Низкомолекулярный миметик BDNF, дипептид ГСБ-214, предотвращает ухудшение памяти у крыс на моделях болезни Альцгеймера

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Известно, что мозговой нейротрофический фактор (brain-derived neurotrophic factor, BDNF) вовлечен в патогенез болезни Альцгеймера (БА). Однако фармакологическое использование полноразмерного нейротрофина затрудняет его макромолекулярная белковая природа. В НИИ фармакологии им. В.В. Закусова создан дипептидный миметик BDNF – ГСБ-214 (гептаметилендиамид бис-(N-моносукцинил-L-метионил-L-серина), активирующий in vitro TrkB, PI3K/Akt и PLC-γ1. ГСБ-214 проявил нейропротекторную активность при транзиторной окклюзии средней мозговой артерии у крыс (в дозе 0.1 мг/кг, внутрибрюшинно (в/б)) и улучшил память в тесте распознавания нового объекта (0.1 и 1.0 мг/кг, в/б). Изучено влияние ГСБ-214 на память в условиях скополаминовой и стрептозотоциновой моделей БА в связи с активацией рецепторов TrkB. БА моделировали хроническим в/б введением скополамина или однократным введением стрептозотоцина в желудочки мозга крыс. ГСБ-214 вводили в течение 10 дней после окончания введения скополамина в дозах 0.05, 0.1 и 1 мг/кг (в/б) или в течение 14 дней после введения стрептозотоцина в дозе 0.1 мг/кг (в/б). Эффект дипептида оценивали в тесте распознавания нового объекта, зависимость мнемотропного действия от Trk-рецепторов выявляли, используя соединение K252A – специфический блокатор нейротрофиновых Trk-рецепторов. ГСБ-214 в дозах 0.05 и 0.1 мг/кг статистически значимо предотвращал вызванное скополамином ухудшение долговременной памяти и не влиял на кратковременную. На стрептозотоциновой модели ГСБ-214 полностью устранял ухудшение кратковременной памяти. Мнемотропный эффект ГСБ-214 не регистрировался при блокаде Trk-рецепторов K252A.

Полный текст

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ BDNF – мозговой нейротрофический фактор (brain-derived neurotrophic factor); SC – cкополамин; STZ – cтрептозотоцин; БА – болезнь Альцгеймера.

ВВЕДЕНИЕ

Болезнь Альцгеймера (БА) является наиболее частой причиной деменции, на нее приходится 60–80% всех случаев, при этом эффективная патогенетическая терапия заболевания отсутствует [1].

В последние два десятилетия в качестве новых стратегий терапии нейродегенеративных заболеваний рассматривается регуляция активности рецепторов нейротрофинов, в частности мозгового нейротрофического фактора (brain-derived neurotrophic factor, BDNF). BDNF поддерживает жизнеспособность нейронов, синаптическую пластичность, играет важную роль в процессах обучения и памяти. Опубликованы данные, свидетельствующие об участии BDNF в патогенезе БА [2–4]. Снижение экспрессии BDNF наблюдается уже на ранней стадии заболевания и коррелирует с накоплением β-амилоида и гиперфосфорилированного тау-белка [5]. Положительные эффекты экзогенного BDNF выявлены на различных моделях БА. BDNF защищает нейроны в условиях β-амилоидной токсичности как in vitro, так и in vivo [6]. Введение гена BDNF в составе лентивирусного вектора трансгенным мышам линии J20 (мутации в гене белка-предшественника амилоида) предотвращало гибель клеток энторинальной коры и улучшало когнитивные функции [7]. На другой генетической модели БА (мыши линии P301L с мутантным геном тау-белка) показано, что стабильная экспрессия гена BDNF человека восстанавливала уровень BDNF, что предотвращало дегенерацию нейронов и синапсов в гиппокампе, а также когнитивные нарушения [8]. Однако использование генной терапии имеет свои недостатки, такие, как инвазивность, высокая стоимость, а также вероятность развития побочных эффектов, обусловленных плейотропностью действия BDNF.

Клиническое применение BDNF затрудняется его слабым проникновением через гематоэнцефалический барьер и быстрой деградацией [9]. Разрабатываются низкомолекулярные миметики BDNF с улучшенными фармакокинетическими свойствами [10, 11]. На моделях БА установлена активность низкомолекулярного миметика BDNF – 7,8-дигидроксифлавона, агониста TrkB-рецепторов [12–14].

В НИИ фармакологии им. В.В. Закусова на основе гипотезы о том, что фармакофорными являются наиболее экспонированные участки петлеобразных структур нейротрофинов, чаще всего центральные участки их бета-изгибов [15], сконструирован и синтезирован димерный дипептидный миметик 1-й петли BDNF – ГСБ-214 (гептаметилендиамид бис-(N-моносукцинил-L-метионил-L-серина) [Патент РФ № 2410392, 2011; Патент США № 9683014 B2, 2017; Патент Китая № 102365294 B, 2016; Патент ЕС 2397488, 2019; Патент Индии 296506, 2018] (рис. 1).

 

Рис. 1. Димерный дипептидный миметик 1-й петли BDNF – ГСБ-214

 

Ранее c использованием Вестерн-блот-анализа установили, что инкубация клеток HT-22 гиппокампа мыши с ГСБ-214 в течение 5–180 мин приводит к активации TrkB-рецепторов и сопряженных сигнальных путей PI3K/Akt и PLC-γ1, но не MAPK/ERK [10]. На клетках HT-22 показана нейропротекторная активность ГСБ-214 в микронаномолярных концентрациях в условиях окислительного стресса [15].

Дипептид ГСБ-214 (в/б введение в дозах 0.1–0.5 мг/кг) проявлял нейропротекторную активность in vivo на модели транзиторной окклюзии средней мозговой артерии у крыс [16] и антидиабетическую активность на модели стрептозотоцинового диабета у мышей [17]. Антидиабетические свойства ГСБ-214, наряду с нейропротекторными в свете данных о сходстве патогенеза сахарного диабета и БА [18], свидетельствуют о перспективности изучения эффектов дипептида на моделях БА.

Целью нашей работы было изучение влияния ГСБ-214 на память в условиях скополаминовой и стрептозотоциновой моделей БА, а также зависимости его мнемотропной активности от активации Trk-рецепторов.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Вещества

Дипептид ГСБ-214 синтезирован в Отделе химии лекарственных средств НИИ фармакологии им. В.В. Закусова как описано ранее [14]; хроматографическая чистота (ВЭЖХ) = 96%, [α]25D = +9.0° (с 0.4; DMF), Tпл = 162–163°С. Использовали скополамин (Acros Organics, США), стрептозотоцин и K252A (Sigma Aldrich, США).

Животные

Эксперименты проводили на крысах-самцах линии Вистар массой 230–260 г, полученных из Филиала «Андреевка» Научного центра биомедицинских технологий Федерального медико-биологического агентства. Животных содержали в условиях вивария при свободном доступе к пище и воде и естественной смене светового режима. Поведенческие эксперименты выполняли в интервале 10.00–14.00 по местному времени. Эксперименты с животными проводили в соответствии с международными правилами (Директивой 2010/63/EU Европейского парламента и Совета Европейского союза от 22 сентября 2010 года по охране животных, используемых в научных целях). Проведение экспериментов одобрено Комиссией по биомедицинской этике ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» (протокол № 3 от 18.02.2021 г.).

Скополаминовая модель БА

Крыс разделяли произвольным образом на группы: «Контроль» (n = 9), «Скополамин» (SC) (n = 10), SC + ГСБ-214 (0.05 мг/кг) (n = 10), SC + ГСБ-214 (0.1 мг/кг) (n = 9), SC + ГСБ-214 (1.0 мг/кг) (n = 10). Скополамин в физиологическом растворе вводили крысам в/б в дозе 2 мг/кг в течение 20 дней. ГСБ-214 в дистиллированной воде вводили в дозах 0.05, 0.1 и 1.0 мг/кг, в/б в течение 10 дней после скополамина. Группе «Контроль» вместо скополамина вводили физиологический раствор, а вместо ГСБ-214 – дистиллированную воду по той же схеме в эквивалентных объемах. Группе «SC» вводили скополамин и дистиллированную воду.

На 32–33-й дни проводили тест распознавания нового объекта.

Схема эксперимента представлена на рис. 2.

 

Рис. 2. Схема исследования мнемотропной активности ГСБ-214 на скополаминовой модели БА

 

Стрептозотоциновая модель БА

Крыс разделяли случайным образом на группы: «Контроль» (n = 10), «Стрептозотоцин» (STZ) (n = 7), STZ + ГСБ-214 (0.1 мг/кг) (n = 8). STZ в цитратном буфере вводили с помощью стереотаксиса в желудочки мозга AP = −1.0; L = 1.5; глубина 3.5 в дозе 3 мг/кг. Объем инъекции составлял 3 мкл в каждый желудочек, скорость введения 1 мкл/мин. Через 1 ч после операции в/б вводили ГСБ-214 в дозе 0.1 мг/кг и далее однократно каждый день в течение 13 дней. Группе «Контроль» вместо STZ вводили цитратный буфер, а вместо ГСБ-214 – дистиллированную воду по той же схеме в эквивалентных объемах. Группе «STZ» вводили STZ и дистиллированную воду.

На 19–20-й дни проводили тест распознавания нового объекта. Схема эксперимента представлена на рис. 3.

 

Рис. 3. Схема исследования мнемотропной активности ГСБ-214 на стрептозотоциновой модели БА. STZ – стрептозотоцин

 

Тест распознавания нового объекта

Тест основан на естественном стремлении грызунов исследовать новые объекты [19]. Он широко используется для оценки как кратковременной, так и долговременной памяти [20].

Тест проводили в клетках Т4, идентичных домашним клеткам, в которых содержали животных на протяжении исследования. Крысу сначала сажали в пустую клетку с опилками на 4 мин для адаптации.

Фаза ознакомления. В два ближайших угла клетки помещали два одинаковых незнакомых для крысы объекта. В течение 4 мин регистрировали время исследования объектов. Затем крысу возвращали в домашнюю клетку.

Тест. В те же углы клетки помещали новую пару объектов, в которой один объект был идентичен объектам, предъявляемым в фазе ознакомления, а второй был незнакомым. В течение 4 мин регистрировали время исследования знакомого и нового объектов. Тест проводили через 1 ч (тест 1) и 24 ч (тест 2) после фазы ознакомления для регистрации кратковременной и долговременной памяти соответственно. В тесте 1 и тесте 2 использовали разные незнакомые объекты. Исследованием считали обнюхивание, когда нос животного находился на расстоянии не более 2 см от объекта.

В качестве критерия памяти использовали коэффициент дискриминации [21], который рассчитывали по формуле: Кд = (Тнов – Тзн)/(Тнов + Тзн), где Тнов – время исследования нового объекта, Тзн – время исследования знакомого объекта. Значения Кд> 0 означают, что животное помнит объект, предъявлявшийся в фазу ознакомления.

Фармакологический ингибиторный анализ

Крысы были разделены случайным образом на группы: «Контроль» (дист. вода и 1% DMSO в физ. растворе, n = 12), ГСБ-214 0.1 мг/кг (ГСБ-214 и 1% DMSO, n = 13), ГСБ-214 0.1 мг/кг + К252А 100 мкг/кг (n = 12), К252А 100 мкг/кг (дист. вода и К252А, n = 13). ГСБ-214 в дозе 0.1 мг/кг или эквивалентное количество дистиллированной воды вводили в/б через 20 мин после в/б инъекции К252А в дозе 100 мкг/кг в 1% DMSO или 1% DMSO. Через 24 ч начинали тест распознавания нового объекта. Доза ГСБ-214 выбрана на основании предыдущих экспериментов [22].

Статистический анализ

Статистическую обработку полученных в ходе экспериментов данных проводили с помощью компьютерной программы GraphPad Prism 8.0 (GraphPad Software, США). Статистическую значимость различий коэффициентов дискриминации оценивали с помощью однофакторного дисперсионного анализа (one-way ANOVA) с последующими попарными межгрупповыми сравнениями с помощью теста Даннета или двухфакторного дисперсионного анализа (two-way ANOVA) с последующими попарными межгрупповыми сравнениями с помощью теста Тьюки.

Данные представлены в виде средних и стандартных ошибок среднего. Различия считали статистически значимыми при p < 0.05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Дипептид ГСБ-214 препятствует ухудшению долговременной памяти в условиях скополаминовой модели БА

По сравнению с контрольной группой хроническое введение скополамина вызывало статистически значимое снижение коэффициента дискриминации как в тесте 1 (через 1 ч после ознакомления с объектами, p = 0.0212), так и в тесте 2 (через 24 ч после ознакомления, p = 0.0077), что свидетельствует об ухудшении соответственно кратковременной и долговременной памяти (табл. 1). Хроническое введение ГСБ-214 в дозах 0.05 и 0.1 мг/кг противодействовало ухудшению долговременной памяти (р = 0.0177 и 0.0304 по сравнению с группой «SC» соответственно), но не влияло на кратковременную память. Дипептид ГСБ-214 в дозе 1.0 мг/кг активностью не обладал (табл. 1).

 

Таблица 1. Эффекты ГСБ-214 на модели скополаминовой амнезии в тесте распознавания нового объекта

Группа

Количество животных в группе

Коэффициент дискриминации

Тест 1 (1 ч)

Тест 2 (24 ч)

Контроль

9

0.57 ± 0.05

0.53 ± 0.06

SC

10

0.3 ± 0.06*

0.23 ± 0.06**

SC+ГСБ-214 (0.05 мг/кг)

10

0.48 ± 0.07

0.48 ± 0.04#

SC+ГСБ-214 (0.1 мг/кг)

9

0.45 ± 0.07

0.47 ± 0.05#

SC+ГСБ-214 (1.0 мг/кг)

10

0.33 ± 0.06

0.44 ± 0.08

Данные представлены в виде значений среднего и стандартных ошибок среднего. **p <0.01, *p < 0.05 по сравнению с группой «Контроль»; #p < 0.05 по сравнению с группой «SC» (one-way ANOVA, тест Даннета).

 

Таким образом, ГСБ-214 в дозах 0.05 и 0.1 мг/кг (в/б, 10 дней) препятствовал ухудшению долговременной памяти в скополаминовой модели БА.

Дипептид ГСБ-214 препятствует ухудшению кратковременной памяти в условиях стрептозотоциновой модели БА

На стрептозотоциновой модели БА нами выявлены статистически значимые нарушения памяти у крыс группы «STZ» через 1 ч после ознакомления с объектами (р = 0.0045), но не через 24 ч (табл. 2). Таким образом, в условиях данной экспериментальной БА у крыс наблюдались нарушения кратковременной, но не долговременной памяти, что характерно для ранней стадии развития заболевания [23]. ГСБ-214 в дозе 0.1 мг/кг статистически значимо корректировал эти нарушения (р = 0.0032), коэффициент дискриминации в группе животных, получавших лечение, был выше в 4.8 раза по сравнению с группой «STZ» (табл. 2).

 

Таблица 2. Эффекты ГСБ-214 на память на стрептозотоциновой модели БА в тесте распознавания нового объекта

Группа

Количество животных в группе

Коэффициент дискриминации

Тест 1 (1 ч)

Тест 2 (24 ч)

Контроль

10

0.46 ± 0.07

0.49 ± 0.05

STZ

7

0.1 ± 0.08**

0.43 ± 0.07

STZ+ГСБ-214 (0.1 мг/кг)

8

0.48 ± 0.07##

0.48 ± 0.03

Данные представлены в виде средних значений и стандартных ошибок среднего. **p <0.01 по сравнению с группой «Контроль», ##p < 0.01 по сравнению с группой «STZ» (one-way ANOVA, тест Даннета).

 

Таким образом, дипептид ГСБ-214 полностью подавлял развитие нарушений кратковременной памяти на стрептозотоциновой модели БА.

Мнемотропная активность ГСБ-214 зависит от активации Trk-рецепторов

Для выявления вовлеченности активации Trk-рецепторов в мнемотропные эффекты ГСБ-214 мы изучили влияние K252A, блокатора этих рецепторов, на эффекты ГСБ-214 в тесте распознавания нового объекта. Как видно из табл. 3, дипептид ГСБ-214 статистически значимо улучшал долговременную память, увеличивая коэффициент дискриминации при тестировании через 24 ч примерно в 1.5 раза по сравнению с контролем. Введение блокатора K252A за 20 мин до ГСБ-214 полностью снимало этот эффект. Сам K252A не оказывал влияния на память крыс. Не выявлено влияния исследуемых соединений на кратковременную память крыс (тест 1) (табл. 3).

 

Таблица 3. Блокатор Trk-рецепторов полностью снимает мнемотропный эффект ГСБ-214 на долговременную память

Группа

Количество животных в группе

Коэффициент дискриминации

Тест 1 (1 ч)

Тест 2 (24 ч)

Контроль

12

0.53 ± 0.07

0.47 ± 0.06

ГСБ-214 (0.1 мг/кг)

13

0.5 ± 0.05

0.73 ± 0.03***

ГСБ-214 (0.1 мг/кг) + К252А

12

0.53 ± 0.06

0.36 ± 0.03####

К252А

13

0.54 ± 0.06

0.43 ± 0.05

Данные представлены в виде средних значений и стандартных ошибок среднего. ***p <0.001 по сравнению с контролем; ####p < 0.0001 по сравнению с группой «ГСБ-214» (two-way ANOVA, тест Тьюки).

 

ОБСУЖДЕНИЕ

Ранее мы обнаружили положительное влияние дипептидного миметика BDNF ГСБ-214 при его однократном в/б введении в дозах 0.1 и 1.0 мг/кг на долговременную память крыс в тесте распознавания нового объекта [22].

В настоящем исследовании мы изучили мнемотропную активность ГСБ-214 в том же тесте в скополаминовой и стрептозотоциновой моделях БА.

Скополаминовая амнезия широко используется для оценки потенциальных терапевтических средств для лечения БА [24–26]. Хроническое введение скополамина приводит к развитию холинергического дефицита, вызванного главным образом блокадой холинорецепторов и, как следствие, когнитивных нарушений [25]. В использованной нами модификации модели [24] нарушения, индуцированные хроническим введением скополамина с его последующей отменой (см. схему эксперимента на рис. 2), объясняются включением механизмов обратной связи, которые сначала ведут к повышению плотности и аффинности холинорецепторов, а затем к холинергическому дефициту, обусловленному ускоренным связыванием «наличного» ацетилхолина.

Модель БА, индуцированной введением стрептозотоцина в желудочки мозга, также широко применяется, валидирована и хорошо изучена [27, 28]. Диабетогенный токсин стрептозотоцин проникает в клетки, связываясь с транспортером глюкозы 2 за счет структурного сходства с молекулой сахарозы [28]. Внутримозговое введение стрептозотоцина вызывает инсулинорезистентность и нарушение метаболизма глюкозы в головном мозге [29]. Это приводит к развитию нейропатологических признаков, характерных для БА, таких, как аккумуляция β-амилоида и гиперфосфорилированного тау-белка, окислительный стресс, гибель нейронов и синапсов [30–33]. Стрептозотоциновая модель БА, как и скополаминовая, ассоциирована с нарушениями памяти [31, 33].

В условиях скополаминовой модели мы выявили нарушения кратковременной и долговременной памяти, что соответствует опубликованным данным [26, 34]. Дипептид ГСБ-214 корректировал только нарушения долговременной памяти и не влиял на кратковременную. Это согласуется с результатами, полученными нами ранее в физиологических условиях в тесте распознавания нового объекта [22]. Мы предполагаем, что выявленный эффект ГСБ-214 обусловлен активацией пострецепторного сигнального каскада PI3K/Akt, показанной ранее в экспериментах in vitro [10]. Компонентом каскада PI3K/Akt является серин/треониновая протеинкиназа mTOR – один из основных регуляторов белкового синтеза [35], который рассматривается как ключевой фактор консолидации памяти и, как следствие, формирования долговременной памяти [36]. С использованием теста распознавания нового объекта установлено, что ингибирование mTOR приводит к нарушениям долговременной, но не кратковременной памяти у крыс [37]. Можно предположить, что эффекты ГСБ-214 в условиях скополаминовой модели БА обусловлены улучшением консолидации памяти посредством активации сигнального каскада TrkB/PI3K/Akt/mTOR. C помощью фармакологического ингибиторного анализа мы показали, что мнемотропная активность ГСБ-214 обусловлена активацией нейротрофиновых Trk-рецепторов, с которыми сопряжен сигнальный путь PI3K/Akt/mTOR.

В условиях стрептозотоциновой модели мы наблюдали нарушение только кратковременной памяти, что может свидетельствовать об относительно слабо выраженных нейродегенеративных изменениях, характерных для ранней БА [38]. ГСБ-214 корректировал данное нарушение. Поскольку ранее мы не наблюдали влияния ГСБ-214 на кратковременную память в физиологических условиях [22], можно предположить, что восстановление памяти происходило за счет увеличения жизнеспособности нейронов в условиях индуцированной стрептозотоцином токсичности. Нейропротекторные эффекты ГСБ-214 были выявлены ранее в экспериментах in vitro [15], а также на модели ишемического инсульта, вызванного транзиторной окклюзией средней мозговой артерии у крыс [16]. Эти эффекты, как и мнемотропные, предположительно связаны с активацией сигнального каскада PI3K/Akt. Хорошо известно, что этот каскад опосредует нейропротекцию за счет ингибирования проапоптотических белков и увеличения экспрессии антиапоптотических белков [39]. Показано, что PI3K/Akt опосредует снижение активности киназы гликогенсинтазы 3β (GSK-3β), вовлеченной в увеличение продукции β-амилоида и гиперфосфорилирование тау-белка [40].

Интересно отметить, что выявленная ранее антидиабетическая активность ГСБ-214 зависела от активации каскада PI3K/Akt, как установлено с помощью фармакологического ингибиторного анализа [17]. Поскольку хорошо известно о сходстве патогенеза БА и сахарного диабета [18], это свидетельствует в пользу вклада PI3K/Akt и в эффекты ГСБ-214 в стрептозотоциновой модели, которая воспроизводит все основные патофизиологические механизмы заболевания.

Предполагаемые механизмы действия ГСБ-214 на моделях БА приведены на рис. 4. Для установления точных механизмов действия ГСБ-214 в условиях экспериментальной БА необходимы дополнительные исследования.

 

Рис. 4. Возможные механизмы действия дипептидного миметика BDNF ГСБ-214 на моделях БА

 

Активация сигнального каскада PI3K/Akt дипептидом ГСБ-214, выявленная ранее в экспериментах in vitro [10], может способствовать нейропротекции за счет ингибирования проапоптотических белков и активации антиапоптотических белков, а также улучшению консолидации памяти и, как следствие, долговременной памяти посредством активации регулятора белкового синтеза mTOR.

ВЫВОДЫ

Таким образом, низкомолекулярный миметик BDNF – дипептид ГСБ-214, корректирует индуцированные нарушения памяти у крыс в условиях скополаминовой и стрептозотоциновой моделей болезни Альцгеймера. Эффект ГСБ-214 зависит от активации Trk-рецепторов.

×

Об авторах

Полина Юрьевна Поварнина

Научно-исследовательский институт фармакологии им. В.В. Закусова

Автор, ответственный за переписку.
Email: povarnina@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-3278-8915

к.б.н., старший научный сотрудник лаборатории пептидных биорегуляторов отдела химии лекарственных средств

Россия, Москва, 125315

Анна Александровна Волкова

Научно-исследовательский институт фармакологии им. В.В. Закусова; Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова

Email: volk3012@gmail.com

младший научный сотрудник лаборатории пептидных биорегуляторов отдела химии лекарственных средств, биологический факультет

Россия, Москва, 125315; Москва, 119991

Ольга Николаевна Воронцова

Научно-исследовательский институт фармакологии им. В.В. Закусова

Email: vorontsova.olga@gmail.com

к.б.н., старший научный сотрудник лаборатории пептидных биорегуляторов отдела химии лекарственных средств

Россия, Москва, 125315

Андрей Александрович Каменский

Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова

Email: kamensky_msu@mail.ru

д.б.н., профессор, зав. кафедрой физиологии человека и животных биологического факультета

Россия, Москва, 119991

Татьяна Александровна Гудашева

Научно-исследовательский институт фармакологии им. В.В. Закусова

Email: tata-sosnovka@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5185-4474

д.б.н., профессор, член-корр. РАН, руководитель отдела химии лекарственных средств

Россия, Москва, 125315

Сергей Борисович Середенин

Научно-исследовательский институт фармакологии им. В.В. Закусова

Email: seredeninpharm@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4482-9331

д.м.н., профессор, академик РАН, руководитель лаборатории фармакогенетики 

Россия, Москва, 125315

Список литературы

  1. 2019 Alzheimer’s disease facts and figures // Alzheimer’s Dementia. 2019. V. 15. № 3. P. 321–387.
  2. Giuffrida M.L., Copani A., Rizzarelli E. // Aging (Albany. NY). 2018. V. 10. № 8. P. 1791–1792.
  3. Iulita M.F., Bistué Millón M.B., Pentz R., Aguilar L.F., Do Carmo S., Allard S., Michalski B., Wilson E.N., Ducatenzeiler A., Bruno M.A., et al. // Neurobiol. Dis. 2017. V. 108. P. 307–323.
  4. Amidfar M., de Oliveira J., Kucharska E., Budni J., Kim Y.K. // Life Sci. 2020. V. 257. P. 118020.
  5. Wang Z.H., Xiang J., Liu X., Yu S.P., Manfredsson F.P., Sandoval I.M., Wu S., Wang J.Z., Ye K. // Cell Rep. 2019. V. 28. № 3. P. 655.
  6. Arancibia S., Silhol M., Moulière F., Meffre J., Höllinger I., Maurice T., Tapia-Arancibia L. // Neurobiol. Dis. 2008. V. 31. № 3. P. 316–326.
  7. Nagahara A.H., Mateling M., Kovacs I., Wang L., Eggert S., Rockenstein E., Koo E.H., Masliah E., Tuszynski M.H. // J. Neurosci. 2013. V. 33. № 39. P. 15596–15602.
  8. Jiao S.S., Shen L.L., Zhu C., Bu X.L., Liu Y.H., Liu C.H., Yao X.Q., Zhang L.L., Zhou H.D., Walker D.G., et al. // Transl. Psychiatry. 2016. V. 6. № 10. P. e907.
  9. Kopec B., Zhao L., Rosa-Molinar E., Siahaan T. // Med. Res. Arch. 2020. V. 8. № 2. P. 2043.
  10. Gudasheva T.A., Povarnina P.Y., Tarasiuk A.V., Seredenin S.B. // Med. Res. Rev. 2021. № 41. P. 2746–2774.
  11. Longo F.M., Massa S.M. // Nat. Rev. Drug Discov. 2013. V. 12. № 7. P. 507–525.
  12. Zhang Z., Liu X., Schroeder J.P., Chan C.-B., Song M., Yu S.P., Weinshenker D., Ye K. // Neuropsychopharmacology. 2014. V. 39. № 3. P. 638–650.
  13. Aytan N., Choi J.K., Carreras I., Crabtree L., Nguyen B., Lehar M., Blusztajn J.K., Jenkins B.G., Dedeoglu A. // Eur. J. Pharmacol. 2018. V. 828. P. 9.
  14. Bollen E., Vanmierlo T., Akkerman S., Wouters C., Steinbusch H.M.W., Prickaerts J. // Behav. Brain Res. 2013. V. 257. P. 8–12.
  15. Гудашева Т.А., Тарасюк А.В., Помогайбо С.В., Логвинов И.О., Поварнина П.Ю., Антипова Т.А., Середенин С.Б. // Биоорган. химия. 2012. Т. 38. № 3. С. 280–290.
  16. Gudasheva T.A., Povarnina P., Logvinov I.O., Antipova T.A., Seredenin S.B. // Drug Des. Devel. Ther. 2016. V. 10. P. 3545–3553.
  17. Ягубова С.С., Островская Р.У., Гудашева Т.А., Середенин С.Б. // Бюл. эксп. биол. мед. 2020. Т. 169. № 6. С. 712–715.
  18. de la Monte S.M., Wands J.R. // J. Diabetes Sci. Technol. 2008. V. 2. № 6. P. 1101.
  19. Ennaceur A., Delacour J. // Behav. Brain Res. 1988. V. 31. № 1. P. 47–59.
  20. Antunes M., Biala G. // Cogn. Process. 2012. V. 13. № 2. P. 93–110.
  21. Beldjoud H., Barsegyan A., Roozendaal B. // Front. Behav. Neurosci. 2015. V. 9. P. 108.
  22. Волкова А.А., Поварнина П.Ю., Никифоров Д.М., Гудашева Т.А., Середенин С.Б. // Химико-фармацевтический журн. 2022. Т. 56. № 4. С. 3–6.
  23. Richter N., Beckers N., Onur O.A., Dietlein M., Tittgemeyer M., Kracht L., Neumaier B., Fink G.R., Kukolja J. // Brain. 2018. V. 141. № 3. P. 903–915.
  24. Островская Р.У., Мирзоев Т.Х., Фирова Ф.А. // Эксп. клин. фармакол. 2001. Т. 64. № 2. С. 11–14.
  25. van Dam D., De Deyn P.P. // Nat. Rev. Drug Discov. 2006. V. 5. № 11. P. 956–970.
  26. Bhuvanendran S., Kumari Y., Othman I., Shaikh M.F. // Front. Pharmacol. 2018. V. 9. P. 665.
  27. Rai S., Kamat P.K., Nath C., Shukla R. // J. Neuroimmunol. 2013. V. 254. № 1–2. P. 1–9.
  28. Kamat P.K., Kalani A., Rai S., Tota S.K., Kumar A., Ahmad A.S. // Mol. Neurobiol. 2016. V. 53. № 7. P. 4548–4562. https://link.springer.com/article/10.1007/s12035-015-9384-y.
  29. Kamat P.K. // Neural Regen. Res. 2015. V. 10. № 7. P. 1050.
  30. Salkovic-Petrisic M., Hoyer S. // J. Neural Transm. Suppl. 2007. № 72. P. 217–233.
  31. Ravelli K.G., Rosário B. dos A., Camarini R., Hernandes M.S., Britto L.R. // Neurotox. Res. 2017. V. 31. № 3. P. 327–333.
  32. Bassani T.B., Turnes J.M., Moura E.L.R., Bonato J.M., Cóppola-Segovia V., Zanata S.M., Oliveira R.M.M.W., Vital M.A.B.F. // Behav. Brain Res. 2017. V. 335. P. 41–54.
  33. Afshar S., Shahidi S., Rohani A.H., Komaki A., Asl S.S. // Psychopharmacol. 2018. V. 235. № 10. P. 2809–2822.
  34. Mugwagwa A.T., Gadaga L.L., Pote W., Tagwireyi D. // J. Neurodegener. Dis. 2015. V. 2015. P. 1–9.
  35. Switon K., Kotulska K., Janusz-Kaminska A., Zmorzynska J., Jaworski J. // Neuroscience. 2017. V. 341. P. 112–153.
  36. Hernandez P.J., Abel T. // Neurobiol. Learn Mem. 2008. V. 89. № 3. P. 293–311.
  37. Jobim P.F.C., Pedroso T.R., Werenicz A., Christoff R.R., Maurmann N., Reolon G.K., Schröder N., Roesler R. // Behav. Brain Res. 2012. V. 228. № 1. P. 151–158.
  38. Porsteinsson A.P., Isaacson R.S., Knox S., Sabbagh M.N., Rubino I. // J. Prev. Alzheimer’s Dis. 2021. V. 8. № 3. P. 371–386.
  39. Reichardt L.F. // Philos. Trans. R. Soc. B Biol. Sci. 2006. V. 361. № 1473. P. 1545–1564.
  40. Long H.Z., Cheng Y., Zhou Z.W., Luo H.Y., Wen D.D., Gao L.C. // Front. Pharmacol. 2021. V. 12. Р. 648636.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Димерный дипептидный миметик 1-й петли BDNF – ГСБ-214

Скачать (41KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Схема исследования мнемотропной активности ГСБ-214 на скополаминовой модели БА

Скачать (55KB)
Метаданные
4. Рис. 3. Схема исследования мнемотропной активности ГСБ-214 на стрептозотоциновой модели БА. STZ – стрептозотоцин

Скачать (68KB)
Метаданные
5. Рис. 4. Возможные механизмы действия дипептидного миметика BDNF ГСБ-214 на моделях БА

Скачать (182KB)
Метаданные

© Поварнина П.Ю., Волкова А.А., Воронцова О.Н., Каменский А.А., Гудашева Т.А., Середенин С.Б., 2023

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах