Кооперация и конкуренция вторичной структуры и РНК-белковых взаимодействий в регуляции альтернативного сплайсинга

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Регуляция альтернативного сплайсинга в клетках эукариот осуществляется за счет скоординированного действия большого числа факторов, включающих в РНК-связывающие белки и структуру РНК. Структура РНК оказывает влияние на альтернативный сплайсинг, блокируя цис-регуляторные элементы, а также приближая или отдаляя их друг от друга. В сочетании с РНК-связывающими белками вторичная структура способствует образованию конформаций транскриптов, необходимых для получения нужных сплайс-изоформ. Однако связывание регуляторных белков зависит от структуры РНК, и, наоборот, формирование структуры РНК зависит от взаимодействия с регуляторами. Таким образом, структура РНК и РНК-связывающие белки являются неотделимыми компонентами общих регуляторных механизмов. В данном обзоре рассмотрены примеры регуляции альтернативного сплайсинга РНК-связывающими белками, примеры регуляции локальными и дальними взаимодействиями в структуре РНК, а также их совместные действия, кооперация и конкуренция.

Полный текст

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АС – альтернативный сплайсинг; RBP – РНК-связывающие белки; мяРНК – малые ядерные РНК; мяРНП – малые ядерные рибонуклеопротеины; 5’ss – 5’-сайт сплайсинга; 3’ss – 3’-сайт сплайсинга; PPT – полипиримидиновый тракт; BPS – сайт ветвления.

ВВЕДЕНИЕ

Большинство эукариотических транскриптов в процессе созревания подвергаются сплайсингу – процессу, при котором участки, называемые интронами, удаляются, а оставшиеся экзоны соединяются, образуя зрелые мРНК [1]. В подавляющем числе случаев сплайсинг катализируется сложным макромолекулярным комплексом, называемым сплайсосомой, который состоит из малых ядерных рибонуклеопротеинов (мяРНП), состоящих, в свою очередь, из малых ядерных РНК (мяРНК) и связанных с ними белков [2–4].

Сплайсосома распознает цис-регуляторные элементы в пре-мРНК, среди которых следует выделить четыре основных: 5’-сайт сплайсинга (5’ss), 3’-сайт сплайсинга (3’ss), полипиримидиновый тракт (polypyrimidine tract, PPT) и сайт ветвления (branch point sequence, BPS) [5]. Однако сплайсинг одинаковых транскриптов может происходить по-разному из-за распознавания на них различных сплайс-сайтов, а также в результате их комбинирования в различных сочетаниях. Таким образом, вследствие альтернативного сплайсинга (АС) транскриптов одного и того же гена в клетке образуется множество различных изоформ зрелой мРНК.

Из многообразия событий АС можно выделить несколько основных: пропуск кассетного экзона, использование альтернативного 5’- или 3’-сайта сплайсинга, удержание интрона, а также выбор одного из нескольких взаимоисключающих экзонов [6, 7]. По современным оценкам не менее 95% генов человека, состоящих из более чем одного экзона, подвергаются альтернативному сплайсингу [8, 9], а скоординированные изменения сплайсинга множества пре-мРНК являются неотъемлемой частью регуляции ряда клеточных процессов [10–12].

АС регулируется комбинацией РНК-белковых, РНК-РНК- и белок-белковых взаимодействий, которые возникают между цис-регуляторными элементами и транс-действующими факторами [13, 14]. Помимо описанных ключевых элементов (5’ss, 3’ss, PPT, BPS) на АС оказывают влияние дополнительные цис-регуляторные элементы, которые могут располагаться как в экзонах, так и в интронах. Они называются экзонными и интронными энхансерами и сайленсерами сплайсинга. Их взаимодействие с транс-действующими факторами стимулирует или подавляет выбор сайта сплайсинга соответственно [15]. Результат сплайсинга зависит от согласованного действия множества энхансеров и сайленсеров [16].

В представленном обзоре мы приведем сведения о наиболее изученной регуляции АС РНК-связывающими белками, далее рассмотрим регуляцию АС вторичной структурой РНК, а затем опишем известные данные о совместном действии белков и РНК-структур в регуляции АС.

РЕГУЛЯЦИЯ АС РНК-СВЯЗЫВАЮЩИМИ БЕЛКАМИ

В регуляции АС принимают участие более полутора тысяч РНК-связывающих белков (RNA-binding proteins, RBP) [17]. Их можно разделить на несколько классов: гетерогенные ядерные рибонуклеопротеиды (heterogeneous nuclear ribonucleoproteins, hnRNP), серин/аргинин-богатые белки (serine/arginine-rich proteins, SR) и остальные, например, тканеспецифические РНК-связывающие белки, такие, как NOVA, нейрональные PTB/hnRNP I, семейство RBFOX и др. [6]. Здесь мы коротко остановимся на примерах, имеющих отношение к структуре РНК, а более подробные сведения о регуляции АС различными классами RBP можно найти в других обзорах [6, 18–20].

Повсеместно экспрессируемые белки из семейств SR и hnRNP являются наиболее изученными медиаторами распознавания сайтов сплайсинга [21–25]. SR-белки участвуют как в конститутивном, так и в альтернативном сплайсинге, что делает это семейство РНК-связывающих белков уникальным по сравнению с другими РНК-связывающими белками [22]. SR-белки обычно рассматриваются как положительные регуляторы сплайсинга. Они способствуют включению экзона, помогая рекрутировать U1 мяРНП в 5’-сайт сплайсинга и вспомогательный фактор U2 (U2AF) в 3’-сайт сплайсинга посредством белок-белковых взаимодействий на ранних стадиях сборки сплайсосомы [21, 26].

Белки семейства hnRNP и SR-белки считаются антагонистами. Природа этого антагонизма не совсем ясна, так как высокоаффинные сайты связывания hnRNP нечасто перекрываются с сайтами связывания SR-белков в экзонах. Потенциальный механизм предполагает совместное связывание олигомеров hnRNP, которое распространяется вдоль транскрипта, чтобы предотвратить связывание SR-белков с РНК [24]. Наиболее охарактеризованными среди hnRNP, участвующих в регуляции сплайсинга, являются негативные регуляторы hnRNP A/B и белок PTB, связывающий PPT, также известный как hnRNP I. Фактор hnRNPA2/B1 в основном является ингибитором сплайсинга, который препятствует распознаванию 5’ss и 3’ss, что чаще приводит к исключению альтернативного экзона (подробно функции hnRNP A/B изложены в [27]). PTB связывается с полипиримидиновыми участками, как и U2AF65, который способствует связыванию U2 мяРНП с 3’ss. Это подразумевает, что PTB может мешать функциональному распознаванию 3’ss [28]. Механизм и направление действия белков семейства hnRNP зависят от расположения их сайтов связывания: при связывании перед или внутри кассетного экзона они, как правило, действуют как репрессоры, при связывании после – как активаторы АС [19, 29, 30].

