Корреляционные закономерности коэкспрессии микроРНК с таргетными мРНК – транскриптами при глиоме у пациентов с диким и мутированным типом генов изоцитратдегидрогеназы

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Глиомы низкой степени злокачественности (ГНСЗ) подразделяют на два основных генетических фенотипа на основе наличия или отсутствия мутаций в генах IDH, кодирующих изоцитратдегидрогеназу. Известно, что мутационный фенотип IDH (IDHmut), в отличие от фенотипа дикого типа (IDHwt), характеризуется более положительным ответом на фармакологическое вмешательство и значительно большим временем дожития. В настоящем исследовании проведен анализ дифференциальной коэкспрессии 225000 пар микроРНК–мРНК на уровне корреляционных связей между уровнями микроРНК и их потенциальными мРНК-мишенями в группах IDHmut и IDHwt. Анализ ассоциативных связей отдельных представителей отобранных пар выявил, что в группе IDHwt повышен уровень мРНК генов ELN, ARL4C, C9orf64, PLAT, FKBP9, что характерно для агрессивного течения глиомы. Вместе с тем, уровень микроРНК-182, микроРНК-455 и микроРНК-891а, ассоциированных с негативным прогнозом при глиоме, в целом повышен в группе IDHmut. Обнаружена 21 пара микроРНК–мРНК с достоверными различиями в регуляции в образцах глиомы IDHwt и IDHmut, большая часть (16/21) которых имеет слабую или средней степени положительную корреляцию в образцах IDHmut и отрицательную корреляцию в образцах IDHwt. Таким образом, наши данные свидетельствуют, что образцы глиом из группы IDHmut с положительным прогнозом потенциально обладают в значительной степени менее выраженной способностью к микроРНК-опосредованной регуляции. Есть все основания предполагать, что подобные нарушения могут приводить к сниженной жизнеспособности опухоли и, как следствие, к повышенной способности организма сопротивляться распространению злокачественной трансформации клеток с этим генетическим фенотипом.

Полный текст

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ГНСЗ – глиомы низкой степени злокачественности; ЗНО – злокачественные новообразования; IDH – изоцитратдегидрогеназа.

ВВЕДЕНИЕ

Частота заболеваемости глиомами составляет около 6.6 на 100000 населения и почти у половины пациентов диагностируют глиобластому. Данные по заболеваемости злокачественными новообразованиями (ЗНО) головного мозга в Российской Федерации довольно противоречивы. По разным оценкам частота подобных ЗНО может достигать 23 человек на 100000 населения, при этом заболеваемость глиомами составляет 10–13 человек на 100000 населения [1]. С возрастом вероятность возникновения этой патологии резко возрастает: с 0.15 в детском возрасте до 15 на 100000 населения у пожилых людей в возрасте 75–84 лет [2].

Причины увеличения частоты заболеваемостью глиомами остаются не до конца выясненными. Возможно, это связано с массовым внедрением высокотехнологичных методов диагностики ЗНО головного мозга в клиническую практику, таких, как магнитно-резонансная и позитронно-эмиссионная томография [2]. В качестве причины возникновения глиом изучено множество внешних факторов окружающей среды, однако статистически значимое увеличение риска возникновения глиом на текущий момент связывают только с воздействием ионизирующего излучения [3–5].

микроРНК – это небольшие некодирующие молекулы РНК, которые регулируют экспрессию генов путем связывания с мРНК-мишенями, что приводит к их деградации или ингибированию трансляции [6]. Многочисленные исследования выявили значительное изменение экспрессии микроРНК в процессе злокачественной трансформации. С учетом этих результатов микроРНК в настоящее время активно позиционируются в качестве потенциальных диагностических или прогностических биомаркеров. Экспрессия микроРНК нарушается при ЗНО человека через различные механизмы, такие, как амплификация или делеция генов микроРНК, аномальный контроль транскрипции микроРНК, эпигенетические изменения и дефекты в механизмах процессинга микроРНК. микроРНК могут классифицироваться как онкогены или гены-супрессоры опухолей.

Генетические особенности глиом активно используют для классификации опухолей и выбора оптимальной стратегии лечения пациента. Ранее было предпринято несколько попыток характеризации глиом низкой степени злокачественности с генами изоцитратдегидрогеназы (IDH) дикого и мутированного типов с помощью сигнатур микроРНК [7–9]. В данном исследовании изучены корреляционные закономерности коэкспрессии микроРНК со своими потенциальными таргетными транскриптами в группах пациентов c глиомами низкой степени злокачественности с диким и мутированным геном IDH.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Источники данных

В качестве исходных данных для анализа ГНСЗ использовали когорту TCGA-LGG (https://portal.gdc.cancer.gov/projects/TCGA-LGG), содержащую разнообразные данные как по секвенированию геномов отдельных пациентов с ГНСЗ, так и данные по экспрессии генов и микроРНК.

Программное обеспечение

Анализ проводили с использованием стандартных инструментов для работы с транскриптомными данными для языка Python 3.10. Для нормализации и предобработки данных использовали пакеты RNAnorm 2.1.0 и PyDESeq2 0.4.4. Коэффициенты корреляции вычисляли пакетом SciPy v1.12.0. Кривые выживаемости построены в пакете Lifelines 0.28.0.

Блок-схема

 

Рис. 1. A – блок-схема использованного биоинформатического алгоритма. Б – кривая выживаемости пациентов TCGA-LGG, разделенных на два молекулярных подтипа: IDHwt (группа без мутаций в генах IDH) и IDHmut (группа с мутациями в генах IDH)

 

Блок-схема алгоритма приведена на рис. 1А. Последовательность шагов включает фильтрацию по уровню экспрессии генов, фильтрацию по базе данных TargetScan с определенным уровнем достоверности (порог context++score < -0.2), корреляционный анализ и отбор пар по критерию уровня коэффициента корреляции.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Ранее было показано, что продолжительность жизни пациентов с ГНСЗ коррелирует с наличием/отсутствием мутации в генах IDH и наличием/отсутствием делеции в 1p и 19q. На основании полученных данных ГНСЗ предложено разделить на три молекулярных подтипа: IDHwt – не мутированные гены IDH, IDHmut-no-codel – мутация в генах IDH и отсутствие делеции в 1p и 19q, IDHmut-codel – мутации в генах IDH и делеции в 1p и 19q [10]. В данном исследовании мы остановились на двух группах: группа без мутаций в генах IDH (IDHwt) и группа с мутациями в генах IDH (IDHmut). Используя данные о продолжительности жизни отдельных пациентов и ранее опубликованные данные о молекулярных подтипах ГНСЗ, мы провели анализ выживания пациентов в когорте. Полученные нами кривые Каплана–Майера хорошо соотносятся с ранее опубликованными данными и показывают, что пациенты без мутаций в гене IDH имеют существенно более низкую продолжительность жизни, чем пациенты с мутацией генов IDH (рис. 1Б).

 

Рис. 2. Графики корреляций для 21 пары микроРНК–мРНК. Черный цвет – группа IDHmut, красный – группа IDHwt. Показаны уровни экспрессии в образцах каждого пациента и прямая линейной регрессии для каждой группы. Красным цветом отмечены мРНК и микроРНК, ассоциированные с негативным прогнозом ГНСЗ, зеленым – протективные. RPM (Reads per million mapped reads) – риды на миллион прокартированных ридов, RPKM (Reads per kilobase per million mapped reads) – риды на килобазу экзона на миллион прокартированных ридов

 

Для изучения биологической роли микроРНК традиционно используют анализ дифференциальной экспрессии, выделяя те микроРНК, средние уровни экспрессии которых значительно различаются в группах. Однако эти методы не обнаруживают изменений в случае, если средние уровни экспрессии регуляторных и таргетных РНК не изменяются. В этом случае применим анализ дифференциальной коэкспрессии, который выявляет пары или кластеры, взаимная экспрессия которых изменяется между группами [11]. Такие изменения могут указывать на потерю регуляции между микроРНК и ее мРНК-мишенью из-за мутаций, например, в области связывания. Для численной оценки уровня коэкспрессии используются такие показатели, как параметрическая корреляция Пирсона или ранговая корреляция Спирмена. Сравнивая значения этих показателей в разных группах, можно сделать вывод, что коэкспрессия конкретной пары значительно изменилась. Нами проведен поиск характеристических микроРНК, регуляторная функция которых значимо отличается в группах IDHwt и IDHmut. Разница в регуляции уровня экспрессии генов со стороны потенциально взаимодействующих с их транскриптами микроРНК в зависимости от отсутствия/наличия мутации в генах IDH выявлена с помощью анализа дифференциальной коэкспрессии.

Клинические исследования ГНСЗ ведутся очень интенсивно, однако комплексный анализ больших когорт с секвенированием ДНК опухоли и пациента, анализом экспрессии генов и метилирования ДНК практически отсутствуют. На данный момент в Атлас Опухолевых Геномов (TCGA) (https://portal.gdc.cancer.gov/) депонировано всего одно подобное исследование образцов ГНСЗ от 530 пациентов. Предварительно мы провели фильтрацию всевозможных пар по существующим базам данных по взаимодействию микроРНК и мРНК, полученных как экспериментальным путем, так и in silico. В качестве основной базы данных мы использовали TargetScanHuman 8.0 (https://www.targetscan.org) для определения мРНК-мишеней, с которыми связываются микроРНК. На втором этапе был проведен расчет корреляции экспрессии между белоккодирующими мРНК и всеми микроРНК. Значимыми считали все пары, у которых коэффициент корреляции Спирмена был ниже -0.4 в любой из групп IDHwt или IDHmut, что соответствует сильной негативной корреляции, а именно значимому влиянию данной микроРНК на экспрессию гена. При этом абсолютная разница в коэффициентах корреляции между группами должна быть не менее 0.6.

В результате проведенного анализа получили 169 пар (156 различных мРНК).

На финальном этапе пары отфильтровали по достоверности коэффициента корреляции в каждой группе (p < 0.05), по уровню экспрессии мРНК (≥ 2 в шкале log2(RPKM)) и по разнице в коэффициентах корреляции (≥ 0.6). На рис. 2 показаны данные зависимости для 21 пары микроРНК–мРНК-мишень, прошедших через все этапы фильтрации. Приведены значения уровней экспрессии каждой пары микроРНК–мРНК-мишень в каждом образце в виде точки цветом, соответствующим группам IDHwt и IDHmut. Для иллюстрации приведены прямые линейной регрессии для групп IDHwt и IDHmut, где виден разнонаправленный характер их регуляции. В названиях микроРНК и мРНК использовали цветовую кодировку: красным цветом отмечены РНК, ассоциированные с негативным прогнозом ГНСЗ, зеленым – протективные. Данные получены из опубликованных источников и более подробно описаны в разделе «Обсуждение».

 

Рис. 3. Уровни экспрессии 21 пары микроРНК–мРНК, сгруппированные по данным позитивного (А) и негативного (Б) влияния микроРНК на протекание заболевания. Красным отмечены мРНК и микроРНК, ассоциированные с негативным прогнозом ГНСЗ, зеленым – протективные. Черные диаграммы – группа IDHmut, красные диаграммы – группа IDHwt

 

На рис. 3 приведены уровни экспрессии в этих парах. Пары микроРНК–мРНК сгруппированы в три группы по прогнозу их влияния на протекание заболевания (согласно опубликованным данным), цветовая кодировка названий аналогична использованной на рис. 2. Приведены уровни экспрессии каждой пары в образцах каждого пациента с указанием их медианного значения в группах, а также уровень значимости дифференциальной экспрессии между группами IDHwt и IDHmut, посчитанный по критерию Манна–Уитни. Детальный анализ роли уровней экспрессии в парах приведен в разделе «Обсуждение».

Интересно, что в подавляющем большинстве случаев наблюдается картина сильной отрицательной корреляции между белоккодирующими мРНК и микроРНК в группе без мутаций в генах IDH, при этом либо отсутствие корреляции, либо позитивная корреляции в группе с мутацией в генах IDH, что потенциально указывает на потерю функциональной связи микроРНК и мРНК-мишеней.

Численные данные для полученных пар приведены в табл. 1.

 

Таблица 1. Список пар микроРНК–мРНК, отсортированных по разнице в коэффициентах корреляции

мРНК

микроРНК

Корреляция

(IDHmut)

Корреляция

(IDHwt)

Разница в

коэффициентах

корреляции

TargetScan

context+

+ score

DDX18

hsa-mir-767

0.365

-0.432

0.797

-0.325

PINK1

hsa-mir-767

-0.453

0.316

0.769

-0.239

ELN

hsa-mir-767

0.322

-0.442

0.764

-0.222

FKBP9

hsa-mir-218-2

0.319

-0.441

0.76

-0.243

CREB3L4

hsa-mir-186

-0.507

0.247

0.754

-0.25

ASCC1

hsa-mir-487a

-0.402

0.338

0.74

-0.217

ST3GAL6

hsa-mir-767

-0.406

0.308

0.714

-0.247

MCM6

hsa-mir-140

0.199

-0.508

0.707

-0.319

RANBP3L

hsa-mir-455

0.298

-0.405

0.703

-0.361

PSMB2

hsa-mir-891a

-0.405

0.297

0.702

-0.319

MCM4

hsa-mir-140

0.176

-0.512

0.688

-0.311

GRPEL2

hsa-mir-29c

0.208

-0.478

0.686

-0.306

ZNF12

hsa-mir-767

0.144

-0.521

0.665

-0.215

ARL4C

hsa-mir-490

0.237

-0.42

0.657

-0.241

ZCCHC17

hsa-mir-27a

0.111

-0.532

0.643

-0.221

PLAT

hsa-mir-491

0.195

-0.439

0.634

-0.252

CRISPLD1

hsa-mir-767

0.12

-0.51

0.63

-0.314

CISD1

hsa-mir-16-1

0.114

-0.51

0.624

-0.451

ARID1A

hsa-mir-223

0.147

-0.469

0,616

-0.232

C9orf64

hsa-mir-346

0.178

-0.438

0.616

-0.231

TMEM229A

hsa-mir-182

0.129

-0.474

0.603

-0.264

 

ОБСУЖДЕНИЕ

микроРНК – небольшие одноцепочечные некодирующие РНК (20–23 нуклеотида), которые путем регуляции большого количества транскриптов вовлечены в процессы онкогенеза, а также прогрессирования и метастазирования различных опухолей [12]. Экспрессия множества микроРНК изменена во многих опухолях головного мозга, включая как глиомы низкой степени злокачественности, так и самые распространенные и злокачественные подтипы глиобластомы [13]. микроРНК ассоциированы с ключевыми процессами в глиомах, такими, как пролиферация клеток, апоптоз и инвазия [14].

Мутации в генах IDH служат основным генетическим маркером, который характеризует агрессивность глиом. Пациенты с IDH дикого типа имеют негативный прогноз, в то время как мутации в генах IDH ассоциированы с повышенной выживаемостью [15–17]. В настоящем исследовании оценивали потенциальную дисрегуляцию физиологической функции микроРНК в группах IDHwt и IDHmut. Большая часть из 21 обнаруженной пары (микроРНК–мРНК) с дифференциальной коэкспрессией (16/21) имеет слабую или средней степени положительную корреляцию между белоккодирующими мРНК и микроРНК в образцах IDHmut и отрицательную корреляцию в образцах с IDHwt.

Экспрессия протективной при глиоме микроРНК-767 в глиомах высокой степени злокачественности значительно ниже, чем в глиомах низкой степени злокачественности и здоровых тканях [18, 19]. По нашим данным, уровень микроРНК-767 понижен в группе IDHwt в сравнении с IDHmut и отрицательно коррелирует с транскриптами генов DDX18 (РНК-хеликаза), ELN (белок соединительной ткани, отвечающий за эластичность), ZNF12 (репрессор транскрипции) и CRISPLD1 (белок внеклеточных везикул) и положительную с мРНК генов PINK1 (киназа, участвующая в фосфорилировании митохондриальных белков) и ST3GAL6 (сиаловая трансфераза) в образцах с IDH1 дикого типа. Важно отметить, что повышенная экспрессия генов ELN [20] и ST3GAL6 [21] ассоциирована с более агрессивным типом глиом и, соответственно, более низкой выживаемостью. В то же время глиомы с пониженной экспрессией проективного гена PINK1 коррелируют с низкой выживаемостью пациентов, получавших химио- и лучевую терапию [22]. Информация о роли генов DDX18, ZNF12 и CRISPLD1 при глиомах и при глиомах низкой степени злокачественности, в частности, на настоящий момент отсутствует.

Согласно опубликованным данным, экспрессия микроРНК-218-2 [23], 487a [24], 891a [25], 29c [26], 27a [27], 182 [28], 455 [29] повышена в агрессивных подтипах глиом и ассоциирована с отрицательным прогнозом, в то время как микроРНК-140 [30], 490 [31], 346 [32], 223 [33] способствуют ингибированию пролиферации опухолей. Данные об экспрессии микроРНК-16-1 весьма противоречивы: ее количество снижено в глиомах с мутированным IDH1 по сравнению с тканями с IDH1 дикого типа, но в то же время сниженная экспрессия данной микроРНК способствует пролиферации опухоли [34, 35]. О роли микроРНК-186 при глиомах достоверной информации найти не удалось. Статистически значимое различие в исследованных группах IDHwt и IDHmut в терминах экспрессии вышеуказанных микроРНК мы наблюдали в случае микроРНК-182, микроРНК-455 и микроРНК-891а, уровень которых был достоверно снижен в образцах глиомы группы IDHwt. Уровень микроРНК-455, наоборот, был увеличен в группе IDHwt в сравнении с образцами глиомы IDHmut.

В более агрессивных типах глиом наблюдается сверхэкспрессия генов, транскрипты которых потенциально служат мишенью для дисрегулированных микроРНК в группах IDHmut и IDHwt, FKBP9 [36] – CREB3L4 [37], MCM4, MCM6 [38], PSMB2 [39], ARID1A [40], ARL4C [41], GRPEL2 [42], C9orf64 [43]. Не найдено информации об участии генов ASCC1, ZCCHC17 (участвует в биогенезе рибосомной ДНК), PLAT, CISD1, TMEM229a и RANBP3L в развитии и распространении любых типов глиом. Проведенный анализ выявил достоверное повышение уровня мРНК, кодирующих белки ELN, ARL4C, C9orf64, PLAT, FKBP9 в образцах IDHwt в сравнении с группой IDHmut.

ВЫВОДЫ

Наши исследования показали, что анализ дифференциальной коэкспрессии может быть успешно применен к поиску физиологически значимых пар микроРНК–мРНК в группах пациентов с ГНСЗ различного мутационного фенотипа IDH. Выявленные закономерности свидетельствуют, что в группе IDHwt повышен уровень мРНК, что характерно для агрессивного течения глиомы. Вместе с тем, уровень микроРНК, ассоциированных с негативным прогнозом при глиоме, в целом повышен в группе IDHmut, которая характеризуется значительно большей выживаемостью, что в очередной раз свидетельствует о сложности формирования регуляторных транскрипционных сетей. Тем не менее на уровне корреляционных связей между микроРНК и их потенциальными мРНК-мишенями образцы глиом из группы IDHmut с положительным прогнозом обладают в значительной степени менее выраженной способностью к регуляции. Подобные физиологические нарушения могут приводить к сниженной жизнеспособности опухоли и, как следствие, к повышенной способности организма сопротивляться распространению злокачественной трансформации.

 

Работа выполнена при финансовой поддержке субсидии Минобрнауки России проект № 13.2251.21.0111 (075-15-2021-1033).

×

Об авторах

А. А. Бондарев

Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН

Email: belogurov@mx.ibch.ru
Россия, Москва, 117997

А. С. Евпак

Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН

Email: belogurov@mx.ibch.ru
Россия, Москва, 117997

А.. Л. Новоселов

Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН

Email: belogurov@mx.ibch.ru
Россия, Москва, 117997

А. А. Кудряева

Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН

Email: belogurov@mx.ibch.ru
Россия, Москва, 117997

А. А. Белогуров

Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН; Российский университет медицины Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: belogurov@mx.ibch.ru
Россия, Москва, 117997; Москва, 127473

Список литературы

  1. Павлова Г.В., Баклаушев В.П., Иванова М.А., Горяйнов С.А., Рыбалкина Е.Ю., Копылов А.М., Чехонин В.П., Потапов А.А., Коновалов А.Н. // Вопросы нейрохирургии. 2014. Т. 78. № 6. С. 85–100. https://doi.org/10.17116/neiro201478685-100.
  2. Weller M., Stupp R., Hegi M.E., van den Bent M., Tonn J.C., Sanson M., Wick W., Reifenberger G. // Neuro Oncol. 2012. V. 14. № 4. P. Iv100–108. https://doi.org/10.1093/neuonc/nos206.
  3. Bondy M.L., Scheurer M.E., Malmer B., Barnholtz-Sloan J.S., Davis F.G., Il’yasova D., Kruchko C., McCarthy B.J., Rajaraman P., Schwartzbaum J.A., et al. // Cancer. 2008. V. 113. № 7. P. 1953–1968. https://doi.org/10.1002/cncr.23741.
  4. Connelly J.M., Malkin M.G. // Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 2007. V. 7. № 3. P. 208–214. https://doi.org/10.1007/s11910-007-0032-4.
  5. Ostrom Q.T., Barnholtz-Sloan J.S. // Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 2011. V. 11. № 3. P. 329–335. https://doi.org/10.1007/s11910-011-0189-8.
  6. Kim V.N., Han J., Siomi M.C. // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2009. V. 10. № 2. P. 126–139. https://doi.org/10.1038/nrm2632.
  7. Zhang J.H., Hou R., Pan Y., Gao Y., Yang Y., Tian W., Zhu Y.B. // J. Cell. Mol. Med. 2020. V. 24. № 13. P. 7504–7514. https://doi.org/10.1111/jcmm.15377.
  8. Cheng W., Ren X., Zhang C., Han S., Wu A. // J. Neurooncol. 2017. V. 132. № 2. P. 207–218. https://doi.org/10.1007/s11060-016-2368-6.
  9. Qian Z., Li Y., Fan X., Zhang C., Wang Y., Jiang T., Liu X. // J. Neurooncol. 2018. V. 137. № 1. P. 127–137. https://doi.org/10.1007/s11060-017-2704-5.
  10. Cancer Genome Atlas Research Network, Brat D.J., Verhaak R.G., Aldape K.D., Yung W.K., Salama S.R., Cooper L.A., Rheinbay E., Miller C.R., Vitucci M., et al. // N. Engl. J. Med. 2015. V. 372. № 26. P. 2481–2498. https://doi.org/10.1056/nejmoa1402121.
  11. Zhiyanov A., Engibaryan N., Nersisyan S., Shkurnikov M., Tonevitsky A. // Bioinformatics. 2023. V. 39. № 2. btad051. https://doi.org/10.1093/bioinformatics/btad051.
  12. Bartel D.P. // Cell. 2009. V. 136. № 2. P. 215–233. https://doi.org/10.1016/j.cell.2009.01.002.
  13. Møller H.G., Rasmussen A.P., Andersen H.H., Johnsen K.B., Henriksen M., Duroux M. // Mol. Neurobiol. 2013. V. 47. № 1. P. 131–144. https://doi.org/10.1007/s12035-012-8349-7.
  14. Zhou Q., Liu J., Quan J., Liu W., Tan H., Li W. // Cancer Sci. 2018. V. 109. № 9. P. 2651–2659. https://doi.org/10.1111/cas.13714.
  15. Jiao Y., Killela P.J., Reitman Z.J., Rasheed A.B., Heaphy C.M., de Wilde R.F., Rodriguez F.J., Rosemberg S., Oba-Shinjo S.M., Nagahashi Marie S.K., et al. // Oncotarget. 2021. V. 3. № 7. P. 709–722. https://doi.org/10.18632/oncotarget.588.
  16. Parsons D.W., Jones S., Zhang X., Lin J.C., Leary R.J., Angenendt P., Mankoo P., Carter H., Siu I.M., Gallia G.L., et al. // Science. 2008. V. 321. № 5897. P. 1807–1812. https://doi.org/10.1126/science.1164382.
  17. Yan H., Parsons D.W., Jin G., McLendon R., Rasheed B.A., Yuan W., Kos I., Batinic-Haberle I., Jones S., Riggins G.J., et al. // N. Engl. J. Med. 2009. V. 360. № 8. P. 765–773. https://doi.org/10.1056/nejmoa0808710.
  18. Zhang J., Xu S., Xu J., Li Y., Zhang J., Zhang J., Lu X. // Oncol. Rep. 2019. V. 42. № 1. P. 55–66. https://doi.org/10.3892/or.2019.7156.
  19. Piwecka M., Rolle K., Belter A., Barciszewska A.M., Żywicki M., Michalak M., Nowak S., Naskręt-Barciszewska M.Z., Barciszewski J. // Mol. Oncol. 2015. V. 9. № 7. P. 1324–1340. https://doi.org/10.1016/j.molonc.2015.03.007.
  20. Kocatürk B. // Cancer Med. 2023. V. 12. № 3. P. 3830–3844. https://doi.org/10.1002/cam4.5169.
  21. Schildhauer P., Selke P., Staege M.S., Harder A., Scheller C., Strauss C., Horstkorte R., Scheer M., Leisz S. // Cells. 2023. V. 12. № 23. P. 2758. https://doi.org/10.3390/cells12232758.
  22. Agnihotri S., Golbourn B., Huang X., Remke M., Younger S., Cairns R.A., Chalil A., Smith C.A., Krumholtz S.L., Mackenzie D., et al. // Cancer Res. 2022. V. 82. № 24. P. 4695. https://doi.org/10.1158/0008-5472.can-22-3445.
  23. Liu Y., Yan W., Zhang W., Chen L., You G., Bao Z., Wang Y., Wang H., Kang C., Jiang T. // Oncol. Rep. 2012. V. 28. № 3. P. 1013–1021. https://doi.org/10.3892/or.2012.1902.
  24. Kumar A., Nayak S., Pathak P., Purkait S., Malgulawar P.B., Sharma M.C., Suri V., Mukhopadhyay A., Suri A., Sarkar C. // J. Neurooncol. 2018. V. 139. № 1. P. 23–31. https://doi.org/10.1007/s11060-018-2840-6.
  25. Zakrzewska M., Gruszka R., Stawiski K., Fendler W., Kordacka J., Grajkowska W., Daszkiewicz P., Liberski P.P., Zakrzewski K. // BMC cancer. 2019. V. 19. № 1. P. 544. https://doi.org/10.1186/s12885-019-5739-5.
  26. Wu J., Li L., Jiang C. // Mol. Neurobiol. 2015. V. 52. № 3. P. 1540–1546. https://doi.org/10.1007/s12035-014-8937-9.
  27. Ge Y.F., Sun J., Jin C.J., Cao B.Q., Jiang Z.F., Shao J.F. // Asian Pac. J. Cancer Prev. 2013. V. 14. № 2. P. 963–968. https://doi.org/10.7314/apjcp.2013.14.2.963.
  28. Jiang L., Mao P., Song L., Wu J., Huang J., Lin C., Yuan J., Qu L., Cheng S.Y., Li J. // Am. J. Pathol. 2010. V. 177. № 1. P. 29–38. https://doi.org/10.2353/ajpath.2010.090812.
  29. Wang W., Mu S., Zhao Q., Xue L., Wang S. // Oncol. Lett. 2019. V. 18. № 6. P. 6150–6156. https://doi.org/10.3892/ol.2019.10927.
  30. Yang H.L., Gao Y.M., Zhao J.A. // Mol. Med. Rep. 2017. V. 16. № 3. P. 3634–3640. https://doi.org/10.3892/mmr.2017.6951.
  31. Zhao L., Tang X., Luo R., Duan J., Wang Y., Yang B. // Curr. Neurovasc. Res. 2018. V. 15. № 3. P. 246–255. https://doi.org/10.2174/1567202615666180813130143.
  32. Li Y., Xu J., Zhang J., Zhang J., Zhang J., Lu X. // Cancer Cell Int. 2019. V. 19. P. 294. https://doi.org/10.1186/s12935-019-1017-5.
  33. Ding Q., Shen L., Nie X., Lu B., Pan X., Su Z., Yan A., Yan R., Zhou Y., Li L., Xu J. // Pathol. Res. Pract. 2018. V. 214. № 9. P. 1330–1339. https://doi.org/10.1016/j.prp.2018.05.012.
  34. Krell A., Wolter M., Stojcheva N., Hertler C., Liesenberg F., Zapatka M., Weller M., Malzkorn B., Reifenberger G. // Neuropathol. Appl. Neurobiol. 2019. V. 45. № 5. P. 441–458. https://doi.org/10.1111/nan.12532.
  35. Hong L., Qing O., Ji Z., Chengqu Z., Ying C., Hao C., Minhui X., Lunshan X. // Sci. Rep. 2017. V. 7. № 1. P. 13470. https://doi.org/10.1038/s41598-017-14035-2.
  36. Xu H., Liu P., Yan Y., Fang K., Liang D., Hou X., Zhang X., Wu S., Ma J., Wang R., et al. // J. Exp. Clin. Cancer Res. 2020. V. 39. № 1. P. 44. https://doi.org/10.1186/s13046-020-1541-0.
  37. Hu Y., Chu L., Liu J., Yu L., Song S. B., Yang H., Han F. // Aging (Albany NY). 2019. V. 11. № 19. P. 8156–8168. https://doi.org/10.18632/aging.102310.
  38. Cai H. Q., Cheng Z.J., Zhang H.P., Wang P.F., Zhang Y., Hao J.J., Wang M.R., Wan J.H. // Hum. Pathol. 2018. V. 78. P. 182–187. https://doi.org/10.1016/j.humpath.2018.04.024.
  39. He W., Zhang Z., Tan Z., Liu X., Wang Z., Xiong B., Shen X., Zhu X. // Res. Sq. 2023. https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-2751848/v1.
  40. Lin W.W., Ou G.Y., Zhao W.J. // J. Cell. Mol. Med. 2021. V. 25. № 21. P. 10111–10125. https://doi.org/10.1111/jcmm.16947.
  41. Chen Q., Fu W.J., Tang X.P., Wang L., Niu Q., Wang S., Lin Y., Cao M.F., Hu R., Wen H.Y., et al. // J. Cancer. 2021. V. 12. № 3. P. 818–826. https://doi.org/10.7150/jca.45052.
  42. Tang C.T., Li Y.F., Chou C.H., Huang L.C., Huang S.M., Hueng D.Y., Tsai C.K., Chen Y.H. // Int. J. Mol. Sci. 2021. V. 22. № 23. P. 12705. https://doi.org/10.3390/ijms222312705.
  43. Xu W., Han L., Zhu P., Cheng Y., Chen X. // Aging. 2023. V. 15. № 24. P. 15578–15598. https://doi.org/10.18632/aging.205422.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
2. Рис. 1. A – блок-схема использованного биоинформатического алгоритма. Б – кривая выживаемости пациентов TCGA-LGG, разделенных на два молекулярных подтипа: IDHwt (группа без мутаций в генах IDH) и IDHmut (группа с мутациями в генах IDH)

Скачать (483KB)
3. Рис. 2. Графики корреляций для 21 пары микроРНК–мРНК. Черный цвет – группа IDHmut, красный – группа IDHwt. Показаны уровни экспрессии в образцах каждого пациента и прямая линейной регрессии для каждой группы. Красным цветом отмечены мРНК и микроРНК, ассоциированные с негативным прогнозом ГНСЗ, зеленым – протективные. RPM (Reads per million mapped reads) – риды на миллион прокартированных ридов, RPKM (Reads per kilobase per million mapped reads) – риды на килобазу экзона на миллион прокартированных ридов

4. Рис. 3. Уровни экспрессии 21 пары микроРНК–мРНК, сгруппированные по данным позитивного (А) и негативного (Б) влияния микроРНК на протекание заболевания. Красным отмечены мРНК и микроРНК, ассоциированные с негативным прогнозом ГНСЗ, зеленым – протективные. Черные диаграммы – группа IDHmut, красные диаграммы – группа IDHwt


© Бондарев А.А., Евпак А.С., Новоселов А.Л., Кудряева А.А., Белогуров А.А., 2024

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах