатических сосудах (при этом удаление селезенки не влияет на их появление) [7]. Все эти данные поддерживают теорию, согласно которой Breg индуцируются под влиянием воспалительного окружения, что противоречит ранее опубликованным результатам, характеризующим селезенку как основное место развития регуляторных В-клеток. В-КЛЕТОЧНАЯ РЕГУЛЯЦИЯ В РАЗВИТИИ АУТОИММУННЫХ ПАТОЛОГИЙ Рассеянный склероз (РС) Популяция регуляторных В-клеток также участвует в патогенезе РС, занимающего особое место в списке аутоиммунных патологий и являющегося одним из наиболее социально и экономически значимых неврологических заболеваний современности. РС возникает в основном у лиц среднего возраста, за 10-15 лет приводит к практически полной потере трудоспособности, а при недостаточно эффективном и своевременном лечении и к летальному исходу. Длительное время ведущая роль в развитии РС отводилась Т-клеточному звену иммунитета. Однако в настоящее время существует множество данных, указывающих на важную роль В-клеток в патогенезе РС [57, 58]. У пациентов даже обнаружены каталитические антитела, гидролизующие основной белок миелина - один из знаковых аутоантигенов РС [59, 60]. И хотя этиология РС до сих пор не до конца ясна, в качестве факторов, связанных c его возникновением, наряду с генетической предрасположенностью, гормональным статусом и климатическими условиями, особое внимание уделяется бактериальным и вирусным инфекциям. Считается, что молекулярная мимикрия и кросс-реактивность могут лежать в основе механизмов вирусной индукции заболевания. Еще в 2003 г. было показано кросс-реактивное узнавание моноклональным Т-клеточным рецептором ядерного антигена вируса Эпштейна-Барр (EBNA) и аутоантигенного пептида основного белка миелина (ОБМ) [61]. Позже обнаружили и подтвердили наличие кросс-реактивности и у аутоантител к белку LMP1 вируса Эпштейна-Барр и ОБМ [62, 63]. При ЭАЭ Breg могут ингибировать аутоиммунные Т-клеточные ответы, замедляя дифференцировку провоспалительных Т-хелперов 1, специфичных к аутоантигенам ЦНС [57]. Отсутствие же Breg приводит к обострению реакций иммунной системы. Как уже упоминалось ранее, у мышей с ЭАЭ, лишенных В10-клеток, развивалась острая форма болезни без ремиссии [4]. Регуляторные функции В-клеток, вырабатывающих ИЛ-10, подтверждены результатами исследования, в котором адоптивный перенос В-клеток дикого типа уменьшал тяжесть проявлений ЭАЭ, в отличие от переноса В-лимфоцитов ИЛ-10-/- от мышей линии µMT. В данном эксперименте В-клетки мышей первой группы вырабатывали ИЛ-10. Недавно охарактеризовали связь между В- и Т-регуляторными клетками в развитии патологии при ЭАЭ [43]. Адоптивно перенесенные В10-клетки действительно прямо влияли на патогенез ЭАЭ, как и в работе М. Янга [64] при этом их количество увеличивалось в селезенке, но не в ЦНС, что соответствует представлениям о наличии у них регуляторных функций. Более того, перенос активированных антигеном В10-клеток в мышей дикого типа сильно замедлял инициацию ЭАЭ, однако В10 лимфоциты не могли ингибировать дальнейшую прогрессию ЭАЭ. В то же время количество регуляторных Т-клеток в ЦНС заметно увеличивалось при развитии заболевания, и этот процесс влиял на течение ЭАЭ на поздних стадиях. На основании этих данных можно предположить, что Breg играют ведущую роль на ранних стадиях болезни, в то время как Treg выполняют регуляторные функции при дальнейшем развитии заболевания. На модели ЭАЭ показано, что регуляторные В-клетки вовлечены в развитие патологического процесса. Уровни продукции ИЛ-10 В-лимфоцитами периферической крови больных РС впервые были определены в 2007 г. [65]. Как в группе с рецидивноремиттирующим, так и со вторично-прогрессирующим РС выявлен значительно более низкий уровень выработки ИЛ-10 В-клетками, стимулированными в присутствии лиганда CD40, чем у здоровых доноров. Аналогичный эффект наблюдали при стимуляции В-клеток CpG [66]. Таким образом, установлено нарушение выработки ИЛ-10 и функций регуляторных В-клеток из периферической крови пациентов РС. Показано, что, помимо продукции ИЛ-10, регуляторные В-клетки вовлечены в развитие РС путем продукции ИЛ-35 и TGF-β, а также способны увеличивать экспрессию Foxp3 и CTLA-4 в регуляторных Т-клетках в результате прямого клеточного контакта [11, 32]. Таким образом, В-клетки могут выполнять двойственные функции в развитии процесса демиелинизации (возможно как положительное, так и отрицательное влияние на иммунные реакции), однако их роль в патогенезе РС хорошо прослеживается (рис. 2). Системная красная волчанка (СКВ) Системная красная волчанка - хроническое аутоиммунное заболевание соединительной ткани, характеризующееся широким спектром клинических проявлений. Опасность СКВ заключается в возможности одновременного поражения многих жизненно важных органов, что приводит либо к смерти, либо к хроническому ухудшению здоровья [67]. На разных стадиях заболевания, зачастую еще до возникновения клинических симптомов, наблюдается повышение титра аутореактивных антител, таких, как антиДНК-, анти-ядерные-, анти-Ro-, анти-La-, анти-Sm-, анти-RNP- и анти-фосфолипидные антитела [68, 69]. При этом обнаружение аутореактивных антител не считается достаточным критерием для начала развития заболевания, следовательно, важную роль могут играть и другие факторы - генетические и экзогенные [67]. Причины СКВ до сих пор неясны, хотя существующая точка зрения о большом вкладе апоптоза в патогенез позволяет объяснить, почему иммунная система реагирует преимущественно на внутренние антигены. Аутоантигены высвобождаются клетками, которые подверглись апоптозу и некрозу. Нарушения в устранении апоптотических клеток, описанные при данном заболевании, могут приводить к их аномальному поглощению макрофагами. Те, в свою очередь, представляют ранее внутриклеточные антигены Т- и В-клеткам, запуская тем самым аутоиммунный процесс [70]. Цитокиновый статус организма также влияет на развитие заболевания. У большинства пациентов с активной формой СКВ наблюдается повышение экспрессии интерферона-альфа (ИФН-α), который может усиливать функционирование антигенпрезентирующих клеток и активацию Т-клеток [71]. Известно, что регуляторные В-клетки важны для подавления СКВ (рис. 3). На мышиных моделях показано, что две независимые популяции регуляторных В-клеток - CD1dhiCD5+ и CD21hiCD23hi T2 MZP - играют защитную роль при развитии заболевания, а их активация способствует выживанию животных [20, 72]. При этом вопрос о участии регуляторных В-клеток в патогенезе СКВ у человека остается открытым. Показано, что количество регуляторных В-клеток при развитии патологии возрастает [22] и даже коррелирует с тяжестью заболевания [73]. Однако противовоспалительное функционирование популяции CD19+CD24hiCD38hi нарушается по мере развития заболевания [17]. Ревматоидный артрит (РА) Ревматоидный артрит - заболевание с неизвестной этиологией, которое проявляется поражением соединительной ткани и суставов в результате аутоиммунного воспалительного ответа. В патогенезе ревматоидного артрита участвует множество клеток иммунной системы, а также различные цитокины и метаболиты арахидоновой кислоты. Роль B-клеток в данном заболевании ассоциируется прежде всего с продукцией аутоантител к Fc-домену IgG (ревматоидные факторы), а также аутоантител к циклическому цитруллинированному пептиду, карбамилированным белкам и др. [74, 75]. Роль же регуляторных B-клеток долгое время оставалась недостаточно изученной. Основными эффекторными молекулами регуляторных B-клеток при развитии РА являются ИЛ-10, ИЛ-35, а также TGF-β. ИЛ-10 - типичный противовоспалительный цитокин, его влияние на течение ревматоидного артрита принято считать благоприятным, так как он ингибирует действие аутоиммунных Th17 и снижает продукцию ИЛ-17 клетками иммунной системы, препятствуя разрушению сустава [76-79]. ИЛ-35 - еще один иммуносупрессорный цитокин, однако данные о его влиянии на течение ревматоидного артрита противоречивы. В одних исследованиях выявлено протективное действие ИЛ-35 на развитие РА путем уменьшения продукции ИЛ-17 и ИФН-γ, а также ингибирования VEGF [80, 81]. В других предполагается, что ИЛ-35 обладает провоспалительным действием и напрямую участвует в патогенезе данного заболевания, причем его концентрация в плазме крови снижается при лечении [82, 83]. Действие TGF-β нельзя назвать однозначно иммуносупрессорным и благоприятным при РА, хотя этот цитокин и характерен, например, для регуляторных T-клеток и усиливает экспрессию их основного регулятора - транскрипционного фактора FOXP3 [84]. На животных моделях РА (коллаген-индуцированный артрит у мышей и крыс, иммунизированных коллагеном типа 2, а также трансгенные по ФНО-α мыши) обнаружено значительное повышение уровня TGF-β по сравнению с неиммунизированными контрольными животными. Более того, повышение количества данного цитокина сопровождалось привлечением и неправильной дифференцировкой мезенхимальных стволовых клеток и преостеобластов в субхондральной зоне костного мозга, что способствовало дегенерации сустава. При этом ингибирование TGF-β уменьшало количество этих клеток в данной зоне, снижало гипертрофию хондроцитов и замедляло деградацию сустава [85]. Однако в аналогичном исследовании ингибирование TGF-β в мышиной модели РА (коллаген-индуцированный артрит) практически ни на что не влияло. При этом в лимфоидных клетках из образцов тканей пациентов с РА была зафиксирована повышенная активность этого цитокина [86]. В параллельных исследованиях показано, что у пациентов с РА количество регуляторных клеток CD19(+)TGFβ(+) Bregs ниже, чем у здоровых доноров [87]. Оценка прямого влияния регуляторных B-клеток на течение ревматоидного артрита является непростой задачей, так как при РА, как и при других аутоиммунных заболеваниях, существуют популяции Breg, которые различаются поверхностными маркерами. При этом, по-видимому, фенотипически различные Breg могут выполнять разные функции в патогенезе РА (рис. 4). Показано, что уровень CD19+CD5+CD1dhi снижен при РА. При этом гранзимпродуцирующие B-клетки CD19+CD5+GzmB+ могут быть участниками патогенеза данного заболевания [88]. Обнаружено, что уровень ИЛ-10+ B-клеток при ревматоидном артрите остается таким же, как у здоровых доноров. Однако индукция таких клеток из CD19+ B-лимфоцитов, отобранных у больных пациентов, при помощи CpG дезоксиолигонуклеотида и CD40L происходит легче, чем у здоровых доноров. При этом обнаружена отрицательная корреляция между количеством индуцированных ИЛ-10+ B-клеток и тяжестью заболевания согласно индексу DAS28 (disease activity score in 28 joints) [89]. Анализ потенциальных предшественников ИЛ-10+ B-клеток - популяций CD19+TGF-β+ и CD19+FOXP3+, выявил снижение численности обеих популяций у пациентов с ревматоидным артритом. Однако только FOXP3+-популяция обратно коррелировала с тяжестью заболевания [87]. Показано также, что ИЛ-10+ B-клетки нельзя рассматривать как отдельную популяцию, а число таких клеток обратно коррелирует с тяжестью заболевания, особенно, в течение первых 5 лет после постановки диагноза [90]. Обнаружено, что CD19+CD24hiCD38hi B-клетки ингибируют продукцию ИФН-γ и ФНО-α CD4+ T-клетками. Более того, CD19+CD24hiCD38hi препятствуют дифференцировке CD4+ Т-клеток в Th1 и Th17, ассоциированные с ревматоидным артритом. Количество регуляторных B-клеток этого фенотипа снижено в активной фазе заболевания [3]. Противоречивые результаты получены при изучении CD19+CD24hiCD38hi B-клеток. Уровень этих клеток повышен при ревматоидном артрите, что опять же указывает на разнообразие регуляторных B-клеток и их различные функции [91]. Отметим, что повышение концентрации клеток нельзя однозначно расценивать как сигнал того, что они способствуют прогрессии заболевания, поскольку это можно трактовать как компенсаторную реакцию организма. Предполагается, что ИЛ-10+ B-клетки составляют часть популяции CD19+CD24hiCD38hi В-клеток, и эти данные соответствуют ранее полученным результатам [17, 91]. Если сравнивать популяцию CD19+CD24hiCD38hi со всеми CD19+ B-клетками, то в этой популяции повышено количество ИЛ-10-продуцирующих клеток [17, 91]. Не найдено закономерности между уровнем ИЛ-10+ B-клеток и концентрацией провоспалительных цитокинов в сыворотке больных ревматоидным артритом, но количество этих клеток обратно пропорционально длительности симптомов и числу пораженных (опухших) суставов. Отметим обнаруженную гетерогенность ИЛ-10+ B-клеток, часть которых продуцировала меньше ИЛ-10 и слабее ингибировала пролиферацию CD3+ лимфоцитов [91]. Общая картина исследований регуляторных В-клеток при РА скорее свидетельствует о их иммуносупрессорной роли. Однако, принимая во внимание результаты описанных выше работ, можно сделать вывод, что регуляторные B-клетки весьма гетерогенны (даже в рамках одной популяции) и далеко не всегда однозначно влияют на течение ревматоидного артрита. Проведение дополнительных исследований позволит точно сказать о функции регуляторных B-клеток в патогенезе ревматоидного артрита. Отметим, что оценка влияния этих клеток затруднена не только их гетерогенностью, но также их малым числом и комплексным действием их эффекторных молекул. ЗАКЛЮЧЕНИЕ За последнее десятилетие ключевая роль регуляторных элементов В-клеточного звена в поддержании иммунотолерантности, контроле и подавлении воспалительного ответа была подтверждена в многочисленных независимых исследованиях. Некоторая разрозненность данных и отсутствие однозначного фенотипического портрета этих клеток во многом обусловлены большой гетерогенностью их субпопуляций. Несмотря на множество вопросов о точном механизме регуляции, очевидно, что нарушения в количестве и функционировании Breg могут приводить к возникновению целого ряда иммунологических патологий, среди которых особенно выделяется рак, аутоиммунные и хронические инфекционные заболевания. Таким образом, дальнейшее выяснение роли В-клеточного звена в регуляции воспалительного ответа поможет не только понять этиологию аутоиммунных патологий, но и разработать подходы к терапевтическому использованию регуляторных В-клеток.

×

Об авторах

A. В. Соколов

Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН

Email: yasha.l@bk.ru
Россия

A. A. Шмидт

Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН

Email: yasha.l@bk.ru
Россия

Я. A. Ломакин

Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН; Казанский (Приволжский) федеральный университет

Автор, ответственный за переписку.
Email: yasha.l@bk.ru
Россия

Список литературы

  1. Katz S.I., Parker D., Turk J.L. // Nature 1974, V.251, №5475, P.550-551
  2. Wolf S.D., Dittel B.N., Hardardottir F., Janeway C.A. // J. Exp. Med. 1996, V.184, №6, P.2271-2278
  3. Flores-Borja F., Bosma A., Ng D., Reddy V., Ehrenstein M.R., Isenberg D.A., Mauri C. // Sci. Transl. Med. 2013, V.5, №173, 173ra123
  4. Fillatreau S., Sweenie C.H., McGeachy M.J., Gray D., Anderton S.M. // Nat. Immunol. 2002, V.3, №10, P.944-950
  5. Couper K.N., Blount D.G., Riley E.M. // J. Immunol. 2008, V.180, №9, P.5771-5777
  6. Carter N.A., Vasconcellos R., Rosser E.C., Tulone C., Muñoz-Suano A., Kamanaka M., Ehrenstein M.R., Flavell R.A., Mauri C. // J. Immunol. 2011, V.186, №10, P.5569-5579
  7. Matsumoto M., Baba A., Yokota T., Nishikawa H., Ohkawa Y., Kayama H., Kallies A., Nutt S.L., Sakaguchi S., Takeda K. // Immunity. 2014, V.41, №6, P.1040-1051
  8. Rosser E.C., Mauri C. // Immunity. 2015, V.42, №4, P.607-612
  9. Tian J., Zekzer D., Hanssen L., Lu Y., Olcott A., Kaufman D.L. // J. Immunol. 2001, V.167, №2, P.1081-1089
  10. Parekh V.V., Prasad D.V., Banerjee P.P., Joshi B.N., Kumar A., Mishra G.C. // J. Immunol. 2003, V.170, №12, P.5897-5911
  11. Shen P., Roch T., Lampropoulou V., O’Connor R.A., Stervbo U., Hilgenberg E., Ries S., Dang V.D., Jaimes Y., Daridon C. // Nature 2014, V.507, №7492, P.366-370
  12. Wang R.X., Yu C.R., Dambuza I.M., Mahdi R.M., Dolinska M.B., Sergeev Y.V., Wingfield P.T., Kim S.H., Egwuagu C.E. // Nat. Med. 2014, V.20, №6, P.633-641
  13. Bosma A., Abdel-Gadir A., Isenberg D.A., Jury E.C., Mauri C. // Immunity. 2012, V.36, №3, P.477-490
  14. Rincón-Arévalo H., Sanchez-Parra C.C., Castaño D., Yassin L., Vásquez G. // Int. Rev. Immunol. 2016, V.35, №2, P.156-176
  15. Wei B., Velazquez P., Turovskaya O., Spricher K., Aranda R., Kronenberg M., Birnbaumer L., Braun J. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2005, V.102, №6, P.2010-2015
  16. Lampropoulou V., Hoehlig K., Roch T., Neves P., Calderón Gómez E., Sweenie C.H., Hao Y., Freitas A.A., Steinhoff U., Anderton S.M. // J. Immunol. 2008, V.180, №7, P.4763-4773
  17. Blair P.A., Noreña L.Y., Flores-Borja F., Rawlings D.J., Isenberg D.A., Ehrenstein M.R., Mauri C. // Immunity. 2010, V.32, №1, P.129-140
  18. Mann M.K., Maresz K., Shriver L.P., Tan Y., Dittel B.N. // J. Immunol. 2007, V.178, №6, P.3447-3456
  19. Wei B., McPherson M., Turovskaya O., Velazquez P., Fujiwara D., Brewer S., Braun J. // Clin. Immunol. 2008, V.127, №3, P.303-312
  20. Watanabe R., Ishiura N., Nakashima H., Kuwano Y., Okochi H., Tamaki K., Sato S., Tedder T.F., Fujimoto M. // J. Immunol. 2010, V.184, №9, P.4801-4809
  21. Mauri C., Gray D., Mushtaq N., Londei M. // J. Exp. Med. 2003, V.197, №4, P.489-501
  22. Iwata Y., Matsushita T., Horikawa M., Dilillo D.J., Yanaba K., Venturi G.M., Szabolcs P.M., Bernstein S.H., Magro C.M., Williams A.D. // Blood. 2011, V.117, №2, P.530-541
  23. Siewe B., Wallace J., Rygielski S., Stapleton J.T., Martin J., Deeks S.G., Landay A. // PLoS One. 2014, V.9, №4, e92934
  24. Huang X., Moore D.J., Mohiuddin M., Lian M.M., Kim J.I., Sonawane S., Wang J., Gu Y., Yeh H., Markmann J.F. // Transplantation. 2008, V.85, №5, P.675-680
  25. Lee K.M., Stott R.T., Zhao G., SooHoo J., Xiong W., Lian M.M., Fitzgerald L., Shi S., Akrawi E., Lei J. // Eur. J. Immunol. 2014, V.44, №6, P.1728-1736
  26. Nouël A., Pochard P., Simon Q., Ségalen I., Le Meur Y., Pers J.O., Hillion S. // J. Autoimmun. 2015, V.59, P.53-60
  27. Reyes J.L., Wang A., Fernando M.R., Graepel R., Leung G., van Rooijen N., Sigvardsson M., McKay D.M. // J. Immunol. 2015, V.194, №1, P.364-378
  28. Mizoguchi A., Mizoguchi E., Smith R.N., Preffer F.I., Bhan A.K. // J. Exp. Med. 1997, V.186, №10, P.1749-1756
  29. Shimomura Y., Mizoguchi E., Sugimoto K., Kibe R., Benno Y., Mizoguchi A., Bhan A.K. // Int. Immunol. 2008, V.20, №6, P.729-737
  30. Yanaba K., Bouaziz J.D., Haas K.M., Poe J.C., Fujimoto M., Tedder T.F. // Immunity. 2008, V.28, №5, P.639-650
  31. Evans J.G., Chavez-Rueda K.A., Eddaoudi A., Meyer-Bahlburg A., Rawlings D.J., Ehrenstein M.R., Mauri C. // J. Immunol. 2007, V.178, №12, P.7868-7878
  32. Kessel A., Haj T., Peri R., Snir A., Melamed D., Sabo E., Toubi E. // Autoimmun. Rev. 2012, V.11, №9, P.670-677
  33. Ray A., Basu S., Williams C.B., Salzman N.H., Dittel B.N. // J. Immunol. 2012, V.188, №7, P.3188-3198
  34. van de Veen W., Stanic B., Yaman G., Wawrzyniak M., Söllner S., Akdis D.G., Rückert B., Akdis C.A., Akdis M. // J. Allergy Clin. Immunol. 2013, V.131, №4, P.1204-1212
  35. Huarte E., Jun S., Rynda-Apple A., Golden S., Jackiw L., Hoffman C., Maddaloni M., Pascual D.W. // J. Immunol. 2016, V.196, №12, P.5036-5046
  36. Piancone F., Saresella M., Marventano I., La Rosa F., Zoppis M., Agostini S., Longhi R., Caputo D., Mendozzi L., Rovaris M. // Sci. Rep. 2016, V.6, P.29699
  37. Khan A.R., Hams E., Floudas A., Sparwasser T., Weaver C.T., Fallon P.G. // Nat. Commun. 2015, V.6, P.5997
  38. Guan H., Wan Y., Lan J., Wang Q., Wang Z., Li Y., Zheng J., Zhang X., Shen Y., Xie F. // Sci. Rep. 2016, V.6, P.35651
  39. Siewe B., Stapleton J. T., Martinson J., Keshavarzian A., Kazmi N., Demarais P.M., French A.L., Landay A. // J. Leukoc. Biol. 2013, V.93, №5, P.811-818
  40. Buenafe A.C., Bourdette D.N. // J. Neuroimmunol. 2007, V.182, №1-2, P.32-40
  41. Xiao X., Lao X.M., Chen M.M., Liu R.X., Wei Y., Ouyang F.Z., Chen D.P., Zhao X.Y., Zhao Q., Li X. F. // Cancer Discov. 2016, V.6, №5, P.546-559
  42. Bao Y., Cao X. // J. Autoimmun. 2014, V.55, P.10-23
  43. Matsushita T., Horikawa M., Iwata Y., Tedder T.F. // J. Immunol. 2010, V.185, №4, P.2240-2252
  44. Mangan N.E., van Rooijen N., McKenzie A.N., Fallon P.G. // J. Immunol. 2006, V.176, №1, P.138-147
  45. Yanaba K., Bouaziz J.D., Matsushita T., Tsubata T., Tedder T.F. // J. Immunol. 2009, V.182, №12, P.7459-7472
  46. Ding Q., Yeung M., Camirand G., Zeng Q., Akiba H., Yagita H., Chalasani G., Sayegh M.H., Najafian N., Rothstein D.M. // J. Clin. Invest. 2011, V.121, №9, P.3645-3656
  47. Maseda D., Smith S.H., DiLillo D.J., Bryant J.M., Candando K.M., Weaver C.T., Tedder T.F. // J. Immunol. 2012, V.188, №3, P.1036-1048
  48. Mizoguchi A., Mizoguchi E., Takedatsu H., Blumberg R.S., Bhan A.K. // Immunity. 2002, V.16, №2, P.219-230
  49. Rosser E.C., Oleinika K., Tonon S., Doyle R., Bosma A., Carter N.A., Harris K.A., Jones S.A., Klein N., Mauri C. // Nat. Med. 2014, V.20, №11, P.1334-1339
  50. Wu H.J., Ivanov I.I., Darce J., Hattori K., Shima T., Umesaki Y., Littman D.R., Benoist C., Mathis D. // Immunity. 2010, V.32, №6, P.815-827
  51. Rafei M., Hsieh J., Zehntner S., Li M., Forner K., Birman E., Boivin M.N., Young Y.K., Perreault C., Galipeau J. // Nat. Med. 2009, V.15, №9, P.1038-1045
  52. Yoshizaki A., Miyagaki T., DiLillo D. J., Matsushita T., Horikawa M., Kountikov E.I., Spolski R., Poe J.C., Leonard W.J., Tedder T.F. // Nature 2012, V.491, №7423, P.264-268
  53. Wang B., Dai S., Dong Z., Sun Y., Song X., Guo C., Zhu F., Wang Q., Zhang L. // PLoS One. 2014, V.9, №1, e87787
  54. Li X., Mai J., Virtue A., Yin Y., Gong R., Sha X., Gutchigian S., Frisch A., Hodge I., Jiang X. // PLoS One. 2012, V.7, №3, e33628
  55. Miles K., Heaney J., Sibinska Z., Salter D., Savill J., Gray D., Gray M. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2012, V.109, №3, P.887-892
  56. Matsumoto M., Fujii Y., Baba A., Hikida M., Kurosaki T., Baba Y. // Immunity. 2011, V.34, №5, P.703-714
  57. von Büdingen H.C., Palanichamy A., Lehmann-Horn K., Michel B.A., Zamvil S.S. // Eur. Neurol. 2015, V.73, №3-4, P.238-246
  58. Blauth K., Owens G.P., Bennett J.L. // Front. Immunol. 2015, V.6, P.565
  59. Ponomarenko N.A., Durova O.M., Vorobiev I.I., Belogurov A.A., Kurkova I.N., Petrenko A.G., Telegin G.B., Suchkov S.V., Kiselev S.L., Lagarkova M.A. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2006, V.103, №2, P.281-286
  60. Belogurov A.A., Kurkova I.N., Friboulet A., Thomas D., Misikov V.K., Zakharova M., Suchkov S.V., Kotov S.V., Alehin A.I., Avalle B. // J. Immunol. 2008, V.180, №2, P.1258-1267
  61. Wekerle H., Hohlfeld R. // N. Engl. J. Med. 2003, V.349, №2, P.185-186
  62. Lomakin Y., Arapidi G.P., Chernov A., Ziganshin R., Tcyganov E., Lyadova I., Butenko I.O., Osetrova M., Ponomarenko N., Telegin G. // Front. Immunol. 2017, V.8, P.777
  63. Gabibov A.G., Belogurov A.A., Lomakin Y.A., Zakharova M.Y., Avakyan M.E., Dubrovskaya V.V., Smirnov I.V., Ivanov A.S., Molnar A.A., Gurtsevitch V.E. // FASEB J. 2011, V.25, №12, P.4211-4221
  64. Yang M., Deng J., Liu Y., Ko K. H., Wang X., Jiao Z., Wang S., Hua Z., Sun L., Srivastava G. // Am. J. Pathol. 2012, V.180, №6, P.2375-2385
  65. Duddy M., Niino M., Adatia F., Hebert S., Freedman M., Atkins H., Kim H.J., Bar-Or A. // J. Immunol. 2007, V.178, №10, P.6092-6099
  66. Hirotani M., Niino M., Fukazawa T., Kikuchi S., Yabe I., Hamada S., Tajima Y., Sasaki H. // J. Neuroimmunol. 2010, V.221, №1-2, P.95-100
  67. D’Cruz D.P., Khamashta M.A., Hughes G.R. // Lancet. 2007, V.369, №9561, P.587-596
  68. Arbuckle M.R., McClain M.T., Rubertone M.V., Scofield R.H., Dennis G.J., James J.A., Harley J.B. // N. Engl. J. Med. 2003, V.349, №16, P.1526-1533
  69. McClain M.T., Arbuckle M.R., Heinlen L.D., Dennis G.J., Roebuck J., Rubertone M.V., Harley J.B., James J.A. // Arthritis Rheum. 2004, V.50, №4, P.1226-1232
  70. Munoz L.E., Gaipl U.S., Franz S., Sheriff A., Voll R.E., Kalden J.R., Herrmann M. // Rheumatology (Oxford). 2005, V.44, №9, P.1101-1107
  71. Hua J., Kirou K., Lee C., Crow M.K. // Arthritis Rheum. 2006, V.54, №6, P.1906-1916
  72. Blair P.A., Chavez-Rueda K.A., Evans J.G., Shlomchik M.J., Eddaoudi A., Isenberg D.A., Ehrenstein M.R., Mauri C. // J. Immunol. 2009, V.182, №6, P.3492-3502
  73. Vadasz Z., Peri R., Eiza N., Slobodin G., Balbir-Gurman A., Toubi E. // J. Immunol. Res. 2015, V.2015, 254245
  74. Burmester G.R., Feist E., Dörner T. // Nat. Rev. Rheumatol. 2014, V.10, №2, P.77-88
  75. Verheul M.K., Fearon U., Trouw L.A., Veale D.J. // Clin. Immunol. 2015, V.161, №1, P.2-10
  76. Ye L., Wen Z., Li Y., Chen B., Yu T., Liu L., Zhang J., Ma Y., Xiao S., Ding L. // Arthritis Res. Ther. 2014, V.16, №2, P.R96
  77. Heo Y.J., Joo Y.B., Oh H.J., Park M.K., Heo Y.M., Cho M.L., Kwok S.K., Ju J.H., Park K.S., Cho S.G. // Immunol. Lett. 2010, V.127, №2, P.150-156
  78. Greenhill C.J., Jones G.W., Nowell M.A., Newton Z., Harvey A.K., Moideen A.N., Collins F.L., Bloom A.C., Coll R.C., Robertson A.A. // Arthritis Res. Ther. 2014, V.16, №4, P.419
  79. Verhoef C.M., van Roon J.A., Vianen M.E., Bijlsma J.W., Lafeber F.P. // J. Rheumatol. 2001, V.28, №9, P.1960-1966
  80. Nakano S., Morimoto S., Suzuki S., Tsushima H., Yamanaka K., Sekigawa I., Takasaki Y. // Rheumatology (Oxford). 2015, V.54, №8, P.1498-1506
  81. Wu S., Li Y., Yao L., Lin T., Jiang S., Shen H., Xia L., Lu J. // Int. Immunopharmacol. 2016, V.34, P.71-77
  82. Filková M., Vernerová Z., Hulejová H., Prajzlerová K., Veigl D., Pavelka K., Vencovský J., Šenolt L. // Cytokine. 2015, V.73, №1, P.36-43
  83. Šenolt L., Šumová B., Jandová R., Hulejová H., Mann H., Pavelka K., Vencovský J., Filková M. // PLoS One. 2015, V.10, №7, e0132674
  84. Lu L., Barbi J., Pan F. // Nat. Rev. Immunol. 2017, V.17, №11, P.703-717
  85. Xu X., Zheng L., Bian Q., Xie L., Liu W., Zhen G., Crane J.L., Zhou X., Cao X. // J. Bone Miner Res. 2015, V.30, №11, P.2033-2043
  86. Gonzalo-Gil E., Criado G., Santiago B., Dotor J., Pablos J. L., Galindo M. // Clin. Exp. Immunol. 2013, V.174, №2, P.245-255
  87. Guo Y., Zhang X., Qin M., Wang X. // J. Thorac. Dis. 2015, V.7, №3, P.471-477
  88. Cui D., Zhang L., Chen J., Zhu M., Hou L., Chen B., Shen B. // Clin. Exp. Med. 2015, V.15, №3, P.285-292
  89. Kim J., Lee H.J., Yoo I.S., Kang S.W., Lee J.H. // Yonsei Med. J. 2014, V.55, №5, P.1354-1358
  90. Daien C.I., Gailhac S., Mura T., Audo R., Combe B., Hahne M., Morel J. // Arthritis Rheumatol. 2014, V.66, №8, P.2037-2046
  91. Zheng Z., Li X., Ding J., Feng Y., Miao J., Luo X., Wu Z., Zhu P. // Mol. Med. Rep. 2015, V.12, №3, P.4584-4591

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML

© Соколов A.В., Шмидт A.A., Ломакин Я.A., 2018

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах