Оценка экспрессии рецептора HER2/neu в ткани метастатических аксиллярных лимфатических узлов у больных раком молочной железы с применением препарата [^99mTс]Tс-(HE)₃-G3

Полный текст

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

РМЖ – рак молочной железы; УЗИ – ультразвуковое исследование; КТ – компьютерная томография; HER2/neu – human epidermal growth factor receptor-2, рецептор эпидермального фактора роста 2 типа; РФП – радиофармацевтический препарат; мАЛУ – метастатические аксиллярные лимфатические узлы; ИГХ – иммуногистохимическое исследование; FISH – fluorescence in situ hybridization, флуоресцентная гибридизация in situ; ASCO/CAP – American Society of Clinical Oncology and the College of American Pathologists, Американское общество клинической онкологии и объединения американских патологов; ОФЭКТ – однофотонная эмиссионная компьютерная томография; ШМС – широчайшая мышца спины; SUV – standardized uptake value, стандартизированная величина поглощения.

ВВЕДЕНИЕ

Cостояние регионарных лимфатических узлов при раке молочной железы (РМЖ) является важным прогностическим фактором, имеющим существенное значение как в выборе объема локального и системного лечения данной категории пациентов, так и оценке прогноза заболевания [1]. К сожалению, традиционные методы диагностики, такие, как ультразвуковое исследование (УЗИ), маммография, магнитно-резонансная томография и компьютерная томография (КТ), не характеризуются высокими показателями чувствительности и специфичности в дифференцировке нормальной и метастатической структур лимфатических узлов, что обуславливает большое количество ложноположительных и ложноотрицательных результатов на этапах догоспитального стадирования онкологического процесса [2, 3]. В то же время существует необходимость не только анатомической детекции, но и оценки молекулярного профиля всех выявленных метастатических очагов, что является важным аспектом для оценки опухолевой распространенности и определения показаний для назначения направленной (таргетной) терапии у больных раком молочной железы, существенно улучшающей показатели общей и безрецидивной выживаемости [4, 5].

В последние годы идет активное изучение таргетных радионуклидных методов визуализации, нацеленных на определенную молекулярную мишень [6, 7]. Ярким примером могут служить результаты исследований с использованием альтернативных каркасных протеинов, меченных различными радиоизотопами и нацеленных на рецептор эпидермального фактора роста 2 типа (HER2/neu) [8, 9]. Данные конструкции обладают оптимальными характеристиками для доставки диагностического изотопа к таргетному антигену: высокой специфичностью и аффинностью, низкой токсичностью, а также быстрым выведением из организма пациента, что существенно сокращает время от момента инъекции препарата до начала диагностической процедуры [10–12].

Так, данные выполненных на базе отделения радионуклидной терапии и диагностики НИИ онкологии ТНИМЦ I фаз клинических исследований препаратов [^99mTc]Tc-ADAPT6 (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03991260 и ClinicalTrials.gov Identifier: NCT05412446) и ^99mTc-ZHER2:41071 (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT05203497) у больных раком молочной железы продемонстрировали возможность определения статуса HER2/neu в первичной опухоли [13, 14] и метастатических лимфатических узлах у больных раком молочной железы [15]. Перспективной в отношении таргетной радионуклидной диагностики HER2-позитивного рака молочной железы также является молекула DARPinG3 (Designed Ankyrin Repeat Proteins), представляющая собой сконструированную на основе белков анкиринов структуру с молекулярной массой от 14 до 21 кДа и имеющая высокую тропность к рецептору эпидермального фактора роста 2 типа [16]. Данные доклинического анализа препарата [^99mTc]Tc-(HE)₃-G3 в in vitro исследованиях [17] продемонстрировали его быстрое связывание с рецептором HER2/neu и медленную интернализацию в клеточных линиях SKOV3 и BT-74, а также более высокое накопление в HER2-позитивных SKOV3-ксенографтах по сравнению с HER2-негативными Ramos-ксенографтами и низкое накопление в печени в in vivo исследованиях. Результаты I фазы клинического исследования препарата [^99mTc]Tc-(HE)₃-G3 (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT05695859) в дозировке 3000 мкг показали безопасность использования данного соединения у больных раком молочной железы, а также высокую специфичность в оценке статуса HER2/neu в первичной опухоли при использовании ОФЭКТ без компьютерной томографии [18].

Целью настоящего исследования являются изучение возможностей клинического использования радиофармацевтического препарата [^99mTc]Tc-(HE)₃-G3 для определения статуса HER2/neu в метастатических аксиллярных лимфатических узлах у больных раком молочной железы и выявление оптимальных параметров для определения положительного и отрицательного статуса изучаемого рецептора.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Наработка протеина

DARPin(HE)3-G3 (аминокислотная последовательность MRGSHEHEHEGSDLGKKLLEAARAGQDDEVRILMANGADVNAKEYGLTPYLATAHGHLEIVEVLLKNGADVNAVDAIGFTPLHLAAFIGHLEIAEVLLKHGADVNAQDKFGKTAFDISIGNGNEDLAEILQKLN) синтезирован в ИБХ РАН.

Характеристика клинического материала

Исследование носило открытый, нерандомизированный и проспективный характер и было начато после регистрации на ClinicalTrials.gov Identifier: NCT15122022, одобрения биоэтического комитета НИИ онкологии ТНИМЦ и заполнения информированного согласия пациентов до введения радиофармацевтического препарата. В исследование было включено 20 больных раком молочной железы с метастатическим поражением аксиллярных лимфатических узлов (мАЛУ) (T2-4N1-3M0-1) до начала системного или локального лечения. У 10 пациенток отмечалась положительная экспрессия рецептора эпидермального фактора роста HER2/neu в мАЛУ (n = 10), у 10 – отрицательная (n = 10). Средний возраст больных, вошедших в исследование, составил 49.6 лет.

Комплексное клинико-инструментальное обследование всех пациентов на догоспитальном этапе выполнялось согласно протоколам RUSSCO (Российское общество клинической онкологии) от 2023 года. Наличие и анатомическое расположение, а также размеры опухолевых узлов молочной железы и аксиллярной области устанавливались по данным УЗИ. Средний размер первичной опухоли составлял 24±5 мм, средний размер метастатического аксиллярного лимфатического узла – 20±3 мм.

Морфологическое и иммуногистохимическое исследование

Во всех случаях проводились морфологическое и иммуногистохимическое исследования (ИГХ) биопсийного и/или операционного материала метастатических аксиллярных узлов с определением статуса HER2/neu самого крупного по размеру лимфатического узла по стандартным методикам. Операционный материал изучался у пациентов, у которых лечение начиналось непосредственно с хирургического этапа. Маркировка метастатического лимфатического узла для проведения ИГХ-анализа выполнялась под контролем УЗИ путем установки локализационной метки перед оперативным лечением. Положительной считалась экспрессия HER2/neu 3+ по данным ИГХ или 2+ с положительным FISH-анализом (флуоресцентная гибридизация in situ), к отрицательным относились случаи с экспрессией рецептора 0 и 1+ по ИГХ-исследованию, что соответствовало критериями ASCO/CAP (American Society of Clinical Oncology and the College of American Pathologists) от 2018 года [19, 20]. ИГХ-исследование являлось референсным методом и сопоставлялось с данными радионуклидного анализа.

Приготовление препарата

Приготовление препарата [^99mTc]Tc-(HE)₃-G3 в дозировке 3000 мкг осуществлялось непосредственно перед внутривенным введением пациентам на базе отделения радионуклидной терапии и диагностики НИИ онкологии ТНИМЦ с использованием протокола, описанного ранее [18]. [^99mTc]Tc-(HE)₃-G3 очищался с помощью метода эксклюзионной хроматографии с применением стерилизованных колонок NAP-5 (Sephadex G-25, GE, Healthcare, Чикаго, Иллинойс, США), предварительно уравновешенных и элюированных стерильным натрий-фосфатным буфером. Очищенную фракцию доводили до объема 10 мл с помощью стерильного изотонического раствора NaCl. Отбирали 2 мкл соединения для определения рН и анализа радиохимической чистоты. рН лекарственного средства определяли с помощью тест-полосок для определения рН. Анализ радиохимической чистоты проводили с помощью мгновенной тонкослойной хроматографии (Agilent Technologies, Санта-Клара, Калифорния, США).

Протокол радионуклидных исследований

Оценка накопления препарата [^99mTc]Tc-(HE)₃-G3 проводилась через 4 ч после введения путем измерения максимального стандартного захвата (SUV_max) в метастатических аксиллярных лимфоузлах, проекции контрлатеральных аксиллярных л/у, а также проекций референсных органов, таких, как печень, широчайшая мышца спины и селезенка. Дополнительно у каждой больной рассчитывались такие параметры, как мАЛУ/фон и мАЛУ/референсные органы (табл. 1). SUV_max определялся в самом крупном мАЛУ, по анатомическому расположению, соответствующему описанию УЗИ и забору биопсийного материала.

 

Таблица 1. Накопление [^99mTc]Tc-(HE)₃-G3 в аксиллярных метастатических узлах (SUV_max), референсных органах и соотношения мАЛУ/референсные органы у больных раком молочной железы

№	SUVmax (мАЛУ)	SUVmax (фон мАЛУ)	мАЛУ/ фон	SUVmax (печень)	SUVmax (ШМС)	SUVmax (селезенка)	мАЛУ/ печень	мАЛУ/ ШМС	мАЛУ/ селезенка
HER2-позитивные мАЛУ
1	1.8	0.3	6.7	9.1	0.3	4.0	0.2	6.2	0.5
2	2.6	0.2	15.2	5.2	0.3	2.5	0.5	8.6	1.04
3	2.2	0.2	13.5	3.0	0.3	1.3	0.7	6.2	1.7
4	10.7	0.3	33.3	4.7	0.4	2.5	2.3	26.0	4.3
5	8.7	0.3	34.9	5.7	0.4	2.1	1.5	21.3	4.2
6	2.4	0.4	5.9	4.1	0.2	1.7	0.6	10.9	1.5
7	14.0	0.3	41.2	2.9	0.5	3.1	4.9	25.9	4.5
8	6.5	0.1	50.3	8.7	0.4	4.2	0.8	17.7	1.6
18	8.7	0.4	23.5	3.4	0.3	4.4	2.6	27.2	1.9
19	4.8	0.1	36.9	6.9	0.3	0.1	0.7	15.0	4.8
	6.2±4.2	0.3±1.1	26.1±15.4	5.4±2.2	0.34±0.1	2.6±1.4	1.5±1.4	16.5±8.3	2.6±1.6
HER2-негативные мАЛУ
9	3.9	0.5	8.6	6.3	0.5	2.1	0.6	8.4	1.8
10	3.1	0.4	8.5	15.2	0.2	8.1	0.2	21.1	0.3
11	1.2	0.1	11.0	0.6	0.3	4.9	2.2	4.5	0.2
12	0.5	0.2	2.3	2.7	0.0	0.4	0.2	13.2	1.3
13	3.8	0.3	13.7	9.7	0.7	5.6	0.4	5.2	0.7
14	6.8	0.4	18.9	6.2	0.6	1.9	1.1	11.4	3.5
15	6.8	0.7	10.4	10.3	0.8	3.7	0.7	8.7	1.8
16	1.0	0.7	1.5	13.8	0.5	6.6	0.1	2.1	0.1
17	5.6	0.5	10.8	10.1	0.6	2.5	0.6	9.5	2.3
20	1.7	0.4	4.5	1.5	0.3	0.9	1.2	5.6	1.8
	3.4±2.4	0.4±0.2	9.0±5.3	7.6±5.0	0.5±0.2	3.7±2.6	0.7±0.6	8.9±5.4	1.4±1.1

Примечание. мАЛУ – метастатический аксиллярный лимфатический узел; ШМС – широчайшая мышца спины.

 

Проведение радионуклидных исследований у больных раком молочной железы через 4 ч после введения выполнялось на гамма-камере Siemens Symbia Intevo Bold scanner с коллиматором низкого энергопотребления и высоким разрешением. Во всех случаях проводилось ОФЭКТ/КТ органов грудной клетки и верхнего этажа брюшной полости с реконструкцией с использованием протокола xSPECT (Siemens). Изображения были обработаны с помощью фирменного программного комплекса Syngo.via (Siemens).

Статистические методы

Для анализа и визуализации данных использовано программное обеспечение Prism 10 (GraphPad). Значения представлены в виде среднего ± стандартное отклонение (M±SD) или медианы и межквартильного размаха (Me(Q1-Q3)). Различия в поглощении органов в разные моменты времени были проанализированы с использованием однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA). Непараметрический тест Mann–Whitney использовался для определения значимости различий между параметрами HER2-положительных и HER2-отрицательных опухолей. Для оценки прогностической ценности параметров был проведен ROC-анализ. Все критерии являлись двусторонними, и при значении уровня р < 0.05 различия считались достоверными.

РЕЗУЛЬТАТЫ

ИГХ-исследования

По результатам иммуногистохимического анализа у всех больных раком молочной железы, вошедших в исследование, отмечалось совпадение статуса рецептора HER2/neu в первичной опухоли и метастатических аксиллярных лимфатических узлах.

Мечение препарата [^99mTc]Tc-(HE)₃-G3 и радионуклидные исследования

Мечение препарата (рис. 1), а также проведение радионуклидной визуализации у всех больных раком молочной железы, вошедших в исследование, были выполнены согласно протоколам, описанным в «Экспериментальной части». Радиохимическая чистота препарата [^99mTc]Tc-(HE)₃-G3 составила 98.7 ± 1.8%. Средняя активность введенной дозы соединения – 435 ± 138 МБк.

 

Рис. 1. Схема мечения технецием-99m по трикарбонильной методике молекулы DARPinG3

 

Накопление препарата [^99mTc]Tc-(HE)₃-G3 в метастатических и контрлатеральных аксиллярных лимфатических узлах

Метастатические аксиллярные лимфатические узлы визуализировались у всех больных раком молочной железы независимо от статуса рецептора эпидермального фактора роста 2 типа HER2/neu (рис. 2). Данные по количественному накоплению [^99mTc]Tc-(HE)₃-G3 в указанных анатомических структурах представлены в табл. 1.

 

Рис. 2. Накопление препарата [^99mTc]Tc-(HE)₃-G3 в метастатических аксиллярных лимфатических узлах у больных раком молочной железы через 4 ч после введения: А – накопление препарата [^99mTc]Tc-(HE)₃-G3 в HER2-позитивных мАЛУ (указано белыми стрелками); Б – ИГХ-картина HER2-позитивного мАЛУ (увеличение 400×); В – накопление препарата [^99mTc]Tc-(HE)₃-G3 в HER2-негативном мАЛУ (указано белой стрелкой); Г – ИГХ-картина HER2-негативного мАЛУ (увеличение 400×)

 

Отличий в SUV_max в зависимости от статуса HER2/neu в мАЛУ у больных раком молочной железы (6.2±4.2 для положительной экспрессии и 3.4±2.4 для отрицательной) выявлено не было (p = 0.1230, Mann–Whitney test). В то же время показатель мАЛУ/фон имел статистические различия, в подгруппе пациентов с HER2-позитивным статусом мАЛУ значения были выше (26.1±15.4), чем в случаях с отрицательными значениями изучаемого параметра (9.0±5.3) (p = 0.0115, Mann–Whitney test) (табл. 1, рис. 3).

 

Рис. 3. SUV_max (А) и соотношение мАЛУ/фон (Б) через 4 ч после введения препарата [^99mTc]Tc-(HE)₃-G3 у больных раком молочной железы с HER2-позитивными и HER2-негативными метастатическими аксиллярными лимфатическими узлами

 

Накопление препарата [^99mTc]Tc-(HE)₃-G3 в референсных органах и соотношения мАЛУ к референсным органам

SUV_max препарата [^99mTc]Tc-(HE)₃-G3 в печени, ШМС и селезенке составил 5.4±2.2, 0.34±0.1 и 2.6±1.4 для HER2-положительных мАЛУ, в случаях с отрицательным статусом рецептора в мАЛУ – 7.6±5.0, 0.5±0.2 и 3.7±2.6 соответственно. Статистических различий в накоплении препарата [^99mTc]Tc-(HE)₃-G3 в каждом органе для случаев с положительным и отрицательным статусом HER2/neu выявлено не было (p > 0.05, Mann–Whitney test).

При расчете соотношений мАЛУ/референсные органы оказалось, что показатель мАЛУ/ШМС был выше в HER2-положительных мАЛУ по сравнению с HER2-отрицательными мАЛУ (16.5±8.3 и 8.9±5.4 соответственно) (p = 0.035, Mann–Whitney test) (табл. 1, рис. 4).

 

Рис. 4. Соотношения мАЛУ/печень (А), мАЛУ/ШМС (Б) и мАЛУ/селезенка (В) через 4 ч после введения препарата [^99mTc]Tc-(HE)₃-G3 у больных раком молочной железы с различным статусом HER2/neu

 

Определение наиболее информативного параметра для оценки статуса HER2/neu в мАЛУ при использовании препарата [^99mTc]Tc-(HE)₃-G3 у больных раком молочной железы

Для определения наиболее информативного параметра для оценки статуса HER2/neu в мАЛУ при использовании препарата [^99mTc]Tc-(HE)₃-G3 был проведен ROC-анализ, позволивший установить параметры чувствительности и специфичности каждого из них. Наиболее чувствительным и специфичным параметром для определения статуса HER2/neu в метастатических лимфатических узлах у больных раком молочной железы с помощью препарата [^99mTc]Tc-(HE)₃-G3 являлось соотношение мАЛУ/фон – AUC 0.83 (95% ДИ 0.63–1.00), чувствительность 80% и специфичность 80%; пороговое значение > 12.25 усл. ед. Для соотношения мАЛУ/ШМС показатели составили AUC 0.78 (95% ДИ 0.58–1.00), чувствительность 70% и специфичность 70%; пороговое значение > 10.25 усл. ед. (рис. 5).

 

Рис. 5. ROC-кривые соотношений мАЛУ/фон (А) и мАЛУ/ШМС (Б) в определении статуса HER2/neu в мАЛУ у больных раком молочной железы через 4 ч после введения препарата [^99mTc]Tc-(HE)₃-G3

 

ОБСУЖДЕНИЕ

Использование альтернативных каркасных протеинов (скаффолдов) для радионуклидной рецепторной визуализации злокачественных образований является одним из перспективных направлений последних 10 лет, что обусловлено прежде всего высокой специфичностью таргетных молекул доставки и более коротким временным интервалом от момента введения препарата до начала исследования. Более того, возможность проведения диагностического этапа на современных аппаратах, совмещающих позитронно-эмиссионную томографию и однофотонную эмиссионную компьютерную томографию с данными КТ, обеспечивает более точную анатомическую визуализацию, а также измерение накопления введенного соединения in vivo.

Результатами I фаз клинических исследований, выполненных ранее на территории Российской Федерации на базе отделения радионуклидной терапии и диагностики НИИО ТНИМЦ в отношении HER2/neu у больных раком молочной железы, с использованием ряда диагностических радиофармацевтических препаратов ([^99mTc]Tc-(HE)₃-G3, [^99mTc]Tc-ADAPT6 и ^99mTc-ZHER2:41071) [13, 14, 18], была показана не только безопасность, но и возможность типирования первичной опухоли молочной железы в зависимости от статуса HER2/neu (p<0.05, Mann–Whitney test) [21]. Полученные результаты, а также расширение научного поля исследования в сторону местно-распространенных и метастатических форм рака молочной железы способствовало планированию и началу II фаз клинических исследований с препаратами [^99mTc]Tc-ADAPT6 и [^99mTc]Tc-(HE)₃-G3.

Опубликованные ранее результаты изучения радиофармацевтического препарата [^99mTc]Tc-ADAPT6 в отношении определения статуса HER2/neu в метастатических аксиллярных лимфатических узлах у больных раком молочной железы продемонстрировали его высокое накопление (SUV_max = 8.7 ± 4.6) со значительной разницей между HER2-положительными и HER2-отрицательными очагами (p<0.05, Mann–Whitney test). Выполненный ROC-анализ показал, что использование порогового значения SUV_max (4.22) в мАЛУ обеспечивает чувствительность 92% и специфичность 100% [15].

В настоящем исследовании наиболее высокие статистические различия между HER2-позитивными и HER2-негативными метастатическими очагами в аксиллярных лимфатических узлах у больных раком молочной железы через 4 ч после введения препарата [^99mTc]Tc-(HE)₃-G3 были отмечены при использовании соотношения мАЛУ/фон 26.1±15.4 (p = 0.0115, Mann–Whitney test). Пороговое значение параметра мАЛУ/фон по данным ROC-анализа составило 12.25, показатели чувствительности и специфичности 80%.

Отчасти полученные результаты подтверждают данные опубликованных ранее доклинических и клинических исследований, в которых был проведен сравнительный анализ диагностической эффективности препаратов [^99mTc]Tc-ADAPT6 и [^99mTc]Tc-(HE)₃-G3 [22]. Так, у 11 больных HER2-позитивным раком молочной железы при последовательном введении обоих диагностических препаратов в интервале 3 дня до начала системного лечения был показан более высокий захват первичной опухолью молочной железы [^99mTc]Tc-ADAPT6 (SUV_max = 4.7 ± 2.1) через 2 ч после введения по сравнению с [^99mTc]Tc-(HE)₃-G3 (SUV_max = 3.5 ± 1.7) через 4 ч после введения (p <0.005, paired t-test). При этом соотношение опухоль/фон в обоих случаях (15.2 ± 7.4 для [^99mTc]Tc-ADAPT6 и 19.6±12.4 для [^99mTc]Tc-(HE)₃-G3) статистически не имело различий (p > 0.05, paired t-test) [23].

По данным обоих исследований, [^99mTc]Tc-ADAPT6 показал себя оптимальным препаратом для типирования первичного поражения молочной железы с возможностью дифференцировать статус рецептора HER2/neu. Это важно для оптимизации диагностического этапа и назначения таргетного лечения.

Принимая во внимание, что, в отличие от протеина ADAPT6, [^99mTc]Tc-(HE)₃-G3 не конкурирует с трастузумабом, связываясь с другими эпитопами HER2/neu, он может быть полезен в клинической практике для оценки мониторинга предоперационной системной терапии у больных с гиперэкспрессией HER2/neu.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Препарат [^99mTc]Tc-(HE)₃-G3 показал эффективность в отношении дифференцировки статуса HER2/neu в метастатических аксиллярных лимфатических узлах у больных раком молочной железы, продемонстрировав соотношения мАЛУ/фон с показателями чувствительности и специфичности, равными 80%. Для расширения показаний для клинического применения следует продолжить изучение [^99mTc]Tc-(HE)₃-G3 в динамике предоперационного системного лечения у больных раком молочной железы с гиперэкспрессией HER2/neu.

Работа поддержана грантом Министерства науки и высшего образования РФ № 075-15-2024-536.

Об авторах

О. Д. Брагина

Научно-исследовательский институт онкологии – филиал ФГБНУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук»; Национальный исследовательский Томский политехнический университет

Автор, ответственный за переписку.
Email: bragina_od@mail.ru
Россия, Томск, 634009; Томск, 634050

Л. А. Таширева

Научно-исследовательский институт онкологии – филиал ФГБНУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук»

Email: bragina_od@mail.ru
Россия, Томск, 634009

Д. М. Лоос

Научно-исследовательский институт онкологии – филиал ФГБНУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук»; Сибирский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: bragina_od@mail.ru
Россия, Томск, 634009; Томск, 634050

С. В. Вторушин

Научно-исследовательский институт онкологии – филиал ФГБНУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук»; Сибирский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: bragina_od@mail.ru
Россия, Томск, 634009; Томск, 634050

А. А. Шульга

Национальный исследовательский Томский политехнический университет; Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН

Email: bragina_od@mail.ru
Россия, Томск, 634050; Москва, 117997

Е. Н. Коновалова

Национальный исследовательский Томский политехнический университет; Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН

Email: bragina_od@mail.ru
Россия, Томск, 634050; Москва, 117997

М. Е. Бородина

Московский научно-исследовательский онкологический институт имени П.А. Герцена филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России

Email: bragina_od@mail.ru
Россия, Москва, 125284

В. И. Чернов

Научно-исследовательский институт онкологии – филиал ФГБНУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук»; Национальный исследовательский Томский политехнический университет; Национальный исследовательский центр «Курчатовский институт»

Email: bragina_od@mail.ru
Россия, Томск, 634009; Томск, 634050; Москва, 123098

В. М. Толмачев

Уппсальский университет

Email: bragina_od@mail.ru
Швеция, Уппсала, 75185

С. М. Деев

Национальный исследовательский Томский политехнический университет; Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН; Национальный исследовательский центр «Курчатовский институт»

Email: bragina_od@mail.ru
Россия, Томск, 634050; Москва, 117997; Москва, 123098

Список литературы

Дополнительные файлы