Помимо SR и hnRNP белков охарактеризовано несколько тканеспецифических РНК-связывающих регуляторов сплайсинга. К ним относятся специфические для нейронов факторы NOVA [31], PTBP2 (nPTB, brPTB) [32] и SRRM4 (nSR100) [33], а также такие тканеспецифические факторы, как белки семейства RBFOX [34], MBNL [35, 36], CELF [37], QKI [38] и TIA [39, 40]. Их действие может быть обусловлено как тканеспецифической экспрессией, так и связыванием с мотивами пре-мРНК, которыми обогащены гены, экспрессирующиеся в определенном типе клеток или ткани. Тканеспецифические регуляторы АС чаще всего изучают при различных патологиях, например, при нейродегенеративных заболеваниях или мышечной дистрофии [41–43].

Для привлечения и правильного распределения факторов сплайсинга на их сайты связывания необходимо присутствие РНК-полимеразы II. Соответственно, транскрипция и сплайсинг взаимно влияют друг на друга за счет пространственных и кинетических механизмов [44]. РНК-полимераза II имеет С-концевой домен гептадных повторов (CTD), который используется в качестве «посадочной площадки» для доступных факторов, что позволяет увеличить их концентрацию рядом с сайтами сплайсинга [45–48]. Скорость элонгации транскрипции влияет на протекание АС, определяя, насколько быстро сайты сплайсинга становятся доступными для конкуренции за связывание с транс-действующими факторами, в том числе за счет образования вторичной структуры пре-мРНК [49–53].

РЕГУЛЯЦИЯ АС ВТОРИЧНОЙ СТРУКТУРОЙ ПРЕ-мРНК

Несмотря на то, что большая часть молекул РНК в клетке является одноцепочечными, их отдельные участки могут принимать конформации, содержащие двойные спирали, из которых формируется вторичная структура. Вторичная структура РНК может быть высокостабильной как in vitro, так и in vivo, а изменения в ее элементах представляют собой хорошо известный механизм регуляции многих клеточных процессов с участием РНК, включая сплайсинг [54–58].

Комплементарные спаривания оснований, из которых состоит вторичная структура РНК, можно отнести к локальным и дальним взаимодействиям [59]. Простейшим типом локальной вторичной структуры РНК является шпилька (hairpin, stem-loop). Поскольку сворачивание пре-мРНК происходит котранскрипционно, большая часть структуры in vivo образуется за счет локальных РНК-взаимодействий [60, 61]. В отличие от локальных, дальние взаимодействия образуются между комплементарными сайтами, разделенными протяженными участками (более 100 нуклеотидов) последовательности [62]. Дальние взаимодействия обладают некоторыми чертами третичной структуры, но, как и локальные, относятся ко вторичному уровню организации, т.е. определяют укладку полинуклеотидной цепи вследствие спаривания между основаниями [59].

ЛОКАЛЬНЫЕ СТРУКТУРЫ В ПРЕ-мРНК

Существует множество экспериментально подтвержденных данных о регуляции АС локальной структурой пре-мРНК, например, путем предотвращения распознавания сплайсосомой 5’ss, 3’ss или элементов последовательности BPS [63]. Простейшим механизмом регуляции АС локальной вторичной структурой является блокирование сайтов сплайсинга (рис. 1А) [64]. Например, в пре-мРНК гена MAPT человека локальная вторичная структура маскирует 5’ss экзона 10, что не позволяет ему включаться в зрелый транскрипт [65]. Образование шпильки вблизи 5’ss может мешать взаимодействию пре-мРНК со сплайсосомой, как в случае экзона 7 гена SMN2, где такая шпилька мешает связыванию 5’ss с U1 мяРНП, что приводит к снижению уровня включения экзона [66].

Пре-мРНК гена фибронектина (FN1) является самым ярким примером влияния структуры шпильки на функцию энхансера сплайсинга (рис. 1Б). Один из экзонов гена FN1, называемый экзоном EDA, сильно структурирован и образует семь шпилек. Энхансер локализован в терминальной петле шпильки V и распознается транс-действующими факторами, например SRSF1. Изменение локализации энхансера с петли на стебель приводит к снижению его регулирующей способности [67]. Сходный механизм регуляции АС с участием интронного сайленсера сплайсинга наблюдается в пре-мРНК вируса иммунодефицита человека (рис. 1В) [68].

 

Рис. 1. Блокировка цис-регуляторных элементов сплайсинга структурой РНК. Блокировка сайта сплайсинга (А). Блокировка интронного энхансера (Б). Блокировка интронного сайленсера сплайсинга (В). Красными и зелеными линиями обозначено активирующее и ингибирующее действие на сплайсинг соответственно

 

Неканоническим типом локальной вторичной структуры, влияющей на протекание АС, является G-квадруплекс (GQ). В G-квадруплексе четыре гуанозина взаимодействуют друг с другом через имидазольные связи, а их стэки образуют четырехцепочечную спираль [69]. GQ действуют как цис-элементы в регуляции АС, обычно располагаются в интронных областях и способствуют включению экзонов. Так, например, нарушение способности образовывать GQ существенно уменьшает включение экзона 8 в гене CD44 [70]. Некоторые регуляторы сплайсинга, например, hnRNP H, hnRNP F, SRSF1, SRSF9, hnRNP U и U2AF65, могут взаимодействовать с GQ [71–73]. Формирование GQ в пре-мРНК гена TP53 в интроне 3 регулирует сплайсинг интрона 2, что приводит к изменению соотношения активных и неактивных изоформ [74], причем удержание интрона приводит к появлению неактивной формы белка, Δ40p53 [75].

Локальные вторичные структуры в пре-мРНК также могут быть мишенями малых молекул. Например, в результате АС транскрипта гена обратной транскриптазы теломеразы человека (hTERT) образуются 22 изоформы, из которых только полноразмерная мРНК транслируется в активный белок с обратной транскриптазной активностью [71]. Использование стабилизатора GQ приводит к снижению уровня активной теломеразы за счет исключения экзонов 7 и 8. Это приводит к синтезу укороченного неактивного белка, называемого hTERT-β. Важным классом локальных структур РНК, служащих мишенями малых молекул у эукариот и влияют на АС, являются рибопереключатели (riboswitches) [76].

ДАЛЬНИЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ В ПРЕ-мРНК, РНК-МОСТЫ И ВЫПЕТЛИВАНИЯ

Наиболее хорошо дальние взаимодействия изучены в пре-мРНК у таких вирусов, как вирус табачной мозаики [77], вирус иммунодефицита человека [78] и др. [79, 80]. Наиболее известный пример дальних взаимодействий в пре-мРНК у эукариот – ген Dscam дрозофилы, рассмотрен далее, но следует сразу отметить, что в настоящее время появляется все больше и больше данных о наличии дальних взаимодействий в пре-мРНК человека и их влиянии на АС [81–86].

Дальние взаимодействия могут регулировать АС с помощью различных механизмов. Во-первых, как и локальные РНК-структуры, они могут блокировать цис-регуляторные элементы [87]. Во-вторых, дальние взаимодействия могут действовать как «РНК-мосты», сближающие цис-регуляторные элементы [34]. В-третьих, дальние взаимодействия могут также отдалять цис-регуляторные элементы друг от друга. Так, дальние взаимодействия между соседними интронами могут приводить к «выпетливанию» промежуточного экзона или группы экзонов и способствовать их пропуску. Пример дальних взаимодействий в генах CG33298 и Gug дрозофилы, которые функционируют как РНК-мосты и одновременно блокируют сайты сплайсинга [87], показывает, что эти три механизма не исключают друг друга.

РНК-мосты могут сближать в пространстве цис-регуляторные элементы без участия вспомогательных белков (рис. 2А). Например, дальние взаимодействия в пре-мРНК гена SF1 млекопитающих сближают сильный 5’ss экзона 9 и слабый 3’ss экзона 10, а разрушение образуемой ими вторичной структуры приводит к активации более сильного 3’ss, расположенного на расстоянии 21 нуклеотида в направлении 3’-конца гена [62]. РНК-мосты могут также приближать интронные цис-регуляторные элементы к сайтам сплайсинга (рис. 2Б). Для успешной сборки сплайсосомы и протекания сплайсинга пре-мРНК гена ENAH необходимо, чтобы сайт связывания фактора RBFOX2 был сближен в пространстве с альтернативным экзоном, что достигается путем взаимодействия удаленных участков пре-мРНК, образующих РНК-мост [34]. В настоящее время описано множество случаев, когда цис-регуляторные элементы находятся на значительном расстоянии от регулируемого экзона, как, например, у гена 14-3-3ζ дрозофилы [88], а также генов ENAH и KIF21A человека [34]. Полногеномные карты РНК-белковых взаимодействий также показывают, что большая часть сайтов связывания удалена от потенциальных экзонов-мишеней намного дальше, чем 1000 нуклеотидов [89].

 

Рис. 2. Сближение цис-регуляторных элементов сплайсинга структурой РНК (РНК-«мосты»). Сближение сайтов сплайсинга (А). Приближение энхансера сплайсинга к сайту сплайсинга (Б)

 

Выпетливание части пре-мРНК вторичной структурой, с одной стороны, сближает окружающие цис-регуляторные элементы, а с другой, помещает ее внутреннюю часть в петлю, что, как считается, способствует исключению выпетливаемого участка (рис. 3А) [90]. Например, при взаимодействиях между комплементарными основаниями в интронах, фланкирующих альтернативный экзон, увеличивается частота пропуска такого экзона [91]. Вторичная структура в гене Nmnat дрозофилы выпетливает примерно 350 нуклеотидов и приводит к исключению экзона 5 и сигнала поли(А) из пре-мРНК. В этом случае структура приближает дистальный акцепторный сайт сплайсинга к донорному сайту и тем самым способствует вырезанию внутреннего терминального экзона [87]. Выпетливания экзонов характерны и для дальних взаимодействий в других генах млекопитающих, например, в CASK и PHF20L1 [92], гене дистонина (DST), в котором комплементарные участки предположительно выпетливают кластер из шести экзонов [93], а также в гене теломеразы человека (hTERT), в котором дальние взаимодействия между тандемными повторами приводят к исключению двух экзонов [94]. Пример вторичной структуры в пре-мРНК протеолипидного белка 1 (PLP1), две изоформы альтернативного сплайсинга которого различаются выбором альтернативного 5’ss в интроне между экзонами 3 и 4, показывает, что выпетливания не только экзонов, но и отдельных сайтов сплайсинга оказывают значительное влияние на сплайсинг [95].

Однако самый известный пример влияния дальних взаимодействий на АС – ген Dscam дрозофилы, в транскриптах которого комплементарные спаривания могут происходить на расстоянии до 12000 нуклеотидов. Особенностью механизма сплайсинга Dscam является то, что комплементарные участки образуют комплекс конкурирующих структур РНК, которые управляют взаимоисключающим выбором экзонов [96, 97]. Расположенный перед кластером экзонов 6 докерный сайт может спариваться только с одним из нескольких селекторных сайтов, находящихся перед каждым из альтернативных экзонов, тем самым не только сближая удаленные друг от друга 5’ss и 3’ss, но и выпетливая промежуточные экзоны. Взаимоисключающий механизм АС дополнительно контролируется фактором Нrp36, который подавляет эктопическое включение альтернативных экзонов под действием SR-белков [98]. Аналогичный механизм обнаружен во многих других генах, содержащих кластеры взаимоисключающих экзонов (см. обзор [99]), например, 14-3-3ζ [100], Mhc [88], srp, RIC-3, MRP1 [101], DNM1 [102], TCF3, CD55 [103] и ATE1 [52]. Высказано также предположение о том, что тандемные дупликации, в результате которых образуются кластеры взаимоисключающих экзонов, неизбежно приводят к образованию конкурирующих структур РНК и вследствие этого к взаимоисключающему типу АС [104].

Однако выпетливание части пре-мРНК само по себе не предотвращает ее связывания с компонентами сплайсосомы, а наоборот, может способствовать протеканию сплайсинга. Как показывает пример кольцевых РНК, комплементарные взаимодействия в интронах, в частности с участием Alu-повторов, могут способствовать протеканию так называемого обратного сплайсинга (back-splicing), ковалентно связывающего 5’- и 3’-концы РНК с образованием кольцевых транскриптов (рис. 3Б) [105, 106]. Из сказанного можно заключить, что блокировка, сближение и отдаление цис-регуляторных элементов являются частными случаями более общего молекулярного механизма, в котором направление сплайсинга регулируется конформацией транскрипта, зависящей, в свою очередь, от дальних взаимодействий в его вторичной структуре.

 

Рис. 3. Отдаление цис-регуляторных элементов сплайсинга структурой РНК (выпетливания). Выпетливание участка, содержащего один или несколько экзонов и интронов (А). Обратный сплайсинг в интроне, приводящий к образованию кольцевой РНК (Б). Красными и зелеными линиями обозначено активирующее и ингибирующее действие на сплайсинг соответственно

 

КООПЕРАЦИЯ И КОНКУРЕНЦИЯ ВТОРИЧНОЙ СТРУКТУРЫ РНК И РНК-БЕЛКОВЫХ ВЗАИМОДЕЙСТВИЙ

Пре-мРНК образует локальную вторичную структуру котранскрипционно, одновременно со сворачиванием вступая во взаимодействие с RBP [107]. RBP содержат четко определенные РНК-связывающие домены (RBD), такие, как РНК-распознающий домен (RRM), hnRNP K-гомологичный домен (KH), цинковые пальцы (ZF) и др., которые взаимодействуют с определенными последовательностями и/или структурами в РНК [108]. Большинство RBD распознают очень короткие (3–7 нуклеотидов) и вырожденные мотивы, которые часто организованы в кластеры, что позволяет увеличить специфичность связывания RBP, имеющих несколько RBD, а также позволяет нескольким RBP кооперировать между собой [17]. Например, высокоаффинное связывание нейрон-специфического фактора сплайсинга NOVA определяется мотивом YCAY (Y = C/U), который обычно находится в кластерах из нескольких тетрамеров [109]. Некоторые RBP распознают разнесенные в пространстве двудольные мотивы, имеющие определенный структурный контекст [110]. Тем не менее, RBP, узнающие схожие мотивы, могут иметь различные профили связывания и даже высокоаффинные взаимодействия могут оказаться нефункциональными [111].

Множество данных указывает на то, что важнейшим фактором, влияющим на связывание RBP, является структура РНК [112]. Сайты связывания RBP могут входить в состав различных структурных элементов пре-мРНК [113]. Естественно предположить, что ZF RBD связываются с РНК-дуплексами, поскольку более 20 ZF-доменсодержащих белков избирательно связывают высокоструктурированные двуцепочечные прекурсоры микроРНК [108]. RBP с доменами KH предпочитают, как правило, большие петли шпилек. Учитывая, что большинство таких RBP содержат несколько RBD, большие петли РНК-шпильки позволяют связывать сразу несколько доменов KH, как это происходит в случае с NOVA1 и PCBP2 [109, 114–116]. Можно предположить, что результат АС должен зависеть от равновесия между РНК-РНК- и РНК-белковыми взаимодействиями, причем конкуренция между ними зависит от репертуара RBP, которые экспрессируются в клетках данного типа [111]. Кроме того, сами RBP часто функционируют комбинаторно, связываясь с сайтами и структурными элементами на общих мишенях мРНК [117].

Изменения в структуре РНК и вызванные ими изменения АС могут возникать за счет взаимодействия с другими нуклеиновыми кислотами, например с микроРНК [118], а также в результате посттранскрипционных модификаций последовательности пре-мРНК [119]. Так, например, A-to-I-редактирование с помощью белков ADAR регулирует протекание АС за счет изменения последовательности основных цис-элементов (рис. 4А) [120–122]. Кроме того, ADAR2 может связываться с двухцепочечной РНК, образованной GA-богатой последовательностью и полипиримидиновым трактом, тем самым предотвращая рекрутирование U2AF65 [123]. Метилированный N6-аденозин (m6A) и связанные с ним белки также могут регулировать АС [119, 124]. Например, модификация m6A может способствовать связыванию hnRNP C за счет изменения структуры РНК-мишени и обнажения одноцепочечного сайта сплайсинга. Такой механизм характерен и для hnRNP G [125].

Структура РНК может затруднять распознавание цис-регуляторных элементов сплайсинга и сайтов связывания RBP, однако, это не единственный способ, которым она может влиять на АС. Так, для сплайсинга экзона 5 гена сердечного тропонина Т (cTNT) человека требуется связывание белка MBNL1 на 3’-конце предшествующего интрона. MBNL1 связывает часть интрона в форме шпильки (рис. 4Б), тогда как фактор сплайсинга U2AF65 связывает ту же область в одноцепочечном состоянии. Стабилизация локальной структуры в форме шпильки блокирует связывание U2AF65, что не позволяет рекрутировать U2 мяРНП, и экзон пропускается [126]. Еще одним ярким примером является связывание hnRNP F с пре-мРНК, содержащей G-квадруплексы, которое стимулирует включение кассетного экзона в гене CD44. Интересно отметить, что другой регулятор АС, ESRP1, также стимулирует включение альтернативного экзона CD44 независимо от hnRNP F, связываясь с GU-богатым мотивом, частично перекрывающимся с GQ. Это позволяет предположить, что пре-мРНК CD44 находится в равновесии линейной формы и формы GQ, что помогает поддерживать правильное соотношение изоформ АС [70].

 

Рис. 4. Совместное действие вторичной структуры РНК и РНК-белковых взаимодействий. Создание сайта сплайсинга за счет редактирования РНК (A-to-I RNA editing) (А). Связывание РНК-связывающего белка с петлей РНК-структуры (Б). Связывание РНК-связывающего белка с двухцепочечным участком (В)

 

Регуляция АС может происходить за счет RBP-зависимой стабилизации или ослабления вторичной структуры РНК. Например, белки ZFR (zinc-finger RNA-binding protein) и ILF3 образуют гетеродимерные дуплексы с ILF2. Получившиеся комплексы неспецифически связываются с двухцепочечными участками в пре-мРНК, влияя на доступность сайтов сплайсинга и связывание транс-действующих факторов (рис. 4В). Взаимодействие ILF3 и ZFR со структурой РНК влияет на взаимоисключающий выбор экзонов гена ATE1. Было высказано предположение о том, что ZFR и ILF3 участвуют в стабилизации дуплексов РНК во время взаимо­исключающего сплайсинга, хотя точный механизм их действия остается неизвестным [127].

Некоторые RBP регулируют АС, изменяя третичную структуру пре-мРНК. В отличие от РНК-мостов, в этом случае именно белок-белковые, а не комплементарные взаимодействия обеспечивают необходимую для АС конформацию пре-мРНК. Например, гомодимеры белка hnRNPA1, взаимодействуя с расположенными в соседних интронах сайтами, сближают их и выпетливают экзон, приводя к его пропуску [90]. Подобный механизм также характерен для белков hnRNP F/H [128]. Показано также, что hnRNPA1 и hnRNP H могут взаимодействовать друг с другом и с другими белками семейства hnRNP [129]. Сближением далеких участков пре-мРНК объясняют и влияние белка NOVA на сплайсинг, поскольку его сайты связывания часто располагаются в начале интрона и вблизи BPS. Это позволяет предположить, что NOVA связывается с двумя сайтами на концах интрона и образует петлю, сближая 5’ss и BPS [130]. Гомотипические и гетеротипические взаимодействия между RBP, которые сближают удаленные друг от друга участки пре-мРНК, могут быть широко распространенным механизмом регуляции АС.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Механизмы регуляции АС структурой РНК и РНК-связывающими белками ранее были описаны независимо друг от друга. Тем не менее, поскольку связывание регуляторов АС может зависеть от структуры РНК и наоборот, образование структуры может зависеть от взаимодействия с регуляторами, мы видим множественные взаимные эффекты. В настоящее время ясно, что структура пре-мРНК участвует в регуляции доступности сайтов связывания факторов сплайсинга, а также способствует образованию конформаций, необходимых для протекания сплайсинга, за счет РНК-мостов и выпетливаний. При этом белковые факторы могут участвовать в модификации последовательности пре-мРНК, организации ее вторичной и третичной структуры, тем самым влияя на протекание сплайсинга. Таким образом, локальные и дальние взаимодействия в структуре пре-мРНК, а также белковые факторы следует рассматривать как неотъемлемые составные части общих регуляторных каскадов.

Авторы выражают благодарности М.А. Власенок, М.В. Петровой и О.А. Донцовой за критические замечания.

Данная работа выполнена при поддержке гранта Министерства науки и образования Российской Федерации (№ 075-10-2021-116).

×

Об авторах

М. А. Воробьева

Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова

Email: vorobiovamarg@gmail.com
Россия, 119192, Москва

Д. А. Скворцов

Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова

Email: skvortsovDmitryA@gmail.com
Россия, 119192, Москва

Д. Д. Первушин

Сколковский институт науки и технологий

Автор, ответственный за переписку.
Email: d.pervouchine@skoltech.ru
Россия, 121205, Москва

Список литературы

  1. Gilbert W. // Nature. 1978. V. 271. № 5645. P. 501.
  2. Will C.L., Lührmann R. // Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2011. V. 3. № 7. P. a003707.
  3. Matera A.G., Wang Z. // Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2014. V. 15 № 2. P. 108–121.
  4. Yan C., Wan R., Shi Y. // Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2019. V. 11. № 1. Р. a032409.
  5. Shapiro M.B., Senapathy P. // Nucl. Acids Res. 1987. V. 15. № 17. P. 7155–7174.
  6. Wang Y., Liu J., Huang B.O., Xu Y.M., Li J., Huang L.F., Lin J., Zhang J., Min Q.H., Yang W.M., Wang X.Z. // Biomed. Rep. 2015. V. 3. № 2. P. 152–158.
  7. Nilsen T.W., Graveley B.R. // Nature. 2010. V. 463. № 7280. P. 457–463.
  8. Wang E.T., Sandberg R., Luo S., Khrebtukova I., Zhang L., Mayr C., Kingsmore S.F., Schroth G.P., Burge C.B. // Nature. 2008. V. 456. № 7221. P. 470–476.
  9. Pan Q., Shai O., Lee L.J., Frey B.J., Blencowe B.J. // Nat. Genet. 2008. V. 40. № 12. P. 1413–1415.
  10. Grabowski P.J. // Cell. 1998. V. 92. № 6. P. 709–712.
  11. Schwerk C., Schulze-Osthoff K. // Mol. Cell. 2005. V. 19. № 1. P. 1–13.
  12. Baralle F.E., Giudice J. // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2017. V. 18. № 7. P. 437–451.
  13. Ule J., Blencowe B. // Mol. Cell. 2019. V. 76. № 2. P. 329–345.
  14. Wahl M.C., Will C.L., Lührmann R. // Cell. 2009. V. 136. № 4. P. 701–718.
  15. Wang Z., Burge C.B. // RNA. 2008. V. 14. № 5. P. 802–813.
  16. Barash Y., Calarco J.A., Gao W., Pan Q., Wang X., Shai O., Blencowe B.J., Frey B.J. // Nature. 2010. V. 465. № 7294. P. 53–59.
  17. Gerstberger S., Hafner M., Tuschl T. // Nat. Rev. Genet. 2014. V. 15. № 12. P. 829–845.
  18. Li Q., Lee J.A., Black D.L. // Nat. Rev. Neurosci. 2007. V. 8. № 11. P. 819–831.
  19. Fu X.D., Ares M. // Nat. Rev. Genet. 2014. V. 15. № 10. P. 689–701.
  20. Dvinge H. // FEBS Lett. 2018. V. 592. № 17. P. 2987–3006.
  21. Zhou Z., Fu X.D. // Chromosoma. 2013. V. 122. № 3. P. 191–207.
  22. Long J.C., Caceres J.F. // Biochem. J. 2009. V. 417. № 1. P. 15–27.
  23. Pandit S., Zhou Y., Shiue L., Coutinho-Mansfield G., Li H., Qiu J., Huang J., Yeo G.W., Ares M., Fu X.D. // Mol. Cell. 2013. V. 50. № 2. P. 223–235.
  24. Martinez-Contreras R., Cloutier P., Shkreta L., Fisette J.F., Revil T., Chabot B. // Adv. Exp. Med. Biol. 2007. V. 623. P. 123–147.
  25. Dreyfuss G., Matunis M.J., Piñol-Roma S., Burd C.G. // Annu. Rev. Biochem. 1993. V. 62. P. 289–321.
  26. Sahebi M., Hanafi M.M., van Wijnen A.J., Azizi P., Abiri R., Ashkani S., Taheri S. // Gene. 2016. V. 587. № 2. P. 107–119.
  27. Liu Y., Shi S.L. // Wiley Interdiscip. Rev. RNA. 2021. V. 12. № 2. P. e1612.
  28. Xue Y., Zhou Y., Wu T., Zhu T., Ji X., Kwon Y.S., Zhang C., Yeo G., Black D.L., Sun H., et al. // Mol. Cell. 2009. V. 36. № 6. P. 996–1006.
  29. Schaub M.C., Lopez S.R., Caputi M. // J. Biol. Chem. 2007. V. 282. № 18. P. 13617–13626.
  30. Caputi M., Zahler A.M. // J. Biol. Chem. 2001. V. 276. № 47. P. 43850–43859.
  31. Zhang C., Frias M.A., Mele A., Ruggiu M., Eom T., Marney C.B., Wang H., Licatalosi D.D., Fak J.J., Darnell R.B. // Science. 2010. V. 329. № 5990. P. 439–443.
  32. Markovtsov V., Nikolic J.M., Goldman J.A., Turck C.W., Chou M.Y., Black D.L. // Mol. Cell. Biol. 2000. V. 20. № 20. P. 7463–7479.
  33. Quesnel-Valliiéres M., Irimia M., Cordes S.P., Blencowe B.J. // Genes Dev. 2015. V. 29. № 7. P. 746–759.
  34. Lovci M.T., Ghanem D., Marr H., Arnold J., Gee S., Parra M., Liang T.Y., Stark T.J., Gehman L.T., Hoon S., et al. // Nat. Struct. Mol. Biol. 2013. V. 20. № 12. P. 1434–1442.
  35. Warf M.B., Berglund J.A. // RNA. 2007. V. 13. № 12. P. 2238–2251.
  36. Wang E.T., Cody N.A., Jog S., Biancolella M., Wang T.T., Treacy D.J., Luo S., Schroth G.P., Housman D.E., Reddy S., et al. // Cell. 2012. V. 150. № 4. P. 710–724.
  37. Ladd A.N., Charlet N., Cooper T.A. // Mol. Cell Biol. 2001. V. 21. № 4. P. 1285–1296.
  38. Hall M.P., Nagel R.J., Fagg W.S., Shiue L., Cline M.S., Perriman R.J., Donohue J.P., Ares M. // RNA. 2013. V. 19. № 5. P. 627–638.
  39. Wang Z., Kayikci M., Briese M., Zarnack K., Luscombe N.M., Rot G., Zupan B., Curk T., Ule J. // PLoS Biol. 2010. V. 8. № 10. P. e1000530.
  40. Gal-Mark N., Schwartz S., Ram O., Eyras E., Ast G. // PLoS Genet. 2009. V. 5. № 11. P. e1000717.
  41. Berto S., Usui N., Konopka G., Fogel B.L. // Hum. Mol. Genet. 2016. V. 25. № 12. P. 2451–2464.
  42. Zhou H., Mangelsdorf M., Liu J., Zhu L., Wu J.Y. // Sci. China Life Sci. 2014. V. 57. № 4. P. 432–444.
  43. Prashad S., Gopal P.P. // RNA Biol. 2021. V. 18. № 7. P. 972–987.
  44. Das R., Dufu K., Romney B., Feldt M., Elenko M., Reed R. // Genes Dev. 2006. V. 20. № 9. P. 1100–1109.
  45. Bird G., Zorio D.A., Bentley D.L. // Mol. Cell. Biol. 2004. V. 24. № 20. P. 8963–8969.
  46. Saldi T., Cortazar M.A., Sheridan R.M., Bentley D.L. // J. Mol. Biol. 2016. V. 428. № 12. P. 2623–2635.
  47. Yuryev A., Patturajan M., Litingtung Y., Joshi R.V., Gentile C., Gebara M., Corden J.L. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996. V. 93. № 14. P. 6975–6980.
  48. Misteli T., Spector D.L. // Mol. Cell. 1999. V. 3. № 6. P. 697–705.
  49. Aslanzadeh V., Huang Y., Sanguinetti G., Beggs J.D. // Genome Res. 2018. V. 28. № 2. P. 203–213.
  50. Dujardin G., Lafaille C., de la Mata M., Marasco L.E., Muñoz M.J., Le Jossic-Corcos C., Corcos L., Kornblihtt A.R. // Mol. Cell. 2014. V. 54. № 4. P. 683–690.
  51. Aitken S., Alexander R.D., Beggs J.D. // PLoS Comput. Biol. 2011. V. 7. № 10. P. e1002215.
  52. Kalinina M., Skvortsov D., Kalmykova S., Ivanov T., Dontsova O., Pervouchine D.D. // Nucl. Acids Res. 2021. V. 49. № 1. P. 479–490.
  53. Saldi T., Riemondy K., Erickson B., Bentley D.L. // Mol. Cell. 2021. V. 81. № 8. P. 1789–1801.
  54. Baralle F.E., Singh R.N., Stamm S. // Biochim. Biophys. Acta Gene Regul. Mech. 2019. V. 1862. № 11–12. P. 194448.
  55. Rieder L.E., Reenan R.A. // Semin. Cell Dev. Biol. 2012. V. 23. № 3. P. 281–288.
  56. Xu B., Meng Y., Jin Y. // Wiley Interdiscip. Rev. RNA. 2021. V. 12. № 1. P. e1626.
  57. Rubtsov P.M. // Mol. Biol. (Moskow). 2016. V. 50. № 6. P. 935–943.
  58. Herbert A., Hatfield A., Lackey L. // Biosci. Rep. 2023. V. 43. № 3. Р. BSR20220149.
  59. Pervouchine D.D. // Genes (Basel). 2018. V. 9. № 6. Р. 302.
  60. Lai D., Proctor J.R., Meyer I.M. // RNA. 2013. V. 19. № 11. P. 1461–1473.
  61. Fong N., Kim H., Zhou Y., Ji X., Qiu J., Saldi T., Diener K., Jones K., Fu X.D., Bentley D.L. // Genes Dev. 2014. V. 28. № 23. P. 2663–2676.
  62. Pervouchine D.D., Khrameeva E.E., Pichugina M.Y., Nikolaienko O.V., Gelfand M.S., Rubtsov P.M., Mironov A.A. // RNA. 2012. V. 18. № 1. P. 1–15.
  63. Buratti E., Baralle F.E. // Mol. Cell. Biol. 2004. V. 24. № 24. P. 10505–10514.
  64. Hiller M., Zhang Z., Backofen R., Stamm S. // PLoS Genet. 2007. V. 3. № 11. P. e204.
  65. Hutton M., Lendon C.L., Rizzu P., Baker M., Froelich S., Houlden H., Pickering-Brown S., Chakraverty S., Isaacs A., Grover A., et al. // Nature. 1998. V. 393. № 6686. P. 702–705.
  66. Singh N.N., Singh R.N. // Biochim. Biophys. Acta Gene Regul. Mech. 2019. V. 1862. № 11–12. P. 194403.
  67. Muro A.F., Caputi M., Pariyarath R., Pagani F., Buratti E., Baralle F.E. // Mol. Cell. Biol. 1999. V. 19. № 4. P. 2657–2671.
  68. Damgaard C.K., Tange T.O., Kjems J. // RNA. 2002. V. 8. № 11. P. 1401–1415.
  69. Rhodes D., Lipps H.J. // Nucl. Acids Res. 2015. V. 43. № 18. P. 8627–8637.
  70. Huang H., Zhang J., Harvey S.E., Hu X., Cheng C. // Genes Dev. 2017. V. 31. № 22. P. 2296–2309.
  71. Gomez D., Lemarteleur T., Lacroix L., Mailliet P., Mergny J.L., Riou J.F. // Nucl. Acids Res. 2004. V. 32. № 1. P. 371–379.
  72. Didiot M.C., Tian Z., Schaeffer C., Subramanian M., Mandel J.L., Moine H. // Nucl. Acids Res. 2008. V. 36. № 15. P. 4902–4912.
  73. Millevoi S., Moine H., Vagner S. // Wiley Interdiscip. Rev. RNA. 2012. V. 3. № 4. P. 495–507.
  74. Marcel V., Tran P.L., Sagne C., Martel-Planche G., Vaslin L., Teulade-Fichou M.P., Hall J., Mergny J.L., Hainaut P., van Dyck E. // Carcinogenesis. 2011. V. 32. № 3. P. 271–278.
  75. Courtois S., Verhaegh G., North S., Luciani M.G., Lassus P., Hibner U., Oren M., Hainaut P. // Oncogene. 2002. V. 21. № 44. P. 6722–6728.
  76. Wachter A. // RNA Biol. 2010. V. 7. № 1. P. 67–76.
  77. Archer E.J., Simpson M.A., Watts N.J., O’Kane R., Wang B., Erie D.A., McPherson A., Weeks K.M. // Biochemistry. 2013. V. 52. № 18. P. 3182–3190.
  78. Jacquenet S., Ropers D., Bilodeau P.S., Damier L., Mougin A., Stoltzfus C.M., Branlant C. // Nucl. Acids Res. 2001. V. 29. № 2. P. 464–478.
  79. Nicholson B.L., White K.A. // Nat. Rev. Microbiol. 2014. V. 12. № 7. P. 493–504.
  80. Miller W.A., White K.A. // Annu. Rev. Phytopathol. 2006. V. 44. P. 447–467.
  81. Kalmykova S., Kalinina M., Denisov S., Mironov A., Skvortsov D., Guigó R., Pervouchine D. // Nat. Commun. 2021. V. 12. № 1. P. 2300.
  82. Cai Z., Cao C., Ji L., Ye R., Wang D., Xia C., Wang S., Du Z., Hu N., Yu X., et al. // Nature. 2020. V. 582. № 7812. P. 432–437.
  83. Lu Z., Zhang Q.C., Lee B., Flynn R.A., Smith M.A., Robinson J.T., Davidovich C., Gooding A.R., Goodrich K.J., Mattick J.S., et al. // Cell. 2016. V. 165. № 5. P. 1267–1279.
  84. Aw J.G., Shen Y., Wilm A., Sun M., Lim X.N., Boon K.L., Tapsin S., Chan Y.S., Tan C.P., Sim A.Y., et al. // Mol. Cell. 2016. V. 62. № 4. P. 603–617.
  85. Sharma E., Sterne-Weiler T., O’Hanlon D., Blencowe B.J. // Mol. Cell. 2016. V. 62. № 4. P. 618–626.
  86. Ziv O., Gabryelska M.M., Lun A.T.L., Gebert L.F.R., Sheu-Gruttadauria J., Meredith L.W., Liu Z.Y., Kwok C.K., Qin C.F., MacRae I.J., et al. // Nat. Methods. 2018. V. 15. № 10. P. 785–788.
  87. Raker V.A., Mironov A.A., Gelfand M.S., Pervouchine D.D. // Nucl. Acids Res. 2009. V. 37. № 14. P. 4533–4544.
  88. Yang Y., Zhan L., Zhang W., Sun F., Wang W., Tian N., Bi J., Wang H., Shi D., Jiang Y., et al. // Nat. Struct. Mol. Biol. 2011. V. 18. № 2. P. 159–168.
  89. van Nostrand E.L., Freese P., Pratt G.A., Wang X., Wei X., Xiao R., Blue S.M., Chen J.Y., Cody N.A.L., Dominguez D., et al. // Nature. 2020. V. 583. № 7818. P. 711–719.
  90. Nasim F.U., Hutchison S., Cordeau M., Chabot B. // RNA. 2002. V. 8. № 8. P. 1078–1089.
  91. Miriami E., Margalit H., Sperling R. // Nucl. Acids Res. 2003. V. 31. № 7. P. 1974–1983.
  92. Margasyuk S., Kalinina M., Petrova M., Skvortsov D., Cao C., Pervouchine D.D. // RNA. 2023. V. 29. № 9. P. 1423–1436.
  93. Pervouchine D.D. // RNA. 2014. V. 20. № 10. P. 1519–1531.
  94. Wong M.S., Shay J.W., Wright W.E. // Nat. Commun. 2014. V. 5. P. 3306.
  95. Taube J.R., Sperle K., Banser L., Seeman P., Cavan B.C., Garbern J.Y., Hobson G.M. // Hum. MolGenet. 2014. V. 23. № 20. P. 5464–5478.
  96. Graveley B.R. // Cell. 2005. V. 123. № 1. P. 65–73.
  97. Wang X., Li G., Yang Y., Wang W., Zhang W., Pan H., Zhang P., Yue Y., Lin H., Liu B., et al. // Nat. Commun. 2012. V. 3. P. 1255.
  98. Olson S., Blanchette M., Park J., Savva Y., Yeo G.W., Yeakley J.M., Rio D.C., Graveley B.R. // Nat. Struct. Mol. Biol. 2007. V. 14. № 12. P. 1134–1140.
  99. Jin Y., Dong H., Shi Y., Bian L. // Wiley Interdiscip. Rev. RNA. 2018. V. 9. № 3. P. e1468.
  100. Yang Y., Sun F., Wang X., Yue Y., Wang W., Zhang W., Zhan L., Tian N., Shi F., Jin Y. // RNA Biol. 2012. V. 9. № 5. P. 691–700.
  101. Yue Y., Yang Y., Dai L., Cao G., Chen R., Hong W., Liu B., Shi Y., Meng Y., Shi F., et al. // RNA. 2016. V. 22. № 1. P. 96–110.
  102. Suyama M. // Bioinformatics. 2013. V. 29. № 17. P. 2084–2087.
  103. Hatje K., Rahman R.U., Vidal R.O., Simm D., Hammesfahr B., Bansal V., Rajput A., Mickael M.E., Sun T., Bonn S., Kollmar M. // Mol. Syst. Biol. 2017. V. 13. № 12. P. 959.
  104. Ivanov T.M., Pervouchine D.D. // Genes (Basel). 2018. V. 9. № 7. Р. 356.
  105. Welden J.R., Stamm S. // Biochim. Biophys. Acta Gene Regul. Mech. 2019. V. 1862. № 11–12. P. 194410.
  106. Pervouchine D.D. // Biochim. Biophys. Acta Gene Regul. Mech. 2019. V. 1862. № 11–12. P. 194384.
  107. Eperon L.P., Graham I.R., Griffiths A.D., Eperon I.C. // Cell. 1988. V. 54. № 3. P. 393–401.
  108. Lunde B.M., Moore C., Varani G. // Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2007. V. 8. № 6. P. 479–490.
  109. Jensen K.B., Musunuru K., Lewis H.A., Burley S.K., Darnell R.B. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000. V. 97. № 11. P. 5740–5745.
  110. Dominguez D., Freese P., Alexis M.S., Su A., Hochman M., Palden T., Bazile C., Lambert N.J., van Nostrand E.L., Pratt G.A., et al. // Mol. Cell. 2018. V. 70. № 5. P. 854–867.
  111. Witten J.T., Ule J. // Trends Genet. 2011. V. 27. № 3. P. 89–97.
  112. Taliaferro J.M., Lambert N.J., Sudmant P.H., Dominguez D., Merkin J.J., Alexis M.S., Bazile C., Burge C.B. // Mol. Cell. 2016. V. 64. № 2. P. 294–306.
  113. Cusack S. // Curr. Opin. Struct. Biol. 1999. V. 9. № 1. P. 66–73.
  114. Lewis H.A., Musunuru K., Jensen K.B., Edo C., Chen H., Darnell R.B., Burley S.K. // Cell. 2000. V. 100. № 3. P. 323–332.
  115. Teplova M., Malinina L., Darnell J.C., Song J., Lu M., Abagyan R., Musunuru K., Teplov A., Burley S.K., Darnell R.B., Patel D.J. // Structure. 2011. V. 19. № 7. P. 930–944.
  116. Du Z., Fenn S., Tjhen R., James T.L. // J. Biol. Chem. 2008. V. 283. № 42. P. 28757–28766.
  117. Nag S., Goswami B., Das Mandal S., Ray P.S. // Semin Cancer Biol. 2022. V. 86. Pt 3. P. 286–297.
  118. Schorr A.L., Mangone M. // Int. J. Mol. Sci. 2021. V. 22. № 21. Р. 11618.
  119. Hsiao Y.E., Bahn J.H., Yang Y., Lin X., Tran S., Yang E.W., Quinones-Valdez G., Xiao X. // Genome Res. 2018. V. 28. № 6. P. 812–823.
  120. Rueter S.M., Dawson T.R., Emeson R.B. // Nature. 1999. V. 399. № 6731. P. 75–80.
  121. Lev-Maor G., Sorek R., Levanon E.Y., Paz N., Eisenberg E., Ast G. // Genome Biol. 2007. V. 8. № 2. P. R29.
  122. Solomon O., Oren S., Safran M., Deshet-Unger N., Akiva P., Jacob-Hirsch J., Cesarkas K., Kabesa R., Amariglio N., Unger R., et al. // RNA. 2013. V. 19. № 5. P. 591–604.
  123. Mazloomian A., Meyer I.M. // RNA Biol. 2015. V. 12. № 12. P. 1391–1401.
  124. Xiao W., Adhikari S., Dahal U., Chen Y.S., Hao Y.J., Sun B.F., Sun H.Y., Li A., Ping X.L., Lai W.Y., et al. // Mol. Cell. 2016. V. 61. № 4. P. 507–519.
  125. Liu N., Dai Q., Zheng G., He C., Parisien M., Pan T. // Nature. 2015. V. 518. № 7540. P. 560–564.
  126. Warf M.B., Diegel J.V., von Hippel P.H., Berglund J.A. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2009. V. 106. № 23. P. 9203–9208.
  127. Haque N., Will A., Cook A.G., Hogg J.R. // Nucl. Acids Res. 2023. V. 51. № 12. P. 6411–6429.
  128. Martinez-Contreras R., Fisette J.F., Nasim F.U., Madden R., Cordeau M., Chabot B. // PLoS Biol. 2006. V. 4. № 2. P. e21.
  129. Fisette J.F., Toutant J., Brisson S., Desgroseillers L., Chabot B. // RNA. 2010. V. 16. № 1. P. 228–238.
  130. Ule J., Stefani G., Mele A., Ruggiu M., Wang X., Taneri B., Gaasterland T., Blencowe B.J., Darnell R.B. // Nature. 2006. V. 444. № 7119. P. 580–586.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Блокировка цис-регуляторных элементов сплайсинга структурой РНК. Блокировка сайта сплайсинга (А). Блокировка интронного энхансера (Б). Блокировка интронного сайленсера сплайсинга (В). Красными и зелеными линиями обозначено активирующее и ингибирующее действие на сплайсинг соответственно

Скачать (132KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Сближение цис-регуляторных элементов сплайсинга структурой РНК (РНК-«мосты»). Сближение сайтов сплайсинга (А). Приближение энхансера сплайсинга к сайту сплайсинга (Б)

Скачать (66KB)
Метаданные
4. Рис. 3. Отдаление цис-регуляторных элементов сплайсинга структурой РНК (выпетливания). Выпетливание участка, содержащего один или несколько экзонов и интронов (А). Обратный сплайсинг в интроне, приводящий к образованию кольцевой РНК (Б). Красными и зелеными линиями обозначено активирующее и ингибирующее действие на сплайсинг соответственно

Скачать (78KB)
Метаданные
5. Рис. 4. Совместное действие вторичной структуры РНК и РНК-белковых взаимодействий. Создание сайта сплайсинга за счет редактирования РНК (A-to-I RNA editing) (А). Связывание РНК-связывающего белка с петлей РНК-структуры (Б). Связывание РНК-связывающего белка с двухцепочечным участком (В)

Скачать (135KB)
Метаданные

© Воробьева М., Скворцов Д., Первушин Д., 2024

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах