Патологическое взаимодействие β-амилоида и митохондрий: роль в возникновении и развитии болезни Альцгеймера

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Болезнь Альцгеймера – одно из наиболее распространенных нейродегенеративных заболеваний, характеризующееся нарушением когнитивных функций из-за прогрессирующей потери нейронов в головном мозге. Основным патологическим признаком заболевания являются внеклеточные β-амилоидные (Аβ) бляшки. При болезни Альцгеймера наблюдаются не только нарушения в агрегации белка, но и усиление фрагментации митохондрий, изменения в экспрессии генов митохондриального биогенеза, а также взаимодействия эндоплазматического ретикулума и митохондрий, митофагии. Известно, что на уровень экспрессии и процессы агрегации Аβ влияют активные кислородные радикалы. В свою очередь, олигомерные или агрегированные формы Аβ вызывают митохондриальные нарушения. В этом обзоре нами обобщены данные о патологическом действии Aβ на митохондрии, а также о потенциальных молекулярных мишенях, связанных с протеинопатией, для фармакологической коррекции болезни Альцгеймера.

Полный текст

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ БА – болезнь Альцгеймера; Аβ – бета-амилоидный пептид; APP – белок-предшественник бета-амилоида; MAM – мембрана эндоплазматического ретикулума, связанная с мембраной митохондрий; ЭПР – эндоплазматический ретикулум; TOM – транслоказа внешней мембраны; TIM – транслоказа внутренней мембраны; ВАСЕ1 – β-секретаза 1; NEP – неприлизин, нейтральная эндопептидаза; IDE – фермент, расщепляющий инсулин человека; PreP – протеаза препоследовательности; ЕСЕ – эндотелинпревращающий фермент; ABAD – алкогольдегидрогеназа, связывающая бета-амилоид; VDAC – потенциалзависимый анион-селективный канал; PGC-1α – коактиватор гамма-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом 1-альфа; PINK1 – рецептор-опосредованная киназа 1, индуцируемая PTEN; GSK-3β – киназа гликогенсинтазы-3-бета; Fis1 – белок митохондриального деления 1; Drp1 – белок, подобный динамину-1, регулирует деление митохондрий; OPA1 – белок-продукт гена атрофии зрительного нерва 1; SOD – супероксид-дисмутаза; GPx – глутатионпероксидаза; CAT – каталаза; GSH – глутатион.

ВВЕДЕНИЕ

Нейродегенеративные заболевания – заболевания, характеризующиеся прогрессирующей гибелью нейронов, связанной с отложением белков с измененными физико-химическими свойствами, а также с выраженными когнитивными нарушениями. Согласно прогнозам, к 2050 году число людей с деменцией во всем мире увеличится до 131.5 млн [1]. Болезнь Альцгеймера (БА) является самой распространенной формой нейродегенеративных заболеваний, она возникает в основном у людей после 65 лет [2]. К основным патоморфологическим признакам БА относятся отложение и накопление аномально свернутого β-амилоидного (Аβ) пептида и укороченных гиперфосфорилированных тау-белков [3, 4]. Причина развития БА остается спорной и до конца неизвестной. Выдвинуты различные гипотезы патогенеза БА, среди которых наиболее распространены гипотезы амилоидного [5, 6] и митохондриального каскадов [7]. Предложены также холинергическая [8] и тау [9] гипотезы, теория окислительного стресса [10, 11], гипотеза гомеостаза кальция [12], нейровоспаления [13], нейрососудистая гипотеза [14], гипотезы металлов с переменной степенью окисления [15] и вирусного происхождения [16]. К настоящему времени не существует лекарственного средства, способного предотвратить развитие БА. В клинической практике используют четыре препарата: три ингибитора холинэстеразы (галантамин, ривастигмин и донепезил) и мемантин (неконкурентный антагонист NMDA-рецепторов), однако они обладают лишь симптоматическим действием, поэтому на основании данных, постулируемых в современных гипотезах патогенеза БА, ведется интенсивный поиск новых потенциальных лекарственных средств.

Выделяют спорадическую (встречается в большинстве случаев) и семейную (наследуется по аутосомно-доминантному типу, имеет раннее начало) формы БА. Семейная форма БА возникает в результате мутаций в генах белка-предшественника β-амилоида (APP, расположен на 21-й хромосоме [17]), пресенилина 1 (PSEN1, расположен на 14-й хромосоме) [18] и пресенилина 2 (PSEN2, расположен на 1-й хромосоме [19]). Наличие одной или нескольких мутаций в этих генах приводит к нарушению расщепления АРР, в результате чего увеличивается соотношение пептидов Aβ1-42/Aβ1-40 [20, 21], что, в свою очередь, приводит к отложению фибриллярного Aβ и раннему началу заболевания [22, 23]. Спорадическая форма БА, имеющая позднее начало, представляет собой многофакторный патологический процесс, возникающий в результате мутаций в аллельных вариантах гена аполипопротеина E (APOE), сосудистых патологий, дефектов иммунной системы, митохондриальной дисфункции, дисгомеостаза металлов с переменной степенью окисления [24].

Один из важных патогенетических механизмов БА – нарушение работы основных энергетических органелл клетки – митохондрий. Митохондрии представляют собой двумембранные органеллы, которые подвергаются циклам деления и слияния, что приводит к изменению их перемещений, морфологии и функций [25]. Нарушение в работе митохондрий играет важную роль в патологии нейродегенеративных заболеваний [26–28]. Физиологическое состояние новообразованных митохондрий обычно контролируется балансом деления/слияния митохондрий, путей их биогенеза, убиквитиновых протеасомных путей и сигнальных белков митофагии и аутофагии. Aβ и гиперфосфорилированный тау-белок вовлечены в процессы окислительного повреждения митохондриальных мембран, мтДНК, что в конечном итоге приводит к дисбалансу в динамике митохондрий [29]. Aβ-индуцированный окислительный стресс изменяет процесс слияния/деления митохондрий, в результате чего состояние органелл ухудшается, увеличивается уровень образования активных форм кислорода (АФК) – молекулярных маркеров окислительного стресса, что, в свою очередь, приводит к накоплению патологического Аβ. Основные пути поступления Aβ в митохондрии – область эндоплазматического ретикулума, связанная с мембраной митохондрий (MAM), и комплекс транслоказ внешней и внутренней мембраны (TOM-TIM) [30, 31].

В нашем обзоре рассмотрены основные пути взаимодействия митохондрий и Аβ, связанные с поступлением, выведением, а также с влиянием Аβ на различные функции митохондрий. Эти пути могут служить потенциальными мишенями воздействия нейропротекторных препаратов, сочетающих в себе способность препятствовать формированию отложений Аβ и митохондриальной дисфункции, что, в итоге, приведет к замедлению прогрессирования БА.

ПУТИ ОБРАЗОВАНИЯ Aβ ИЗ БЕЛКА-ПРЕДШЕСТВЕННИКА АМИЛОИДА

Aβ-пептид образуется в результате последовательного расщепления АРР α-/β- и γ-секретазами [32]. APP представляет собой мембранный белок типа I (110–130 кДа), содержащий большой внеклеточный гликозилированный N-концевой домен и более короткую цитоплазматическую C-концевую область, расположенную в направлении внутриклеточного пространства. APP синтезируется в ЭПР, а затем транспортируется в комплекс Гольджи (АГ), где завершает созревание, и в зрелом виде переносится к плазматической мембране [33]. Расщепление АРР происходит двумя путями: неамилоидогенным, который предотвращает отложение Aβ, и амилоидогенным – ведущим к образованию Aβ (рис. 1).

 

Рис. 1. Упрощенная схема структуры и расщепления АРР. APP подвергается последовательному протеолизу β-секретазой (β), α-секретазой (α) и γ-секретазой (γ) для высвобождения Aβ из плазматической мембраны нейронов. sAPPα – растворимый альфа-фрагмент АРР; sAPPβ – растворимый бета-фрагмент АРР; фрагмент β-CTF (C99, связанный с мембраной)

 

При неамилоидогенном пути первое разрезание APP катализируется α-секретазой, ферментом, который принадлежит к семейству дезинтегринов, и металлопротеазами ADAM (Disintegrin and metalloproteinase domain-containing protein, в нейронах ADAM10 [EC 3.4.24.81] и ADAM17 [EC 3.4.24.86]). Основными местами расщепления APP α-секретазой считаются плазматическая мембрана и транс-сеть комплекса Гольджи [34]. Фермент α-секретаза расщепляет АРР по 16–17 аминокислотным остаткам в последовательности Aβ с образованием небольшого закрепленного в мембране 83 аминокислотного C-концевого фрагмента APP (α-CTF, C83) и растворимого белка APP-α (sAPPα) [35]. sAPPα известен многочисленными нейрозащитными функциями, в частности, он противодействует токсическим эффектам Аβ [36, 37]. Затем α-CTF расщепляется γ-секретазой до гидрофобного фрагмента P3 (3 кДа) и внутриклеточного домена белка-предшественника амилоида (AICD) [38]. Функциональный γ-секретазный комплекс включает в себя следующие белки: пресенилин 1 (PS-1) или пресенилин 2 (PS-2), которые относятся к каталитическому домену, а также никастрин, служащий рецептором субстрата [39], усилитель пресенилина 1 (Pen-1, или aph-1, anterior pharynx-defective 1) и усилитель пресенилина 2 (Pen-2) [40]. Aph-1 и Pen-2 функционируют подобно трансмембранной аспартилпротеазе, играя важную роль в соотношении Aβ1-40/Aβ1-42 [41].

Амилоидогенный путь начинается с N-концевого расщепления АРР β-секретазой (ВАСЕ1; фермент-1, расщепляющий АРР по β-сайту [EC 3.4.23.46]) [42], в результате чего образуются растворимые sAPPβ и β-С-концевой фрагмент (β-CTF; C-концевой фрагмент АРР из 99 аминокислотных остатков; C99). Впоследствии комплекс γ-секретазы расщепляет β-CTF с образованием Aβ (4 кДа) и AICD [35]. Форма Aβ1–42 токсичнее, чем Aβ1–40, за счет более высокой способности к агрегации [43]. Aβ1–42 запускает сигнальные пути, которые приводят к развитию синаптической и митохондриальной дисфункции, нарушению гомеостаза Ca2+, окислительному стрессу и, в конечном итоге, к апоптозу нейронов [44]. Накопление Aβ и C99 стимулирует нейровоспаление в модели БА у мышей [45, 46]. Показано, что Aβ локализуется во внеклеточных и внутриклеточных компартментах, включая эндосомы, лизосомы и митохондриальную мембрану [47, 48].

Таким образом, Aβ образуется по патологическому амилоидогенному пути в случае мутаций в генах, кодирующих белки комплекса γ-секретазы, либо при нарушении экспрессии ферментов α- и β-секретаз, в результате чего и образуется более длинный Aβ, способный к агрегации.

ПУТИ ПОСТУПЛЕНИЯ Aβ В МИТОХОНДРИИ И ЕГО ВЛИЯНИЕ НА МИТОХОНДРИАЛЬНЫЙ ТРАНСПОРТ

Для нормального функционирования митохондрий необходимо большое количество белков, основная часть которых (около 99%) синтезируется в цитозольных рибосомах [49] и посттрансляционно импортируется в различные субкомпартменты органелл. В настоящее время известно несколько путей, посредством которых Aβ, как и многие митохондриальные белки, транспортируется непосредственно в митохондрии: с помощью транслоказ внешней (TOM) и внутренней (TIM) мембраны или в местах контактов митохондриальной мембраны с ЭПР (МАМ) (рис. 2). Кроме того, Aβ может образовываться непосредственно в митохондриях в результате расщепления АРР γ-секретазой [50, 51].

 

Рис. 2. Схематичное изображение путей поступления β-амилоида (Aβ) в митохондрии и его патологическое действие внутри данных органелл. Через комплекс TOM–TIM имеет два варианта: (1) Aβ проходит в матрикс митохондрий; (2) Aβ связывается с TIM, что нарушает импорт важных митохондриальных белков. Через места контактов митохондриальной мембраны с эндоплазматическим ретикулумом (ЭПР) – МАМ (3). Образование Aβ в МАМ усиливает поступление Са2+ в митохондрии из ЭПР через канал IР3R–GRP75–VDAC. Комплекс Aβ–алкогольдегидрогеназа (ABAD) индуцирует образование АФК. Aβ блокирует белки слияния (ОРА1 и Mfn1/2) и активирует белок деления (Fis1), что приводит к образованию дефектных митохондрий. Связывание Aβ с циклофилином D (CypD) приводит к открытию митохондриальной поры (mPTP). Накопление Aβ в митохондриях нарушает работу электрон-транспортной цепи, что приводит к образованию АФК и гибели нейрона

 

Комплекс TOM состоит из центрального белка TOM40 и дополнительных TOM70, TOM22, TOM20 (больших) и TOM7, TOM6 и TOM5 (малых). Большие TOM участвуют в распознавании белков, тогда как малые – в образовании пор [52]. Для импорта белков со стороны внутренней мембраны необходимы комплексы ТIM (ТIM23 и ТIM22) [53]. Снижение импорта Aβ1-40 и Aβ1-42 в присутствии антител к митохондриальным рецепторам TOM20, TOM70 или к общей поре импорта митохондрий внешней мембраны TOM40 подтверждает поступление Aβ в митохондрии через комплекс TOM–ТIM [50]. Aβ-пептид не влияет на структуру транслоказных систем, но значительно затрудняет транспортную способность препротеинов, находящихся в митохондриях, посредством внемитохондриальной коагрегации [54].

Перемещение Aβ из мембраны ЭПР в митохондрии осуществляется через точки контакта между этими органеллами – МАМ [55], которые обладают характеристиками липидного рафта, богаты холестерином и сфингомиелином [56]. К физиологическим функциям МАМ относятся регуляция гомеостаза фосфолипидов и Са2+, процессов слияния/деления митохондрий, апоптоза и аутофагии, а также этерификация холестерина [57, 58]. MAM обогащены кальциевой АТР-азой sarco-ЭПР (sarco/ER calcium ATPase (SERCA)) [59], рецепторами сигма-1 (Sig-1R) [60] и рецепторами инозитол-1,4,5-трифосфата (IP3R) [61]. Взаимодействие ЭПР и митохондрий осуществляется через митофузин-2 (Mfn-2) и цитозольный шаперон Grp75 (член семейства белков теплового шока 70), который связан с IP3R со стороны ЭПР и потенциалзависимым анион-селективным каналом 1 (VDAC1) со стороны митохондрий. VDAC1 представляет собой многофункциональный белок, который экспрессируется в митохондриях и других компартментах клетки, включая плазматическую мембрану, и является ключевым регулятором гомеостаза Ca2+, окислительного стресса и апоптоза [62]. Комплекс IP3R–GRP75–VDAC регулирует перенос Ca2+ из ЭПР в митохондрии [63]. При развитии патологических состояний в клетке функции МАМ нарушаются, что приводит к повышению ЭПР-стресса (накопление в просвете ЭПР аберрантных несвернутых или неправильно свернутых белков с их последующей агрегацией) [64], нарушению гомеостаза кальция. Hedskog и соавт. показали способность Аβ-пептида в наномолярных концентрациях увеличивать экспрессию IP3Rs и VDAC, а также повышать количество точек контакта ЭПР–митохондрии и увеличивать тем самым концентрацию кальция в органеллах [65]. Взаимодействие VDAC1 с Aβ приводит к прекращению работы митохондриальной поры, что нарушает транспорт митохондриальных белков и метаболитов массой до 150 кДа (ADP и неорганический фосфат), необходимых для завершения окислительного фосфорилирования и синтеза ATP. Аномальный транспорт белков и метаболитов приводит к нарушению окислительного фосфорилирования и дисфункции митохондрий [66]. Сверхэкспрессия VDAC1 в коре головного мозга человека коррелирует со стадиями БА, а также наблюдается у старых трансгенных мышей по гену APP и в клетках нейробластомы, подвергнутых воздействию Aβ. Снижение экспрессии VDAC1 сопровождается уменьшением уровня мРНК АРР, а также ВАСЕ1 [62].

Опубликованы данные о возможности образования Аβ непосредственно в МАМ [67]. Присутствие в МАМ пресенилинов и остатка C99 [68], который расщепляется γ-секретазой [69], может объяснить локализацию Aβ в митохондриях [50]. Кроме того, МАМ представляет собой липидный рафт-подобный домен [70], а, как известно, расщепление АРР по амилоидогенному пути зависит от липидного рафтa [71, 72]. Изменение активности γ-секретазы приводит к накоплению фрагмента C99 в МАМ, вызывая этерификацию холестерина и гидролиз сфинголипидов, а также митохондриальную дисфункцию [73]. Высказано предположение, что церамид, продукт гидролиза сфингомиелина, и Aβ могут синергически вызывать гибель нейронов при БА [74]. Мутации в генах PSEN1, PSEN2 и APP приводят к усилению функции MAM и значительному увеличению связи ЭПР-митохондрии [75].

Takuma и соавт. показали, что перемещению Aβ1-40 из внеклеточного во внутриклеточное пространство также способствует рецептор конечных продуктов гликирования (RAGE, трансмембранный белок типа I), что, возможно, является одним из механизмов импорта Aβ в митохондрии [76]. Накопление Aβ в мозге приводит к увеличению экспрессии RAGE в пораженных сосудах, нейронах и микроглии [77], которая, в свою очередь, индуцирует образование АФК в основном за счет активности NADPH-оксидаз [78].

Накопление Aβ происходит на внутренней мембране митохондрий [79], что приводит к нарушению способности импорта белков-предшественников, необходимых для митохондриального биогенеза [54]. Aβ также взаимодействует с цитохром-с-оксидазой, F1α ATP-синтазой, субъединицами цепи переноса электронов, ингибируя при этом работу комплексов [80]. Так, у трансгенных мышей (pR5/AβPP/PS2) выявлено нарушение регуляции 24 белков, треть из которых – митохондриальные белки, связанные в основном с комплексами I и IV системы окислительного фосфорилирования (OXPHOS) [81]. Примечательно, что нарушение регуляции комплекса IV зависело от количества и степени активности Aβ. Кроме того, накопление Aβ в митохондриях коррелирует с проявлениями раннего синаптического дефицита в модели БА у мышей [82, 83].

Показано, что поступление Aβ в митохондрии осуществляется через транслоказы митохондриальной мембраны и в местах контактов митохондриальной мембраны с ЭПР. Кроме того, Aβ синтезируется непосредственно в митохондриях в результате расщепления АРР локализованной в них γ-секретазой, что приводит к транспортной дисфункции митохондрий.

ВЛИЯНИЕ Аβ НА ДИНАМИКУ И БИОГЕНЕЗ МИТОХОНДРИЙ

Биогенез митохондрий – это сложный процесс, в котором участвуют ядерные и митохондриальные геномы, приводящие к увеличению количества митохондрий в ответ на повышенную потребность в энергии. Коактиватор 1-альфа гамма-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (PGC-1α), является главным регулятором биогенеза митохондрий, энергетического метаболизма и дыхания посредством взаимодействия с различными факторами транскрипции, включая ядерные респираторные факторы 1 (NRF-1) и 2 (NRF-2) [84]. Qin и соавт. впервые показали снижение экспрессии PGC-1α у пациентов с БА и в модели БА у трансгенных мышей [85]. Введение PGC-1α в гиппокамп и кору головного мозга трансгенных мышей APP23 приводило к снижению количества отложений Aβ в результате снижения экспрессии BACE1 и сохранению большинства нейронов [86]. Экспрессия экзогенного PGC-1α в клетках нейробластомы N2a вызывает подавление транскрипции BACE1, что, в свою очередь, снижает уровень секретируемого Aβ и увеличивает уровень sAPPα [87]. Активность PGC-1α регулируется AMP-активируемой протеинкиназой (АМРК) и сиртуинами (SIRT). Обнаружено, что Aβ вызывает сверхэкспрессию поли(ADP-рибоза)полимеразы 1 (PARP1 [EC 2.4.2.30]), которая сопровождается истощением NAD+ с последующим подавлением активности SIRT1. Ингибирование PARP1 вызывает экспрессию SIRT1, что приводит к увеличению экспрессии α-секретазы, подавлению BACE1 и снижению Aβ [88]. На работу SIRT влияют также малые интерферирующие РНК (миРНК) – группа небольших одноцепочечных некодирующих РНК, участвующих в биогенезе митохондрий и посттранскрипционной регуляции мРНК посредством подавления их трансляции или деградации [89]. миРНК вовлечены также в патогенез БА [90–93].

Митофагия – процесс, в результате которого поврежденные митохондрии специфически поглощаются аутофагосомами и подвергаются лизосомальному разрушению, что предотвращает накопление дисфункциональных митохондрий [94]. Основной путь митофагии это регулируемая убиквитином рецепторно-опосредованная митофагия, в которой важную роль играют PTEN-индуцированная киназа 1 (PINK1) и белок Parkin. При БА наблюдается аномальное увеличение аутофагических вакуолей, содержащих дефектные (аберрантные) митохондрии с измененной активностью PINK1 [EC 2.7.11.1] и Parkin [EC 2.3.2.31] [95]. Aβ и гиперфосфорилированный тау вызывают окислительное повреждение митохондрий, в результате которого содержание данных белков снижается [96–98], что приводит к уменьшению количества завершенных процессов митофагии и способствует увеличению количества агрегатов Aβ и тау. Vaillant-Beuchot и соавт. показали, что независимо от Aβ С-концевые фрагменты АРР запускают чрезмерную дезорганизацию митохондриальных крист, усиливают образование АФК и вызывают снижение митофагии, связанное с недостаточным слиянием митохондрий с лизосомами [99].

При БА наблюдаются не только изменения морфологии митохондрий, но также нарушается распределение этих органелл в клетках головного мозга. Антероградный транспорт (на основе кинезина) способствует доставке в аксоны новообразованных митохондрий; ретроградный транспорт (на основе динеина) способствует удалению поврежденных органелл и поддерживает их здоровую популяцию [100]. Нарушение транспортной системы и баланса между здоровыми/поврежденными митохондриями способно изменить распределение органелл, что, в свою очередь, оказывает значительное влияние на синаптическую и нейрональную функцию [101]. Показано, что Aβ снижает экспрессию антероградных моторных белков KIF5A [102], в то время как взаимодействие олигомерного Aβ с промежуточной цепью динеина негативно влияет на связывание динеин–снапин (адапторный белок) [103]. Мутации в гене PSEN1 нарушают аксональный транспорт за счет активации киназы гликогенсинтазы-3β (GSK-3β), которая фосфорилирует легкую цепь кинезина и высвобождает его из мест встраивания в мембрану [104].

Транспорт митохондрий важен для выживания нейронов, учитывая необходимость правильного распределения митохондрий по областям с большей потребностью в ATP и кальции. Кроме того, митохондрии организованы в динамическую сеть через непрерывные циклы слияния и деления, необходимые для гомеостаза митохондрий и адаптации к клеточным потребностям [105, 106]. Слияние и деление митохондрий контролируют белки семейства динаминов, обладающие GTP-азной активностью. Деление митохондрий происходит с участием белков Fis1 (белок 1 деления митохондрий) и Drp1 (динаминоподобный белок 1, DLP1), а слияние – с помощью митофузинов (митофузины Mfn-1 и Mfn-2 участвуют в слиянии наружной мембраны) и белка, кодируемого геном OPA1 [107, 108]. Нарушение баланса между слиянием и делением митохондрий подтверждено в исследованиях in vivo [109]. Сверхэкспрессия APP дикого типа (APPwt) и мутантного (APPswe) в клетках нейробластомы M17 и в первичных нейронах приводит к фрагментации митохондрий и их перинуклеарному распределению в результате снижения уровней белков слияния, в частности Drp1, OPA1, Mfn-1 и Mfn-2, и увеличению уровня митохондриального Fis1. Подобные эффекты блокируются ингибитором BACE1, указывая на то, что Aβ влияет на фрагментацию митохондрий [110, 111].

Митофузины, расположенные на внешней мембране митохондрий, вовлечены в процесс слияния путем формирования гомотипических и гетеротипических взаимодействий с белком OPA1 внутренней мембраны митохондрий [112]. Сообщалось также, что Mfn-2 присутствует в МАМ, регулирует аксональный транспорт [113], а также влияет на активность γ-секретазы и образование Aβ [114].

Drp1 является митохондриальным модулем деления, участвует во фрагментации, фосфорилировании, убиквитинировании и гибели клеток [115, 116]. Обнаружено взаимодействие олигомерного Aβ и гиперфосфорилированного тау с Drp1 в головном мозге пациентов с БА и трансгенных мышей [117]. При взаимодействии Аβ с Drp1 образуются АФК, которые способствуют фрагментации митохондрий [118] с последующим истощением митохондрий в аксонах и дендритах и, как результат, с потерей синапсов [119]. С другой стороны, индуцированный Aβ окислительный стресс и вход кальция в клетку приводят к фосфорилированию Drp1, вызывая повышение активности киназы, регулируемой внеклеточным сигналом (ERK), и Akt соответственно [120, 121].

Таким образом, патологический Aβ негативно влияет на многие важные функции митохондрий, что приводит к нарушению их биогенеза, работы транспортной системы, баланса между поврежденными и здоровыми митохондриями, и, как результат, изменяет распределение данных органелл в нейронах, что, в свою очередь, влияет на синаптическую и нейрональную функции.

ФЕРМЕНТЫ, РАСЩЕПЛЯЮЩИЕ Aβ

Нарушение баланса между образованием и выведением Aβ приводит к его аномальному отложению в ткани мозга [122, 123]. Основные пути, посредством которых происходит выведение Aβ, включает его удаление через гематоэнцефалический барьер, ферментативное расщепление, клеточное поглощение и последующее разрушение [124, 125]. К основным ферментам, участвующим во внеклеточном расщеплении Aβ, относятся представители цинковых металлопептидаз: неприлизин (NEP [EC 3.4.24.11]), фермент, расщепляющий инсулин (IDE [EC 3.4.24.56]), эндотелинпревращающий фермент (ЕСЕ [EC 3.4.24.71]), матриксная металлопротеиназа-9 (ММР-9 [EC 3.4.24.35]) [126, 127]. Каталитическую активность в отношении Аβ проявляют также пептидазы PreP [128] и транстиретин, способные выводить амилоид по механизму, подобному NEP [129]. В матриксе митохондрий млекопитающих обнаружена еще одна пептидаза, нейролизин (NLN [EC 3.4.24.16]), способная разрушать митохондриальные белки-предшественники (<20 аминокислотных остатков) и более длинные митохондриальные пептиды. Анализ расщепления пептидов in vitro выявил взаимодействие NLN с PreP в деградации длинных пептидов, в частности, гидрофобного фрагмента Aβ35-40 [130].

Фермент, расщепляющий инсулин (IDE), – внеклеточная цинк-металлопептидаза, способная регулировать уровень инсулина в плазме и внеклеточный Aβ. IDE локализуется преимущественно в цитозоле клетки [131], но также находится в митохондриях, эндосомах [132]. IDE избирательно взаимодействует с мономерами Aβ [133]. Ее активность опосредована динамическим равновесием между растворимыми мономерами Aβ и его агрегатами [134]. У трансгенных мышей CB2R-/-Aβ1-42, у которых отсутствует рецептор каннабиноидов типа 2 (CB2R), наблюдается снижение уровня IDE и ангиотензинпревращающего фермента (ACE [EC 3.4.15.1]) по сравнению с мышами WT-Aβ1-42, а также повышение уровня Аβ в результате более медленного экзогенного расщепления белка [135]. Неприлизин (NEP) – это интегральный мембранный белок типа II, расположенный в плазматической мембране, большая часть которого, включая активный центр, расположена во внеклеточном пространстве [136]. Получены данные, показывающие, что активность NEP и IDE регулируется уровнем холестерина. Ферменты IDE и NEP чувствительны к окислительному стрессу, вызванному высоким уровнем холестерина. Кроме того, активность IDE и NEP была связана с геном АРОЕ. В мозге людей, несущих ε2-аллель APOE, отмечалась высокая активность NEP, в то время как у пациентов с ε4-аллелем – снижение уровней IDE и NEP [137]. На активность IDE и NEP влияют также протеинкиназы А и С (PKA, PKC), регулирующие прямое (ферментативное) расщепление APP, которое приводит к снижению количества Aβ. В эксперименте на первичной культуре астроцитов крыс [138] обнаружено, что активация PKA замедляет разрушение Aβ путем снижения уровней белка NEP, но не IDE, в то время как активация PKC стимулирует высвобождение NEP во внеклеточное пространство и повышение уровня белка IDE в мембранах астроцитов.

Митохондриальная пептидасома (PreP, или PITRM1) – это металлопептидаза 1, которая располагается в матриксе митохондрий и участвует в расщеплении препоследовательностей белков после их импорта в митохондрии. В головном мозге мышей, гетерозиготных по гену PITRM1, выявлено накопление Aβ [139]. Недавние исследования выявили роль PreP в метаболизме Aβ [140]. Так, PreP расщепляет Aβ1-40, Aβ1-42, Aβ Arctic (E22G) и митохондриальную препоследовательность pF1β из 53 аминокислот [141, 142]. Важно отметить значительное снижение протеолитической активности PreP в отношении как Aβ, так и не-Aβ-пептидов в митохондриях головного мозга трансгенных мышей mAβPP или mAβPP/ABAD [143], при этом сверхэкспрессия и повышение активности PreP способствуют снижению уровня митохондриального Aβ [140]. Повышенная экспрессия PreP не только разрушает митохондриальный Aβ, но также влияет на общий уровень Aβ в головном мозге. Снижение активности PreP в митохондриях головного мозга связано с его функциональным изменением, например, в результате окисления белка [26]. Показано, что инактивация PreP в кислой среде обусловлена окислением остатков цистеина и последующей олигомеризацией через межмолекулярные дисульфидные связи [144]. Нарушения в работе PreP при окислительном стрессе подтверждаются полученными Teixeira и соавт. [145] данными, которые выявляют концентрационную зависимость ингибирования активности PreP пероксидом водорода. Таким образом, можно предположить, что в результате накопления Aβ в митохондриях [146] происходит увеличение образования АФК, что вызывает ингибирование активности PreP.

Кроме того, кислая среда в митохондриях препятствует выведению Aβ за счет его быстрого взаимодействия с циклофилином D (CypD) и/или с Aβ-связывающей алкогольдегидрогеназой (ABAD) [147]. ABAD – это митохондриальный белок, расположенный в митохондриях, способствующий токсичному действию Aβ в митохондриях пациентов с БА и в модели БА у мышей за счет увеличения образования АФК и снижения уровней ATP [148, 149]. Формирование комплекса ABAD–Aβ нарушает связывание NAD+ с ABAD, что приводит к изменению проницаемости митохондриальной мембраны [150] и, как результат, усиливает дисфункцию митохондрий [151]. CypD – важная часть mPTP, отвечающий за ее открытие [152]. Образование комплексов CypD–Aβ вызывает открытие mPTP, что приводит к набуханию матрикса, образованию АФК [153] с последующим разрывом внешней мембраны и неспецифическим высвобождением в цитозоль таких белков межмембранного пространства, как цитохром с, эндонуклеазы G и прокаспазы, Smac/DIABLO, которые активируют апоптоз [154, 155]. Снижение экспрессии CypD приводит к подавлению Aβ-связанных нарушений, в частности, кальций-зависимого набухания митохондрий, снижению захвата кальция и нарушения дыхательной функции митохондрий [156].

Таким образом, отмечена важность регуляции работы ферментов, расщепляющих Aβ как во внеклеточном, так и во внутриклеточном пространствах, а также факторов, ингибирующих их активность, с целью снижения токсического действия Aβ на нейроны.

ПОТЕНЦИАЛЬНЫЕ НЕЙРОПРОТЕКТОРНЫЕ ПРЕПАРАТЫ, ВОЗДЕЙСТВУЮЩИЕ ОДНОВРЕМЕННО НА ОТЛОЖЕНИЕ Aβ И МИТОХОНДРИАЛЬНУЮ ДИСФУНКЦИЮ

Одно из самых распространенных направлений поиска потенциальных лекарственных средств для лечения БА – синтез соединений, снижающих уровни отложений Aβ или предотвращающих их образование. Однако, как показано в различных исследованиях, недостаточно влиять лишь на одну мишень, чтобы получить перспективный нейропротектор, поэтому мы рассматриваем взаимосвязь Аβ и митохондрий в попытке объединить в одной молекуле и влияние на процесс агрегации Аβ, и митопротекцию. Объединение и систематизация данных об исследуемых в настоящее время соединениях для терапии БА помогут определить перспективные направления и возможные модификации молекул для синтеза более эффективных соединений.

Принимая во внимание многофакторность БА, в частности, взаимосвязь Aβ, митохондрий и окислительного стресса, перспективным направлением представляется фармакологическая коррекция митохондриальной дисфункции с параллельным воздействием на образование, отложение или выведение Аβ. Некоторые потенциальные мультитаргетные соединения, воздействующие на перечисленные патологические процессы, представлены в табл. 1.

 

Таблица 1. Потенциальные химические соединения для лечения болезни Альцгеймера, обладающие мультитаргетным действием

Название

Мишени, связанные с Аβ

Митохондриальные мишени

Основное действие

Ссылка

Эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG)

NEP; BACE1

АФК и NO

↓ отложение Aβ;

↓ ОС;

↑ обучение и память

[158]

[160]

[193]

Kai-Xin-San

NEP

ПОЛ; SOD, GPx, CAT

↓ уровни Аβ;

↑ обучение и память;

↑ антиоксидантную систему

[163, 164]

Куркумин

Фибриллы и олигомеры Аβ; BACE1

АФК; SOD, GSH

предотвращает отложение Аβ;

↑ антиоксидантную систему;

↓ ОС

[178, 179]

[216]

Силибинин

Гены APP и BACE; NEP

ПОЛ; САТ, SOD, NO, GSH

↑ антиоксидантную систему;

улучшает память животных

[183–187]

Кверцетин

APP, BACE, APH1 и PSEN1; ADAM10 и ADAM17

АФК, МДА, GPx и SOD

↓ дисфункцию митохондрий;

↓ уровни Аβ

[190–194]

Байкалейн

Аβ; стимулирует нейрогенез

ОС

↓ гибель нейронов;

улучшая;

↑ память мышей

[197, 198]

Берберин

ВACE1

АФК; SOD

↓ уровни Аβ; улучшает когнитивные функции мышей

[202]

Ресвератрол

АРР; Aβ; микроглия

САТ, SOD, NO, GSH; ионы переходных металлов; АФК; PGC-1α

↓ агрегацию Aβ

в гиппокампе и коре трансгенных мышей АPP/PS1ра

[208, 209]

Феруловая кислота

≠ активность ВACE1

SOD; ПОЛ; Drp1; Mfn-2

↓ образование Aβ;

поддерживает функциональное состояние митохондрий

[214–216]

Идебенон

ADAM17 и NEP; RAGE/каспаза-3

АФК

↓ отложение Aβ у мышей 5xFAD;

↓ митохондриальную дисфункцию

[217, 218]

α-Липоевая кислота

Aβ-фибриллы

АФК САТ, SOD, NO, GSH

↓ образование Aβ in vitro;

↓ ОС

[219]

SS31

Aβ

Drp1 и Fis1; Mfn-1/2 и OPA1; PGC-1α и Nrf1/2

↓ образование Aβ;

↓ митохондриальную дисфункцию;

↑ митохондриальный биогенез

[220]

SkQ1

Aβ1-40 и Aβ1-42

Drp1 и Mfn-2

↑ митохондриальный биогенез;

↑ память крыс OXYS;

↑ количество нейронов в областях СА1 и СА3 и в зубчатой извилине крыс OXYS;

↓ образование Aβ-отложений

[221]

Примечание: ↓ – снижает; ↑ – повышает; ≠ – ингибирует.

 

Терапевтическими мишенями при БА являются модуляторы фермента NEP [157], способствующие выведению Аβ из внеклеточного пространства и, как следствие, предотвращающие поступление Аβ в митохондрии и нарушение митохондриальных функций, индуцированных Аβ. Введение известного антиоксиданта и ингибитора HDAC эпигаллокатехин-3-галлата (EGCG) снижает уровни Аβ и увеличивает экспрессию NEP в коре головного мозга мышей с ускоренным старением (SAMP8) [158] и крыс, подвергшихся пренатальной гипоксии [159]. Кроме того, EGCG подавляет экспрессию BACE1 и снижает уровень Aβ1-42, улучшая обучаемость и память в модели БА у крыс [160]. Li и соавт. выяснили, что (E)-N-((6-аминопиридин-2-ил)метил)-3-(4-гидрокси-3-метоксифенил)-акриламид ингибирует активность BACE1 и проявляет сильную антиоксидантную активность в отношении 1,1-дифенил-2-пикрилгидразила (DPPH) и 2,2’-азинобис-(3-этилбензтиазолин-6-сульфоната) (ABTS), превышающую действие EGCG [161]. Другое потенциальное соединение – Kai-Xin-San (KXS, китайский травяной отвар, используемый для лечения амнезии), которое повышает уровни NEP в гиппокампе мышей [162]. В моделях окислительного стресса, вызванного доксорубицином [163] и скополамином [164], показана антиоксидантная активность KXS, вызывающего одновременное снижение уровней малонового диальдегида (МДА) и повышение активности супероксид-дисмутазы (SOD), глутатионпероксидазы (GPx) и каталазы (CAT). Антиоксидантная активность KXS показана также Guo и соавт. [165].

Потенциальным соединением для лечения БА является природный полифенол куркумин, обладающий сильной антиоксидантной активностью [166, 167]. Куркумин нейтрализует АФК и повышает уровни SOD, Na+-K+-АТР-азы, глутатиона и ферментов митохондриального комплекса, защищает митохондрии от пероксинитрита [168–171]. Другое важное свойство куркумина – способность ингибировать олигомеризацию и образование фибрилл Аβ, а также Аβ-индуцированную нейротоксичность в мозге трансгенных мышей [172]. Куркумин прочно связывается с пептидами Aβ за счет широкого спектра межмолекулярных взаимодействий: водородных связей, гидрофобных взаимодействий, π-π-стекинга и катион-π-притяжения. Куркумин осуществляет π–π-взаимодействия с ароматическими остатками в Aβ (Phe4, Tyr10, Phe19 и Phe20) и катион-π-взаимодействия с катионными остатками (Arg5, Lys16 и Lys28) [173]. Zhao и соавт. изучали влияние куркумина на стабильность димеров Aβ и обнаружили, что куркумин действует как разрушитель β-листов, снижая содержание β-слоев в олигомерах Aβ [174]. Кроме того, куркумин прочно связывается с преформой фибрилл Aβ, занимая связывающий карман внутри фибриллы, где образует водородные связи и гидрофобные взаимодействия с протофибриллами и вызывает структурные искажения [175–177]. В экспериментах in vivo и in vitro выявлен еще один механизм, с помощью которого куркумин снижает накопление и отложение Aβ, а именно, подавление экспрессии BACE1 [178, 179]. Гидроксилированные производные монокарбонилкуркумина, содержащие циклогексанон, повышают уровень NEP [180]. В совокупности эти данные позволяют предположить, что куркумин обладает многоцелевой активностью и требует дальнейшего изучения.

В качестве другого перспективного соединения можно рассмотреть флавоноид силибинин (силибин), обладающий антиоксидантной активностью [181]. Силибинин взаимодействует с митохондриальной мембраной, препятствуя дисфункции изолированных митохондрий [182]. Введение силибинина снижает содержание МДА и повышает активность антиоксидантных ферментов САТ, SOD, оксида азота (NO) и глутатиона (GSH) [183–186]. Кроме антиоксидантной активности, силибинин способен уменьшать отложение Aβ в гиппокампе мышей APP/PS1, подавляя экспрессию генов APP и BACE1 и повышая уровень NEP. Ранее обнаруженную неспособность силибинина проходить через ГЭБ удалось преодолеть инкапсулированием его в экзосомы, полученные из макрофагов (Exo-Slb). После проникновения в мозг мышей с БА Exo-Slb селективно взаимодействует с мономерами Аβ, препятствуя их агрегации, и эффективно улучшает память животных [187]. Изучено также действие силибинина, инкапсулированного в наночастицы сывороточного альбумина человека (САЧ). Показано, что нейропротекторная и антиоксидантная активность наночастиц силибинин–САЧ выше, чем у свободного силибинина [188]. Антиоксидантной и железохелатирующей активностями обладает еще один флавоноид – кверцетин, который также модулирует экспрессию генов и сигнальных путей [189]. Кверцетин защищает нейроны от действия H2O2 за счет снижения высвобождения лактатдегидрогеназы (ЛДГ), уровней АФК и МДА, одновременно повышая активность GPx и SOD [190]. Кверцетин уменьшает дисфункцию митохондрий, снижая образование АФК, восстанавливая потенциал митохондриальной мембраны и синтез ATP; регулирует экспрессию AMP-активируемой протеинкиназы (AMPK), которая участвует в модулировании энергетического метаболизма; снижает отложение Aβ, способствует его выведению и регулирует процессинг APP [191]. Исследования на трансгенных мышах, моделирующих БА, показали, что кверцетин снижает уровни внеклеточного Aβ [192, 193]. Пероральное введение кверцетина крысам, у которых симптомы БА индуцировали AlCl3, уменьшало агрегацию Aβ в гиппокампе в результате снижения уровней экспрессии генов APP, BACE1, APH1 и PSEN1 и повышения уровней экспрессии генов ADAM10 и ADAM17 [194]. Флавоноиды таксифолин и изорамнетин ингибируют активность BACE1 и проявляют антиоксидантное действие [195]. Таксифолин ингибирует образование фибрилл Aβ in vitro, а также улучшает мозговой кровоток, облегчая выведение Aβ [196]. Байкалейн обладает рядом важных для нейропротектора фармакологических свойств, а именно, снижает окислительный стресс, ингибирует агрегацию Аβ, стимулирует нейрогенез [197]. Байкалейн также предотвращает Aβ-индуцированную атрофию нейронов и улучшал память мышей [198]. Комбинация байкалейна и транс-халкона значительно снижала уровни АФК и Aβ1-42 в клетках дрожжей, экспрессирующих Aβ1-42, не влияя на их рост [199]. Нейропротекторный механизм действия лютеолина заключается в прямом ингибировании АФК и активности ацетилхолинэстеразы (АХЭ), а также в предотвращении накопления Аβ42 [200].

Многочисленные исследования in vivo, проведенные за последнее время, показали нейропротекторное действие алкалоида хинолина – берберина [201]. Берберин ингибирует активность ВACE1 и АХЭ, снижает уровень АФК, повышает уровень глутатиона, препятствует апоптозу и улучшает когнитивные функции [202, 203]. Внесение берберина в наноструктурированные липидные носители повысило его биодоступность и эффективность в эксперименте in vivo [204]. Установлено также, что еще один природный алкалоид – пиперин и его метаболиты – обладают способностью ингибировать BACE1, а также снижают уровень АФК, уменьшая повреждение митохондрий [205]. Сесквитерпеновый алкалоид гуперзин А (HupA) также обладает полифункциональной активностью: уменьшает накопление отложений Aβ в коре и гиппокампе, улучшает митохондриальные функции и ингибирует активность АХЭ у трансгенных мышей APPswe/PS1dE9 с моделью БА [206]. Аналоги HupA, синтезированные в последние годы, продемонстрировали еще более высокую эффективность [207].

Полифенол ресвератрол, как показано в многочисленных исследованиях, проявляет различную биологическую активность, включая антиоксидантную и нейропротекторную. Ресвератрол повышает экспрессию и активность антиоксидантных ферментов, связывает ионы переходных металлов и инактивирует свободные радикалы, а также улучшает функции митохондрий за счет повышения экспрессии и активации основного индуктора биогенеза митохондрий PGC-1α [208]. Ресвератрол снижает агрегацию отложений Aβ через активацию неамилоидогенного пути расщепления АРР и выведения Aβ, а также активирует микроглию в гиппокампе и коре трансгенных мышей APP/PS1 [209]. Перспективные соединения, проявляющие одновременно антиоксидантную активность и способность ингибировать BACE1, выявлены среди производных стирилбензамида [210], N-циклогексилимидазо[1, 2-a]пиридина [211] и галогенированных производных триметоксихалкона [212, 213].

Нейропротекторное действие феруловой кислоты (ФК) может определяться несколькими механизмами. ФК проявляет антиоксидантное и митопротекторное действие. На модели БА у мышей показано, что введение ФК повышает активность SOD и снижает содержание МДА [215]. Кроме того, ФК восстанавливает баланс между делением и слиянием митохондрий, регулируя работу белков деления и слияния (уменьшает экспрессию Drp1, увеличивая при этом экспрессию Mfn-2) [216] и уровня белка PGC-1α [222]. Поддержание уровня PGC-1 предотвращает потерю потенциала митохондриальной мембраны и уменьшает Drp1-зависимое деление митохондрий. Второе важное действие – способность ингибировать BACE1, что предотвращает образование Aβ [214]. Среди производных ФК также выявлены перспективные соединения с антиагрегационной и антиоксидантной активностями [223, 224].

Еще одно направление поиска препаратов от БА – исследование соединений, аналогичных эндогенным антиоксидантам. Так, антиоксидантом, одобренным FDA, является идебенон – аналог коэнзима Q10, способный проходить через гематоэнцефалический барьер. Идебенон ингибирует Aβ-индуцированное образование АФК и митохондриальную дисфункцию [217]. Показано, что введение идебенона значительно снижает накопление отложений Aβ у мышей 5xFAD за счет повышения уровней α-секретазы ADAM17 и NEP, а также подавляет передачу сигналов RAGE/каспазы-3 [218]. Предшественник глутатиона N-ацетилцистеин (NAC) в экспериментах in vitro и in vivo снижал уровни Aβ-пептида, фосфорилированного тау и маркеров окислительного стресса, улучшая когнитивные функции у животных [225]. α-Липоевая кислота (α-ЛК), синтез которой с возрастом снижается, рассматривается как многообещающее средство для профилактики или лечения БА. α-ЛК нейтрализует АФК, повышает уровень глутатиона, хелатирует переходные металлы, нарушает синтез Aβ и способствует его выведению [219]. Кроме того, α-ЛК действует как кофактор ферментов, способный регулировать метаболизм, выработку энергии и биогенез митохондрий [226]. Результаты рандомизированного плацебо-контролируемого исследования показали, что комбинация омега-3-жирной кислоты и α-ЛК замедляет снижение когнитивных функций у пациентов с БА при приеме препаратов в течение 12 месяцев [227].

Антиоксидантный пептид SS31 снижает образование Aβ-пептида и восстанавливает митохондриальные и синаптические функции в мышиной модели БА [228]. Совместное применение этого пептида и ингибитора 1 деления митохондрий (Mdivi1) оказывает положительное действие на культивируемые клетки. Этот результат позволяет предположить, что комбинированное лечение антиоксидантами, воздействующими на митохондрии, может иметь более высокую эффективность [229]. Соединение SkQ (10(6′-plastoquinonyl) decylrhodamine 19), которое накапливается в основном в митохондриях нейронов, улучшает структурное и функциональное состояние органелл, тем самым предотвращает потерю нейронов, синаптические повреждения, снижает уровни Aβ и гиперфосфорилирование тау-белка в гиппокампе, что, в свою очередь, приводит к улучшению обучаемости и памяти у животных [221].

Ингибиторы ABAD также являются перспективным направлением в поиске лекарственных средств от БА. Они предотвращают быстрое связывание Aβ с ABAD в митохондриальном матриксе, в результате чего нормализуется работа PreP [230–234].

Таким образом, подход к конструированию и созданию нейропротекторных лекарственных препаратов, основанный на объединении в одной молекуле различных фармакофорных фрагментов, способных воздействовать на мишени, связанные с протеинопатией и митохондриальной дисфункцией, рассматривается как перспективная и востребованная стратегия медицинской химии и фармакологии.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, ввиду отсутствия эффективных препаратов для лечения болезни Альцгеймера, способных оказывать не только симптоматическое действие, но и радикально влиять на патологические каскады, на сегодняшний день актуальным остается направленный поиск и создание лекарственных средств для фармакологической коррекции данного нейрозаболевания. Для этого необходимо понимать не отдельные процессы патогенеза, а их взаимосвязь и взаимное влияние. Так, взаимодействие между митохондриями и Aβ является тесно связанным процессом. Токсические формы Aβ приводят к митохондриальной дисфункции за счет нарушения гомеостаза Са2+, процессов слияния и деления митохондрий, импорта белков, увеличения проницаемости мембраны митохондрий и ингибирования комплексов дыхательной цепи митохондрий. С другой стороны, нарушение функционирования митохондрий приводит к развитию окислительного стресса, энергетическому коллапсу, запуску каскадов гибели клетки, что, в свою очередь, способствует процессингу белка-предшественника APP и приводит к агрегации и формированию β-амилоидных отложений. Таким образом, более точное представление о свойствах, которыми должны обладать потенциальные лекарственные препараты нейропротекторной направленности, указывает, что необходимо сфокусировать внимание на объединении в одной молекуле фармакофорных фрагментов, способных воздействовать одновременно на каскады, связанные с протеинопатией и препятствующие дисфункции митохондрий.

В данном обзоре мы постарались объединить и проанализировать имеющиеся на сегодняшний день данные о роли взаимодействия Aβ с митохондриями в патогенезе болезни Альцгеймера, и проиллюстрировали эффективность поиска потенциальных нейропротекторных препаратов, нацеленных на патологические процессы, связанные с протеинопатией и митохондриальной дисфункцией.

Работа выполнена при финансовой поддержке гранта РНФ (проект № 22-23-00995).

×

Об авторах

Наталья Сергеевна Николаева

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт физиологически активных веществ Российской академии наук

Автор, ответственный за переписку.
Email: nikolaevans@bk.ru
ORCID iD: 0000-0002-4111-638X
Scopus Author ID: 56533409200
ResearcherId: AAH-3366-2021

кандидат биологических наук, научный сотрудник лаборатории биохимии патологических процессов

Россия, Черноголовка, 142432

Екатерина Юрьевна Яндулова

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт физиологически активных веществ Российской академии наук

Email: yandulova@ipac.ac.ru
ORCID iD: 0000-0002-8712-8941
Scopus Author ID: 57217080561

младший научный сотрудник лаборатории биохимии патологических процессов

Россия, Черноголовка, 142432

Юлия Романовна Александрова

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт физиологически активных веществ Российской академии наук

Email: aleksandrova@ipac.ac.ru
ORCID iD: 0000-0002-5370-3370
Scopus Author ID: 57218690994
ResearcherId: AAY-6632-2020

младший научный сотрудник лаборатории биохимии патологических процессов

Россия, Черноголовка, 142432

Андрей Сергеевич Стариков

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт физиологически активных веществ Российской академии наук

Email: andreistarikov1994@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0855-5348

младший научный сотрудник лаборатории фталоцианинов и их аналогов

Россия, Черноголовка, 142432

Маргарита Евгеньевна Неганова

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт физиологически активных веществ Российской академии наук

Email: neganova83@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9346-5920
Scopus Author ID: 49864350200
ResearcherId: L-8499-2017

заведующая лаборатории биохимии патологических процессов, ведущий научный сотрудник, кандидат химических наук

Россия, Черноголовка, 142432

Список литературы

  1. Sengoku R. // Neuropathology. 2020. V. 40. № 1. P. 22–29.
  2. Lane C.A., Hardy J., Schott J.M. // Eur. J. Neurol. 2018. V. 25. № 1. P. 59–70.
  3. Chen S., Jiang Q., Huang P., Hu C., Shen H., Schachner M., ZhaoW. // Brain. Res. Bull. 2020. V. 162. P. 141–150.
  4. Scheltens P., Blennow K., Breteler M.M.B., de Strooper B., Frisoni G.B., Salloway S., Vander Flier W.M. // Lancet. 2016. V. 388. P. 505–517.
  5. Hardy J., Allsop D. // Trends Pharmacol. Sci. 1991. V. 12. P. 383–388.
  6. Winblad B., Amouyel P., Andrieu S., Ballard C., Brayne C., Brodaty H., Cedazo Minguez A., Dubois B., Edvardsson D., Feldman H., et al. // Lancet. Neurol. 2016. V. 15. P. 455–532.
  7. Swerdlow R.H., Burns J.M., Khan S.M. // Biochim. Biophys. Acta. 2014. V. 1842. № 8. P. 1219–1231.
  8. Stanciu G.D., Luca A., Rusu R.N., Bild V., Chiriac S.I.B., Solcan C., Bild W., Ababei D.C. // Biomolecules. 2020. V. 10. № 1. P. 40.
  9. Arnsten A.F.T., Datta D., Tredici K.D., Braak H. // Alzheimers Dement. 2021. V. 17. № 1. P. 115–124.
  10. Cheignon C., Tomas M., Bonnefont-Rousselo D., Faller P., Hureau C., Collin F. // Redox. Biol. 2018. V. 14. P. 450–464.
  11. Pohanka M. // Bratisl. Lek. Listy. 2018. V. 119. № 9. P. 535–543.
  12. Tong B.C., Wu A.J., Li M., Cheung K.H. // Biochim. Biophys. Acta. Mol. Cell. Res. 2018. V. 1865. № 11. Pt B. P. 1745–1760.
  13. Akiyama H., Barger S., Barnum S., Bradt B., Bauer J., Cole G.M., Cooper N.R., Eikelenboom P., Emmerling M., Fiebich B.L., et al. // Neurobiol. Aging. 2000. V. 21. № 3. P. 383–421.
  14. Scheffer S., Hermkens D.M.A., van der Weerd L., de Vries H.E., Daemen M.J.A.P. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2021. V. 41. P. 1265–1283.
  15. Ward R.J., Zucca F.A., Duyn J.H., Crichton R.R., Zecca L. // Lancet. Neurol. 2014. V. 13. № 10. P. 1045–1060.
  16. Seaks C.E., Wilcock D.M. // PLoS Pathog. 2020. V. 16. № 11. P. e1008596.
  17. Asai M., Kawakubo T., Mori R., Nobuhisa I. // Yakugaku. Zasshi. 2017. V. 137. № 7. P. 801–805.
  18. An S.S., Bagyinszky E., Kim H.R., Seok J.W., Shin H.W., Bae S., Kim S., Youn Y.C. // BMC Neurol. 2016. V. 16. P. 71.
  19. Cai Y., An S.S., Kim S. // Clin. Interv. Aging. 2015. V. 10. P. 1163–1172.
  20. Sun L., Zhou R., Yang G., Shi Y. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2017. V. 114. № 4. P. E476–Е485.
  21. Dai M.H., Zheng H., Zeng L.D., Zhang Y. // Oncotarget. 2018. V. 9. № 19. P. 15132–15143.
  22. Veugelen S., Saito T., Saido T.C., Chávez-Gutiérrez L., De Strooper B. // Neuron. 2016. V. 90. № 2. P. 410–416.
  23. Szaruga M., Munteanu B., Lismont S., Veugelen S., Horré K., Mercken M., Saido T.C., Ryan N.S., De Vos T., Savvides S.N., et al. // Cell. 2017. V. 170. № 3. P. 443–456.e14.
  24. Armstrong R.A. // Folia. Neuropathol. 2019. V. 57. № 2. P. 87–105.
  25. Tilokani L., Nagashima S., Paupe V., Prudent J. // Essays Biochem. 2018. V. 62. № 3. P. 341–360.
  26. Wang W., Zhao F., Ma X., Perry G., Zhu X. // Mol. Neurodegener. 2020. V. 15. № 1. P. 30.
  27. Wang Y., Xu E., Musich P.R., Lin F. // CNS Neurosci. Ther. 2019. V. 25. № 7. P. 816–824.
  28. Cheng H., Gang X., Liu Y., Wang G., Zhao X., Wang G. // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2020. V. 318. № 5. P. E750–E764.
  29. Cai Q., Tammineni P. // Front. Cell. Neurosci. 2016. V. 10. P. 24.
  30. Del Prete D., Suski J.M., Oulès B., Debayle D., Gay A.S., Lacas-Gervais S., Bussiere R., Bauer C., Pinton P., Paterlini-Bréchot P., et al. // Alzheimers Dis. 2017. V. 55. № 4. P. 1549–1570.
  31. Heinemeyer T., Stemmet M., Bardien S., Neethling A. // DNA Cell. Biol. 2019. V. 38. № 1. P. 23–40.
  32. Cline E.N., Bicca M.A., Viola K.L., Klein W.L. // J. Alzheimers Dis. 2018. V. 64. P. 567–610.
  33. Chen G.F., Xu T.H., Yan Y., Zhou Y.R., Jiang Y., Melcher K., Xu H.E. // Acta Pharmacol. Sin. 2017. V. 38. № 9. P. 1205–1235.
  34. Tan J.Z.A., Gleeson P.A. // J. Biol. Chem. 2019. V. 294. № 5. P. 1618–1631.
  35. Nhan H.S., Chiang K., Koo E.H. // Acta Neuropathol. 2015. V. 129. № 1. P. 1–19.
  36. Habib A., Sawmiller D., Tan J. // J. Neurosci. Res. 2017. V. 95. № 4. P. 973–991.
  37. Fol R., Braudeau J., Ludewig S., Abel T., Weyer S.W., Roederer J.P., Brod F., Audrain M., Bemelmans A.P., Buchholz C.J., et al. // Acta. Neuropathol. 2016. V. 131. № 2. P. 247–266.
  38. Liu X., Liu Y., Ji S. // Membranes (Basel). 2021. V. 11. № 12. P. 983.
  39. Bolduc D.M., Montagna D.R., Gu Y., Selkoe D.J., Wolfe M.S. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2016. V. 113. № 5. P. E509–E518.
  40. Oikawa N., Walter J. // Cells. 2019. V. 8. № 3. P. 209.
  41. Bai X.C., Yan C., Yang G., Lu P., Ma D., Sun L., Zhou R., Scheres S.H., Shi Y. // Nature. 2015. V. 525. № 7568. P. 212–217.
  42. Hampel H., Vassar R., De Strooper B., Hardy J., Willem M., Singh N., Zhou J., Yan R., Vanmechelen E., De Vos A., et al. // Biol. Psychiatry. 2021. V. 89. № 8. P. 745–756.
  43. Anand B.G., Wu Q., Karthivashan G., Shejale K.P., Amidian S., Wille H., Kar S. // Bioact. Mater. 2021. V. 6. № 12. P. 4491–4505.
  44. Jarosz-Griffiths H.H., Noble E., Rushworth J.V., Hooper N.M. // J. Biol. Chem. 2016. V. 291. № 7. P. 3174–3183.
  45. Lauritzen I., Pardossi-Piquard R., Bourgeois A., Pagnotta S., Biferi M.G., Barkats M., Lacor P., Klein W., Bauer C., Checler F. // Acta. Neuropathol. 2016. V. 132. № 2. P. 257–276.
  46. van Gijsel-Bonnello M., Baranger K., Benech P., Rivera S., Khrestchatisky M., de Reggi M., Gharib B. // PLoS One. 2017. V. 12. № 4. P. e0175369.
  47. Chadha S., Behl T., Sehgal A., Kumar A., Bungau S. // Mitochondrion. 2021. V. 56. P. 62–72.
  48. Schützmann M.P., Hasecke F., Bachmann S., Zielinski M., Hänsch S., Schröder G.F., Zempel H., Hoyer W. // Nat. Commun. 2021. V. 12. № 1. P. 4634.
  49. Avendaño-Monsalve M.C., Ponce-Rojas J.C., Funes S. // Biol. Chem. 2020. V. 401. № 6–7. P. 645–661.
  50. Hansson Petersen C.A., Alikhani N., Behbahani H., Wiehager B., Pavlov P.F., Alafuzoff I., Leinonen V., Ito A., Winblad B., Glaser E., et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2008. V. 105. № 35. P. 13145–13150.
  51. Del Prete D., Suski J.M., Oulès B., Debayle D., Gay A.S., Lacas-Gervais S., Bussiere R., Bauer C., Pinton P., Paterlini-Bréchot P., et al. // J. Alzheimers Dis. 2017. V. 55. № 4. P. 1549–1570.
  52. Araiso Y., Tsutsumi A., Qiu J., Imai K., Shiota T., Song J., Lindau C., Wenz L.S., Sakaue H., Yunoki K., et al. // Nature. 2019. V. 575. № 7782. P. 395–401.
  53. Palmer C.S., Anderson A.J., Stojanovski D. // FEBS. Lett. 2021. V. 595. № 8. P. 1107–1131.
  54. Cenini G., Rüb C., Bruderek M., Voos W. // Mol. Biol. Cell. 2016. V. 27. № 21. P. 3257–3272.
  55. Zhang Z., Cui D., Zhang T., Sun Y., Ding S. // Diabetes. Metab. Syndr. Obes. 2020. V. 13. P. 1417–1428.
  56. Area-Gomez E., Schon E.A. // FASEB J. 2017. V. 31. № 3. P. 864–867.
  57. Yang S., Zhou R., Zhang C., He S., Su Z. // Front. Cell. Dev. Biol. 2020. V. 8. P. 571554.
  58. Luan Y., Luan Y., Yuan R.X., Feng Q., Chen X., Yang Y. // Oxid. Med. Cell. Longev. 2021 V. 2021. P. 4578809.
  59. Wang N., Wang C., Zhao H., He Y., Lan B., Sun L., Gao Y. // Cells. 2021. V. 10. № 3. P. 657.
  60. Weng T.Y., Tsai S.A., Su T.P. // J. Biomed. Sci. 2017. V. 24. № 1. P. 74.
  61. Mangla A., Guerra M.T., Nathanson M.H. // Cell. Calcium. 2020. V. 85. P. 102132.
  62. Shoshan-Barmatz V., Nahon-Crystal E., Shteinfer-Kuzmine A., Gupta R. // Pharmacol. Res. 2018. V. 131. P. 87–101.
  63. Veeresh P., Kaur H., Sarmah D., Mounica L., Verma G., Kotian V., Kesharwani R., Kalia K., Borah A., Wang X., et al. // Ann. N.Y. Acad. Sci. 2019. V. 1457. № 1. P. 41–60.
  64. Giacomello M., Pellegrini L. // Cell. Death. Differ. 2016. V. 23. № 9. P. 1417–1427.
  65. Hedskog L., Pinho C.M., Filadi R., Ronnback A., Hertwig L., Wiehager B., Larssen P., Gellhaar S., Sandebring A., Westerlund M., et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2013. V. 110. № 19. P. 7916–7921.
  66. Manczak M., Reddy P.H. // Hum. Mol. Genet. 2012. V. 21. № 23. P. 5131–5146.
  67. Schreiner B., Hedskog L., Wiehager B., Ankarcrona M. // J. Alzheimers Dis. 2015. V. 43. № 2. P. 369–374.
  68. Pera M., Larrea D., Guardia-Laguarta C., Montesinos J., Velasco K.R., Agrawal R.R., Xu Y., Chan R.B., Paolo G.D., Mehler M.F., et аl. // EMBO J. 2017. V. 36. № 22. P. 3356–3371.
  69. Area-Gomez E., de Groof A., Bonilla E., Montesinos J., Tanji K., Boldogh I., Pon L., Schon E.A. // Cell Death Dis. 2018. V. 9. № 3. P. 335.
  70. Annunziata I., Sano R., d’Azzo A. // Cell Death Dis. 2018. V. 9. № 3. P. 328.
  71. Cho Y.Y., Kwon O.H., Chung S. // Molecules. 2020. V. 25. № 23. P. 5490.
  72. Brandimarti R., Hill G.S., Geiger J.D., Meucci O. // Sci. Rep. 2017. V. 7. № 1. P. 15103.
  73. Montesinos J., Pera M., Larrea D., Guardia-Laguarta C., Agrawal R.R., Velasco K.R., Yun T.D., Stavrovskaya I.G., Xu Y., Koo S.Y., et al. // EMBO J. 2020. V. 39. № 20. P. e103791.
  74. Di Pardo A., Maglione V. // Front. Neurosci. 2018. V. 12. P. 249.
  75. Area-Gomez E, Del Carmen Lara Castillo M., Tambini M.D., Guardia-Laguarta C., de Groof A.J., Madra M., Ikenouchi J., Umeda M., Bird T.D., Sturley S.L., et al. // EMBO J. 2012. V. 31. № 21. P. 4106–4123.
  76. Takuma K., Fang F., Zhang W., Yan S., Fukuzaki E., Du H., Sosunov A., McKhann G., Funatsu Y., Nakamichi N., et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2009. V. 106. № 47. P. 20021–20026.
  77. Fang F., Yu Q., Arancio O., Chen D., Gore S.S., Yan S.S., Yan S.F. // Hum. Mol. Genet. 2018. V. 27. № 6. P. 1002–1014.
  78. Piras S., Furfaro A.L., Domenicotti C., Traverso N., Marinari U.M., Pronzato M.A., Nitti M. // Oxid. Med. Cell. Longevity. 2016. V. 2016. Р. 9348651.
  79. Manczak M., Anekonda T.S., Henson E., Park B.S., Quinn J., Reddy P.H. // Hum. Mol. Genet. 2006. V. 15. № 9. P. 1437–1449.
  80. Hu W., Wang Z., Zheng H. // J. Biol. Chem. 2018. V. 293. № 33. P. 12681–12689.
  81. Rhein V., Song X., Wiesner A., Ittner L.M., Baysang G., Meier F., Ozmen L., Bluethmann H., Dröse S., Brandt U., et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2009. V. 106. № 47. P. 20057–20062.
  82. Pickett E.K., Koffie R.M., Wegmann S., Henstridge C.M., Herrmann A.G., Colom-Cadena M., Lleo A., Kay K.R., Vaught M., Soberman R., et al. // J. Alzheimers Dis. 2016. V. 53. № 3. P. 787–800.
  83. Spires-Jones T.L., Hyman B.T. // Neuron. 2014. V. 82. № 4. P. 756–771.
  84. Grimm A., Eckert A. // J. Neurochem. 2017. V. 143. № 4. P. 418–431.
  85. Qin W., Haroutunian V., Katsel P., Cardozo C.P., Ho L., Buxbaum J.D., Pasinetti G.M. // Arch. Neurol. 2009. V. 66. № 3. P. 352–361.
  86. Katsouri L., Lim Y.M., Blondrath K., Eleftheriadou I., Lombardero L., Birch A.M., Mirzaei N., Irvine E.E., Mazarakis N.D., Sastre M. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2016. V. 113. № 43. P. 12292–12297.
  87. Katsouri L., Parr C., Bogdanovic N., Willem M., Sastre M. // J. Alzheimers Dis. 2011. V. 25. № 1. P. 151–162.
  88. Motyl J., Wencel P.L., Cieslik M., Strosznajder R.P., Strosznajder J.B. // Mol. Neurobiol. 2018. V. 55. № 1. P. 727–740.
  89. Mohamed J.S., Hajira A., Pardo P.S., Boriek A.M. // Diabetes. 2014. V. 63. № 5. P. 1546–1559.
  90. Long J.M., Maloney B., Rogers J.T., Lahiri D.K. // Mol. Psychiatry. 2019. V. 24. № 3. P. 345–363.
  91. Chen F.Z., Zhao Y., Chen H.Z. // Int. J. Mol. Med. 2019. V. 43. № 1. P. 91–102.
  92. Kumar S., Reddy P.H. // Biochim. Biophys. Acta. Mol. Basis. Dis. 2020. V. 1866. № 12. P. 165937.
  93. John A., Kubosumi A., Reddy P.H. // Cells. 2020. V. 9. № 6. P. 1345.
  94. Wang Y., Liu N., Lu B. // CNS. Neurosci. Ther. 2019. V. 25. № 7. P. 859–875.
  95. Pradeepkiran J.A., Reddy H.P. // Ageing. Res. Rev. 2020. V. 64. P. 101191.
  96. Cai Q., Jeong Y.Y. // Cells. 2020. V. 9. № 1. P. 150.
  97. Liu L., Liao X., Wu H., Li Y., Zhu Y., Chen Q. // Antioxid. Redox Signal. 2020. V. 32. № 12. P. 906–927.
  98. Du F., Yu Q., Yan S., Hu G., Lue L.F., Walker D.G., Wu L., Yan S.F., Tieu K., Yan S.S. // Brain. 2017. V. 140. № 12. P. 3233–3251.
  99. Vaillant-Beuchot L., Mary A., Pardossi-Piquard R., Bourgeois A., Lauritzen I., Eysert F., Kinoshita P.F., Cazareth J., Badot C., Fragaki K., et al. // Acta. Neuropathol. 2021. V. 141. № 1. P. 39–65.
  100. Guillaud L., El-Agamy S.E., Otsuki M., Terenzio M. // Front. Mol. Neurosci. 2020. V. 13. P. 556175.
  101. Cagin U., Duncan O.F., Gatt A.P., Dionne M.S., Sweeney S.T., Bateman J.M. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2015. V. 112. № 44. P. E6000–E6009.
  102. Wang Q., Tian J., Chen H., Du H., Guo L. // Neurobiol. Dis. 2019. V. 127. P. 410–418.
  103. Tammineni P., Ye X., Feng T., Aikal D., Cai Q. // Elife. 2017. V. 6. P. e21776.
  104. Pigino G., Morfini G., Pelsman A., Mattson M.P., Brady S.T., Busciglio J. // J. Neurosci. 2003. V. 23. № 11. P. 4499–4508.
  105. Yu S.B., Pekkurnaz G. // J. Mol. Biol. 2018. V. 430. № 21. P. 3922–3941.
  106. Glancy B., Kim Y., Katti P., Willingham T.B. // Front. Physiol. 2020. V. 11. P. 541040.
  107. Oliver D., Reddy P.H. // Cells. 2019. V. 8. № 9. P. 961.
  108. Harland M., Torres S., Liu J., Wang X. // J. Neurosci. 2020. V. 40. № 8. P. 1756–1765.
  109. Wang W., Yin J., Ma X., Zhao F., Siedlak S.L., Wang Z., Torres S., Fujioka H., Xu Y., Perry G., et al. // Hum. Mol. Genet. 2017. V. 26. № 21. P. 4118–4131.
  110. Wang X., Su B., Siedlak S.L., Moreira P.I., Fujioka H., Wang Y., Casadesus G., Zhu X. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2008. V. 105. № 49. P. 19318–19323.
  111. Pradeepkiran J.A., Reddy A.P., Yin X., Manczak M., Reddy P.H. // Hum. Mol. Genet. 2020. V. 29. № 1. P. 49–69.
  112. Eysert F., Kinoshita P.F., Mary A., Vaillant-Beuchot L., Checler F., Chami M. // Int. J. Mol. Sci. 2020. V. 21. № 24. P. 9521.
  113. Wang L., Gao J., Liu J., Siedlak S.L., Torres S., Fujioka H., Huntley M.L., Jiang Y., Ji H., Yan T., et al. // Cell Metab. 2018. V. 28. № 3. P. 400-414.e8.
  114. Leal N.S., Schreiner B., Pinho C.M., Filadi R., Wiehager B., Karlström H., Pizzo P., Ankarcrona M. // J. Cell. Mol. Med. 2016. V. 20. № 6. P. 1686–1695.
  115. Yu R., Liu T., Jin S.B., Ning C., Lendahl U., Nister M., Zhao J. // Sci. Rep. 2017. V. 7. № 1. P. 880.
  116. Panes J.D., Godoy P.A., Silva-Grecchi T., Celis M.T., Ramirez-Molina O., Gavilan J., Munoz-Montecino C., Castro P.A., Moraga-Cid G., Yevenes G.E., et al. // Front. Pharmacol. 2020. V. 11. P. 709.
  117. Manczak M., Reddy P.H. // Hum. Mol. Genet. 2012. V. 21. № 11. P. 2538–2547.
  118. Kuruva C.S., Manczak M., Yin X., Ogunmokun G., Reddy A.P., Reddy P.H. // Hum. Mol. Genet. 2017. V. 26. № 17. P. 3375–3395.
  119. Joshi A.U., Saw N.L., Shamloo M., Mochly-Rosen D. // Oncotarget. 2018. V. 9. № 5. P. 6128–6143.
  120. Kim B., Park J., Chang K.T., Lee D.S. // Free. Radic. Biol. Med. 2016. V. 90. P. 184–194.
  121. Kim D.I., Lee K.H., Gabr A.A., Choi G.E., Kim J.S., Ko S.H., Han H.J. // Biochim. Biophys. Acta. 2016. V. 1863. № 11. P. 2820–2834.
  122. Kikuchi K., Kidana K., Tatebe T., Tomita T. // J. Cell. Biochem. 2017. V. 118. № 12. P. 4183–4190.
  123. Jagust W. // Nat. Rev. Neurosci. 2018. V. 19. № 11. P. 687–700.
  124. Tarasoff-Conway J.M., Carare R.O., Osorio R.S., Glodzik L., Butler T., Fieremans E., Axel L., Rusinek H., Nicholson C., Zlokovic B.V., et al. // Nat. Rev. Neurol. 2015. V. 11. № 8. P. 457–470.
  125. Xin S.H., Tan L., Cao X., Yu J.T., Tan L. // Neurotox. Res. 2018. V. 34. № 3. P. 733–748.
  126. Porter K.N., Sarkar S.N., Dakhlallah D.A., Vannoy M.E., Quintana D.D., Simpkins J.W. // Front. Aging. Neurosci. 2020. V. 12. P. 92.
  127. Zuroff L., Daley D., Black K.L., Koronyo-Hamaoui M. // Cell. Mol. Life. Sci. 2017. V. 74. № 12. P. 2167–2201.
  128. Brunetti D., Torsvik J., Dallabona C., Teixeira P., Sztromwasser P., Fernandez-Vizarra E., Cerutti R., Reyes A., Preziuso C., D’Amati G., et al. // EMBO. Mol. Med. 2016. V. 8. № 3. P. 176–190.
  129. Ciccone L., Shi C., di Lorenzo D., van Baelen A.C., Tonali N. // Molecules. 2020. V. 25. № 10. P. 2439.
  130. Teixeira P.F., Masuyer G., Pinho C.M., Branca R.M.M., Kmiec B., Wallin C., Wärmländer S.K.T.S., Berntsson R.P., Ankarcrona M., Gräslund A., et al. // J. Mol. Biol. 2018. V. 430. № 3. P. 348–362.
  131. Song E.S., Rodgers D.W., Hersh L.B. // Sci. Rep. 2018. V. 8. № 1. P. 2335.
  132. Song E.S., Jang H., Guo H.F., Juliano M.A., Juliano L., Morris A.J., Galperin E., Rodgers D.W., Hersh L.B. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2017. V. 114. № 14. P. E2826–E2835.
  133. Kurochkin I.V., Guarnera E., Wong J.H., Eisenhaber F., Berezovsky I.N. // Biochemistry. 2017. V. 56. № 1. P. 228–239.
  134. Deprez-Poulain R., Hennuyer N., Bosc D., Liang W.G., Enée E., Marechal X., Charton J., Totobenazara J., Berte G., Jahklal J., et al. // Nat. Commun. 2015. V. 6. P. 8250.
  135. Wang L., Shi F.X., Xu W.Q., Cao Y., Li N., Li M., Wang Q., Wang J.Z., Tian Q., Yu L.K. // J. Alzheimers. Dis. 2018. V. 64. № 3. P. 957–971.
  136. Nalivaeva N.N., Zhuravin I.A., Turner A.J. // Mech. Ageing. Dev. 2020. V. 192. Р. 111363.
  137. de Dios C., Bartolessis I., Roca-Agujetas V., Barbero-Camps E., Mari M., Morales A., Colell A. // Redox. Biol. 2019. V. 26. P. 101283.
  138. Yamamoto N., Nakazawa M., Nunono N., Yoshida N., Obuchi A., Tanida M., Suzuki K., Ikeda-Matsuo Y., Sobue K. // Neurosci. Res. 2021. V. 166. P. 62–72.
  139. Brunetti D., Catania A., Viscomi C., Deleidi M., Bindoff L.A., Ghezzi D., Zeviani M. // Biomedicines. 2021. V. 9. № 7. P. 833.
  140. Fang D., Wang Y., Zhang Z., Du H., Yan S., Sun Q., Zhong C., Wu L., Vangavaragu J.R., Yan S., et al. // Hum. Mol. Genet. 2015. V. 24. № 18. P. 5198–5210.
  141. Falkevall A., Alikhani N., Bhushan S., Pavlov P.F., Busch K., Johnson K.A., Eneqvist T., Tjernberg L., Ankarcrona M., Glaser E. // J. Biol. Chem. 2006. V. 281. № 39. P. 29096–29104.
  142. Alikhani N., Ankarcrona M., Glaser E. // J. Bioenerg. Biomembr. 2009. V. 41. № 5. P. 447–451.
  143. Alikhani N., Guo L., Yan S., Du H., Pinho C.M., Chen J.X., Glaser E., Yan S.S. // J. Alzheimers Dis. 2011. V. 27. № 1. P. 75–87.
  144. Chen J., Teixeira P.F., Glaser E., Levine R.L. // Free. Radic. Biol. Med. 2014. V. 77. P. 57–63.
  145. Teixeira P.F., Pinho C.M., Branca R.M., Lehtiö J., Levine R.L., Glaser E. // Free. Radic. Biol. Med. 2012. V. 53. № 11. P. 2188–2195.
  146. Xu Y.J., Mei Y., Qu Z.L., Zhang S.J., Zhao W., Fang J.S., Wu J., Yang C., Liu S.J., Fang Y.Q., et al. // Biomed. Res. Int. 2018. V. 2018. P. 4606752.
  147. Hemmerová E., Špringer T., Krištofiková Z., Homola J. // Sci. Rep. 2019. V. 9. № 1. P. 16700.
  148. Zakaria A., Hamdi N., Abdel-Kader R.M. // Mol. Neurobiol. 2016. V. 53. № 2. P. 1220–1228.
  149. Xiao X., Chen Q., Zhu X., Wang Y. // Neurobiol. Aging. 2019. V. 81. P. 77–87.
  150. Morsy A., Trippier P.C. // J. Med. Chem. 2019. V. 62. № 9. P. 4252–4264.
  151. Reiss A.B., Arain H.A., Stecker M.M., Siegart N.M., Kasselman L.J. // Rev. Neurosci. 2018. V. 29. № 6. P. 613–627.
  152. Park I., Londhe A.M., Lim J.W., Park B.G., Jung S.Y., Lee J.Y., Lim S.M., No K.T., Lee J., Pae A.N. // J. Comput. Aided. Mol. Des. 2017. V. 31. № 10. P. 929–941.
  153. Rottenberg H., Hoek J.B. // Aging. Cell. 2017. V. 16. № 5. P. 943–955.
  154. Marroquin L., Swiss R., Will Y. // Curr. Protoc. Toxicol. 2014. V. 60. № 1. P. 25.4.1–25.4.17.
  155. Bhatia V., Sharma S. // J. Neurol. Sci. 2021. V. 421. P. 117253.
  156. Guo L., Du H., Yan S., Wu X., McKhann G.M., Chen J.X., Yan S.S. // PLoS One. 2013. V. 8. № 1. P. e54914.
  157. Nalivaeva N.N., Turner A.J. // Br. J. Pharmacol. 2019. V. 176. № 18. P. 3447–3463.
  158. Chang X., Rong C., Chen Y., Yang C., Hu Q., Mo Y., Zhang C., Gu X., Zhang L., He W., et al. // Exp. Cell. Res. 2015. V. 334. № 1. P. 136–145.
  159. Zhuravin I.A., Dubrovskaya N.M., Vasilev D.S., Kozlova D.I., Kochkina E.G., Tumanova N.L., Nalivaeva N.N. // Neurochem. Res. 2019. V. 44. № 6. P. 1387–1398.
  160. Nan S., Wang P., Zhang Y., Fan J. // Drug. Des. Devel. Ther. 2021. V. 15. P. 2013–2024.
  161. Li H., Yu S., Fan T., Zhong Y., Gu T., Wu W., Wang X. // Drug. Dev. Res. 2020. V. 81. № 2. P. 206–214.
  162. Wang N., Jia Y., Zhang B., Li Y., Murtaza G., Huang S., Liu X. // Evid. Based. Complement. Alternat. Med. 2020. V. 2020. P. 3862342.
  163. Lyu W., Ouyang M., Ma X., Han T., Pi D., Qiu S. // Evid. Based. Complement. Alternat. Med. 2021. V. 2021. P. 5521739.
  164. Xu Y.M., Wang X.C., Xu T.T., Li H.Y., Hei S.Y., Luo N.C., Wang H., Zhao W., Fang S.H., Chen Y.B., et al. // Neural. Regen. Res. 2019. V. 14. № 5. P. 794–804.
  165. Guo S., Wang J., Wang Y., Zhang Y., Bi K., Zhang Z., Li Q. // Oxid. Med. Cell Longev. 2019. V. 2019. P. 1707218.
  166. Farkhondeh T., Samarghandian S., Pourbagher-Shahri A.M., Sedaghat M. // J. Cell. Physiol. 2019. V. 234. № 10. P. 16953–16965.
  167. Amalraj A., Pius A., Gopi S., Gopi S. // J. Tradit. Complement. Med. 2017. V. 7. № 2. P. 205–233.
  168. Zia A., Farkhondeh T., Pourbagher-Shahri A.M., Samarghandian S. // Biomed. Pharmacother. 2021. V. 134. P. 111119.
  169. Ege D. // Materials (Basel). 2021. V. 14. № 12. P. 3332.
  170. Amato A., Terzo S., Mulè F. // Antioxidants (Basel). 2019. V. 8. № 12. P. 608.
  171. Teter B., Morihara T., Lim G.P., Chu T., Jones M.R., Zuo X., Paul R.M., Frautschy S.A., Cole G.M. // Neurobiol. Dis. 2019. V. 127. P. 432–448.
  172. Ege D. // Materials (Basel). 2021. V. 14. № 12. P. 3332.
  173. Doytchinova I., Atanasova M., Salamanova E., Ivanov S., Dimitrov I. // Biomolecules. 2020. V. 10. № 9. P. 1323.
  174. Zhao L.N., Chiu S.W., Benoit J., Chew L.Y., Mu Y. // J. Phys. Chem. B. 2012. V. 116. P. 7428–7435.
  175. Ngo S.T., Li M.S. // J. Phys. Chem B. 2012. V. 116. P. 10165–10175.
  176. Kundaikar H.S., Degani M.S. // Chem. Biol. Drug Des. 2015. V. 86. P. 805–812.
  177. Tavanti F., Pedone A., Menziani M.C. // Molecules. 2018. V. 23. P. 1320.
  178. Zheng K., Dai X., Xiao N., Wu X., Wei Z., Fang W., Zhu Y., Zhang J., Chen X. // Mol Neurobiol. 2017. V. 54. № 3. P. 1967–1977.
  179. Huang P., Zheng N., Zhou H.B., Huang J. // Mol. Cell. Biochem. 2020. V. 463. № 1–2. P. 161–173.
  180. Matiadis D., Ng S.T., Chen E.H., Nigianni G., Vidali V.P., Canko A., Chen R.P., Sagnou M. // Biomedicines. 2021. V. 9. № 8. P. 955.
  181. Amato A., Terzo S., Mulè F. // Antioxidants (Basel). 2019. V. 8. № 12. P. 608.
  182. Esselun C., Bruns B., Hagl S., Grewal R., Eckert G.P. // Antioxidants (Basel). 2021. V. 10. № 10. P. 1520.
  183. Bai D., Jin G., Zhang D., Zhao L., Wang M., Zhu Q., Zhu L., Sun Y., Liu X., Chen X., et al. // J. Physiol. Sci. 2019. V. 69. № 4. P. 643–652.
  184. Saravanan K., Sugarthi S., Suganya S., Kumaradhas P. // J. Biomol. Struct. Dyn. 2021. V. 12. № 1. P. 15.
  185. Shen L., Liu L., Li X.Y., Ji H.F. // Appl. Microbiol. Biotechnol. 2019. V. 103. № 17. P. 7141–7149.
  186. Wang X.-L., Lin F.-L., Xu W., Wang C., Wang Q., Jiang R.W. // Eur. J. Pharmacol. 2022. V. 288. P. 114938.
  187. Huo Q., Shi Y., Qi Y., Huang L., Sui H., Zhao L. // Mater. Sci. Eng. C. Mater. Biol. Appl. 2021. V. 129. P. 112365.
  188. Pan Q., Ban Y., Xu L. // J. Biomed. Nanotechnol. 2021. V. 17. № 6. P. 1123–1130.
  189. Alizadeh S.R., Ebrahimzadeh M.A. // Phytother. Res. 2022. V. 36. № 2. P. 778–807.
  190. Ghafouri-Fard S., Shoorei H., Khanbabapour Sasi A., Taheri M., Ayatollahi S.A. // Biomed. Pharmacother. 2021. V. 141. P. 111847.
  191. Khan H., Ullah H., Aschner M., Cheang W.S., Akkol E.K. // Biomolecules. 2020. V. 10. № 1. P. 59.
  192. Zhang X.W., Chen J.Y., Ouyang D., Lu J.H. // Int. J. Mol. Sci. 2020. V. 21. № 2. P. 493.
  193. Maccioni R.B., Calfío C., González A., Lüttges V. // Biomolecules. 2022. V. 12. № 2. P. 249.
  194. Elfiky A.M., Mahmoud A.A., Elreedy H.A., Ibrahim K.S., Ghazy M.A. // Life. Sci. 2021. V. 285. P. 119964.
  195. Das S., Majumder T., Sarkar A., Mukherjee P., Basu S. // Int. J. Mol. Sci. 2020. V. 165. P. 1323–1330.
  196. Tanaka M., Saito S., Inoue T., Satoh-Asahara N., Ihara M. // Int. J. Mol. Sci. 2020. V. 21. № 6. P. 1992.
  197. Li Y., Zhao J., Hölscher C. // CNS Drugs. 2017. V. 31. № 8. P. 639–652.
  198. Shi J., Li Y., Zhang Y., Chen J., Gao J., Zhang T., Shang X., Zhang X. // Front. Pharmacol. 2021. V. 12. P. 794458.
  199. Dhakal S., Ramsland P.A., Adhikari B., Macreadie I. // Int. J. Mol. Sci. 2021. V. 22. № 17. P. 9456.
  200. Ali F., Rahul., Jyoti S., Naz F., Ashafaq M., Shahid M., Siddique Y.H. // Neurosci. Lett. 2019. V. 692. P. 90–99.
  201. Akbar M., Shabbir A., Rehman K., Akash M.S.H., Shah M.A. // J. Food Biochem. 2021. V. 45. № 10. P. e13936.
  202. Liang Y., Ye C., Chen Y., Chen Y., Diao S., Huang M. // ACS Chem. Neurosci. 2021. V. 12. № 11. P. 1894–1904.
  203. Fang Z., Tang Y., Ying J., Tang C., Wang Q. // Chin. Med. 2020. V. 15. P. 82.
  204. Raju M., Kunde S.S., Auti S.T., Kulkarni Y.A., Wairkar S. // Life Sci. 2021. V. 285. P. 119990.
  205. Azam S., Park J.Y., Kim I.S., Choi D.K. // Biomedicines. 2022. V. 10. № 1. P. 154.
  206. Chetia P., Mazumder M.K., Mahanta S., De B., Choudhury M.D. // Med. Hypotheses. 2020. V. 142. № 2. P. 109839.
  207. Miao S.X., Wan L.X., He Z.X., Zhou X.L., Li X., Gao F. // J. Nat. Prod. 2021. V. 84. № 8. P. 2374–2379.
  208. Zhou D.D., Luo M., Huang S.Y., Saimaiti A., Shang A., Gan R.Y., Li H.B. // Oxid. Med. Cell. Longev. 2021. V. 2021. P. 9932218.
  209. Noori T., Dehpour A.R., Sureda A., Sobarzo-Sanchez E., Shirooie S. // Eur. J. Pharmacol. 2021. V. 898. P. 173974.
  210. Mphahlele M.J., Agbo E.N., More G.K., Gildenhuys S. // Antioxidants (Basel). 2021. V. 10. № 5. P. 647.
  211. Haghighijoo Z., Akrami S., Saeedi M., Zonouzi A., Iraji A., Larijani B., Fakherzadeh H., Sharifi F., Arzaghi S.M., Mahdavi M., et al. // Bioorg. Chem. 2020. V. 103. P. 104146.
  212. Vishal P.K., Oh J.M., Khames A., Abdelgawad M.A., Nair A.S., Nath L.R., Gambacorta N., Ciriaco F., Nicolotti O., Kim H., et аl. // Pharmaceutics. 2021. V. 13. № 6. P. 850.
  213. Singh N.A., Bhardwaj V., Ravi C., Ramesh N., Mandal A.K.A., Khan Z.A. // Front. Aging Neurosci. 2018. V. 10. P. 244.
  214. Mori T., Koyama N., Tan J., Segawa T., Maeda M., Town T. // J. Biol. Chem. 2019. V. 294. № 8. P. 2714–2731.
  215. Yue W., Xu W., Song Y.U., Chun W. // Nat. Prod. Res. Dev. 2017. V. 29. P. 762–766.
  216. Qian W., Wei-wei Q., Jie-wen Z. // Chin. Pharm. J. 2019. V. 54. P. 703–710.
  217. Wang H., Li L., Jia K., Wang Q., Sui S., Lin Y., He Y. // Neuroreport. 2020. V. 31. P. 1104–1110.
  218. Lee H.J., Jeong H.R., Park J.H., Hoe H.S. // Biology (Basel). 2021. V. 10. № 9. P. 938.
  219. Kaur D., Behl T., Sehgal A., Singh S., Sharma N., Chigurupati S., Alhowail A., Abdeen A., Ibrahim S.F., Vargas-De-La-Cruz C., et al. // Life. Sci. 2021. V. 284. P. 119899.
  220. Reddy P.H., Manczak M., Kandimalla R. // Hum. Mol. Genet. 2017. V. 26. № 8. P. 1483–1496.
  221. Stefanova N.A., Muraleva N.A., Maksimova K.Y., Rudnitskaya E.A., Kiseleva E., Telegina D.V., Kolosova N. // Aging (Albany NY). 2016. V. 8. № 11. P. 2713–2733.
  222. Zafeer M.F., Firdaus F., Anis E., Mobarak Hossain M. // Neurotoxicology. 2019. V. 73. P. 246–257.
  223. Lan J.S., Zeng R.F., Jiang X.Y., Hou J.W., Liu Y., Hu Z.H., Li H.X., Li Y., Xie S.S., Ding Y., Zhang T. // Bioorg. Chem. 2020. V. 94. P. 103413.
  224. Benchekroun M., Pachón-Angona I., Luzet V., Martin H., Oset-Gasque M.J., Marco-Contelles J., Ismaili L. // Bioorg. Chem. 2019. V. 85. P. 221–228.
  225. Costa M., Bernardi J., Fiuza T., Costa L., Brandão R., Pereira M.E. // Chem. Biol. Interact. 2016. V. 253. P. 10–17.
  226. Dos Santos S.M., Romeiro C.F.R., Rodrigues C.A., Cerqueira A.R.L., Monteiro M.C. // Oxid. Med. Cell. Longev. 2019. V. 2019. P. 8409329.
  227. Shinto L., Quinn J., Montine T., Dodge H.H., Woodward W., Baldauf-Wagner S., Waichunas D., Bumgarner L., Bourdette D., Silbert L., et аl. // J. Alzheimers. Dis. 2014. V. 38. № 1. P. 111–120.
  228. Reddy P.H., Manczak M., Kandimalla R. // Hum. Mol. Genet. 2017. V. 26. № 8. P. 1483–1496.
  229. Reddy P.H., Manczak M., Yin X., Reddy A.P. // J. Alzheimers Dis. 2018. V. 62. № 4. P. 1549–1565.
  230. Hroch L., Benek O., Guest P., Aitken L., Soukup O., Janockova J., Musil K., Dohnal V., Dolezal R., Kuca K., et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2016. V. 26. № 15. P. 3675–3678.
  231. Aitken L., Benek O., McKelvie B.E., Hughes R.E., Hroch L., Schmidt M., Major L.L., Vinklarova L., Kuca K., Smith T.K., et al. // Molecules. 2019. V. 24. № 15. P. 2757.
  232. Benek O., Hroch L., Aitken L., Dolezal R., Guest P., Benkova M., Soukup O., Musil K., Kuca K., Smith T.K., et al. // Med. Chem. 2017. V. 13. № 4. P. 345–358.
  233. Xiao X., Chen Q., Zhu X., Wang Y. // Neurobiol. Aging. 2019. V. 81. P. 77–87.
  234. Yao J., Du H., Yan S., Fang F., Wang C., Lue L.F., Guo L., Chen D., Stern D.M., Moore F.J., et al. // J. Neurosci. 2011. V. 31. № 6. P. 2313–2320.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Упрощенная схема структуры и расщепления АРР. APP подвергается последовательному протеолизу β-секретазой (β), α-секретазой (α) и γ-секретазой (γ) для высвобождения Aβ из плазматической мембраны нейронов. sAPPα – растворимый альфа-фрагмент АРР; sAPPβ – растворимый бета-фрагмент АРР; фрагмент β-CTF (C99, связанный с мембраной)

Скачать (132KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Схематичное изображение путей поступления β-амилоида (Aβ) в митохондрии и его патологическое действие внутри данных органелл. Через комплекс TOM–TIM имеет два варианта: (1) Aβ проходит в матрикс митохондрий; (2) Aβ связывается с TIM, что нарушает импорт важных митохондриальных белков. Через места контактов митохондриальной мембраны с эндоплазматическим ретикулумом (ЭПР) – МАМ (3). Образование Aβ в МАМ усиливает поступление Са2+ в митохондрии из ЭПР через канал IР3R–GRP75–VDAC. Комплекс Aβ–алкогольдегидрогеназа (ABAD) индуцирует образование АФК. Aβ блокирует белки слияния (ОРА1 и Mfn1/2) и активирует белок деления (Fis1), что приводит к образованию дефектных митохондрий. Связывание Aβ с циклофилином D (CypD) приводит к открытию митохондриальной поры (mPTP). Накопление Aβ в митохондриях нарушает работу электрон-транспортной цепи, что приводит к образованию АФК и гибели нейрона

Скачать (604KB)
Метаданные

© Николаева Н.С., Яндулова Е.Ю., Александрова Ю.Р., Стариков А.С., Неганова М.Е., 2022

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах