Молекулярные биомаркеры астроцитом головного и спинного мозга

Полный текст

ВВЕДЕНИЕ Первичные опухоли спинного мозга относятся к ред ким заболеваниям и составляют всего 2-4% от всех опухолевых заболеваний центральной нервной си стемы (ЦНС) [1, 2]. Симптомы, связанные с развитием таких опухолей, могут значительно варьировать в за висимости от типа и расположения опухоли и вклю чают болевой синдром, вегетативные, двигательные и чувствительные нарушения, нарушения функции тазовых органов [3]. В отсутствие терапии они могут привести к серьезным нарушениям в функциониро вании нервной системы и смерти пациента. Исторически выделяют три основные группы опу холей спинного мозга: экстрамедуллярные экстра дуральные, интрадуральные экстрамедуллярные и интрамедуллярные (рис. 1). Последняя группа (ин трамедуллярные опухоли спинного мозга, IMSCT) представляет собой наиболее редкие неопластиче ские образования ЦНС (5-10% от всех первичных опухолевых заболеваний спинного мозга) [4, 5]. Наиболее частыми вариантами IMSCT считаются эпендимомы и астроцитомы, суммарно составляю щие около 90% (60 и 30% соответственно) диагности руемых IMSCT у взрослых; остальные 10% приходятся на долю гемангиобластом и метастатических опухолей [6, 7]. У детей до 10 лет, наоборот, астро цитомы в сумме встречаются чаще, чем эпендимомы (рис. 2) [8]. Астроцитомы развиваются из астроцитов - кле ток глиальной ткани, и, следовательно, относятся к классу глиальных опухолей. Согласно классифи кации ВОЗ, выделяют четыре типа астроцитом [9]. пилоидная астроцитома (ПА, I степень) представляет собой доброкачественную медленно растущую опу холь, отграниченную от здоровых тканей и включа ющую параллельно расположенные волосовидные пучки глиальных волокон. Встречается в основном у пациентов в возрасте до 20 лет; 10-летняя вы живаемость превышает 90% [10, 11]. Диффузная, или низкостадийная астроцитома (II степень), - это инфильтративная опухоль без четких границ, ха рактеризующаяся медленным инвазивным ростом и постепенно прогрессирующая до анапластической формы. Анапластическая астроцитома (III степень) представляет собой инфильтративную злокаче ственную опухоль гетерогенного строения, способ ную либо возникать независимо, либо развиваться из опухолей более низкой градации злокачествен ности. Анапластическая астроцитома характеризу ется быстрым прогрессом и неуклонным понижением дифференцировки клеток до степени атипии глио бластомы. Глиобластома (IV степень) - опухоль вы сокой степени злокачественности с быстрым инфиль тративным ростом. Глиобластомы могут возникать de novo или развиваться из опухолей более низкой градации, они диагностируются преимущественно у пациентов старшего возраста [12]. В большинстве случаев выявляемые астроцито мы относятся к I или II степеням злокачественности (85-90%); на долю наиболее опасных III и IV степе ней приходится около 10-15% случаев, причем ча стота диагностирования глиобластомы составляет всего 0.2-1.5% [4]. В целом, встречаемость первичных астроцитом спинного мозга (АСМ) составляет около 2.5 на 100000 человек в год [4]. Клинические проявле ния АСМ в значительной степени зависят от их рас положения и стадии и чаще всего представляют со бой боль (~70%), нарушения чувствительности (~65%) и двигательной функции (~50%) [13]. За последние 10 лет представления о молекуляр ной биологии интракраниальных астроцитом суще ственно расширились, что, в частности, отражено в добавлении некоторых молекулярных параметров в классификацию опухолей ЦНС, предложенную ВОЗ в 2016 г. [14]. В то же время изучение механиз мов возникновения и развития злокачественных астроцитом спинного мозга, а также разработка эф фективных методик их терапии продвигается до статочно медленно, а количество публикаций, по священных опухолям этого типа, очень невелико в сравнении с накопленным массивом данных по ин тракраниальным астроцитомам. Это связано, в пер вую очередь, с редкостью данного вида опухолей и, следовательно, сложностью получения статисти чески значимого количества образцов для анализа. Кроме того, гетерогенность клинической картины и различные стратегии терапии осложняют прове дение рандомизированного исследования в стандар тизированных условиях [15]. Наконец, небольшой размер, локализация этих опухолей в паренхиме и степень их инфильтрации в окружающие здоровые ткани, существенно повышающая риск осложнений, связанных с их хирургической резекцией, сильно за трудняет задачу получения достаточного для прове дения исследований количества ткани. Между тем, данные о генетических изменениях в клетках АСМ дают информацию о патофизиологическом проис хождении новообразования и возможных опухоле вых маркерах, а также могут определять выбор ме тодов терапии, прогноз состояния пациентов и риск рецидивов [16]. Генетические исследования интра краниальных астроцитом обеспечили базу для иден тификации генов-кандидатов, ответственных за воз никновение АСМ, однако онкогенез этих двух типов астроцитом имеет и определенные различия [14]. Целью настоящего обзора стало обобщение дан ных о некоторых генетических мутациях, связанных с возникновением и развитием астроцитом и глиом различной степени злокачественности, и возможно стях их применения для прогнозирования и диагно стики новообразований этого типа, включая АСМ. Генетические маркеры, ассоциированные с астроцитомами Существует множество свидетельств ведущей роли генетических аберраций в возникновении и про грессировании первичных злокачественных опухо лей ЦНС [17-20]. Такие аберрации могут включать полную потерю или частичную делецию хромосомы, потерю специфических аллелей, инактивирующие мутации и метилирование промотора гена. Далее мы подробно опишем некоторые из важнейших гене тических маркеров, ассоциированных с астроцитома ми, а также потенциальные гены-маркеры, рассмо трим перспективы их применения в диагностических и прогностических целях. BRAF. Ген BRAF, кодирующий серин/треониновую протеинкиназу семейства белков RAF, представляет собой протоонкоген, участвующий в регуляции про лиферации и роста клеток [21]. Мутации в этом гене способны привести к развитию разных типов опу холей. Так, дупликацию гена BRAF и его активацию обнаруживают при ювенильной ПА, локализованной в мозжечке (80%) и гипоталамо-хиазмальном отделе мозга (62%) [22]. В некоторых случаях ПА выявле на также гибридная форма гена BRAF, образован ная слиянием с ранее неохарактеризованным геном KIAA1549 и отличающаяся конститутивной актива цией BRAF-киназы [23, 24]. Известна также точечная активирующая мутация - замена валина на глутамат в позиции 600 (BRAF V600E) [25], а также несколько других инсерционных мутаций [26, 27]. Поскольку эта мутация практически не встречается при других глиомах и неглиальных опухолях, ее можно исполь зовать для дифференциальной диагностики и тар гетной терапии ПА [28]. Следует, однако, отметить, что мутации в гене BRAF могут иногда обнаружи ваться и в диффузных глиомах и злокачественных астроцитомах в комбинации с мутациями в других генах, таких, как CDKN2A или IDH [29, 30]. Согласно ряду исследований, точечную мутацию BRAF V600E чаще находят в супратенториальных ПА, в то время как гибридные онкогены ассоциированы в большей степени с ПА, локализованными у основания черепа и в спинном мозге [31]. По данным мультицентрового исследования АСМ более 80% ПА содержат мута ции в гене BRAF - из них в 40% случаев это мутация BRAF-KIAA1549, а остальные 60% - варианты ду пликации гена BRAF [32]. CDKN2A. Еще один ген, важный для онкогенеза АСМ и ПА в частности, - это CDKN2A, кодирующий ци клинзависимую киназу, выполняющую функции су прессора опухолевого роста [31]. В когорте, включа ющей 140 случаев ПА, гомозиготные делеции в этом гене встречались намного чаще в ПА, локализован ных в стволе головного мозга и спинном мозге, чем при локализации ПА в головном мозге или мозжечке [33]. Помимо ПА, делеции CDKN2A достаточно часто выявляются в глиобластомах у взрослых пациентов. Так, согласно результатам двух исследований, эта мутация обнаружена примерно в половине изучен ных глиобластом [34, 35]. Еще в одной работе мутация в этом гене обнаружена у трех из девяти пациентов с глиобластомами спинного мозга высокой степени злокачественности [36]. IDH1/IDH2. Одним из самых важных открытий в ис следовании глиом (в том числе астроцитом) стало об наружение в этих опухолях мутаций в генах IDH1 и IDH2, кодирующих NADP+-зависимые гомодимеры изоцитратдегидрогеназ 1 и 2, локализованные в ци топлазме и митохондриях соответственно и катализирующие окислительное декарбоксилирование изоцитрата до α-кетоглутарата (α-KG) [37]. Мутация в гене IDH1 редко встречается в первичных глиобла стомах (<5%), однако отмечается в 70-80% случаев астроцитом II-III степени злокачественности и вто ричных глиобластом [38, 39]. Мутацию в гене IDH2 обнаруживают гораздо реже (менее 3% глиом) и ни когда не находят вместе с IDH1 [39]. В подавляющем большинстве случаев (>90%) мутация IDH1 пред ставляет собой замену аргинина на гистидин в поло жении 132 (активный центр фермента). Мутантный фермент катализирует восстановление α-KG до 2-гидроксиглутарата (2-HG), конкурентного инги битора α-KG-зависимых диоксигеназ, что приводит к гиперметилированию генома, предположительно, вследствие ингибирования метилцитозингидрокси лазы TET [40, 41]. Кроме того, эти мутации могут из менять уровень метилирования гистонов, блокируя дифференцировку клеток [42], а также способство вать накоплению индуцируемого гипоксией фактора HIF-1α, влияющего на целый ряд процессов, таких, как ангиогенез, клеточный метаболизм, рост и диф ференцировка клеток и апоптоз [43]. Опухоли с мутациями гена IDH, как правило, не сут также мутацию в гене ТP53 либо коделецию 1p/19q. Эти дополнительные мутации являются взаимоисключающими, они характерны для астро цитом (TP53) и олигодендроглиом (1p/19q) [44]. Встречаемость мутации IDH1 в низкоуровневых диффузных астроцитомах и вторичных глиобла стомах составляет 88 и 82% соответственно, причем в 63% случаев диффузных астроцитом обнаружи вается мутация TP53 [44]. Лишь в нескольких про центах случаев в клетках с мутациями в генах IDH1 или IDH2 выявлены также изменения в генах PTEN, EGFR, CDKN2A и CDKN2B. В то же время в образ цах с немутантными генами IDH1 и IDH2 встречае мость мутаций ТP53 была существенно ниже (18%), а мутации PTEN, EGFR, CDKN2A и CDKN2B присут ствовали намного чаще (74%). Не обнаружено ни од ного случая появления мутации IDH1 позже мутации TP53 или коделеции, что позволяет прийти к выводу о возникновении мутации IDH1 на самых начальных этапах онкогенеза и, возможно, является общим ран ним событием в патогенезе глиом различных гисто логических вариантов. Мутации IDH ни разу не были выявлены в ПА, что соответствует чрезвычайно редкой трансформа ции ПА в злокачественные опухоли [44]. Кроме того, мутации IDH очень редко обнаруживаются в первич ных глиобластомах [38]. Этот факт позволяет исполь зовать маркеры IDH1 и IDH2 для дифференциации низкостадийных диффузных астроцитом и вторич ных глиобластом от ПА и первичных глиобластом. Согласно некоторым данным, частота мутаций IDH1 и IDH2 в интракраниальных астроцитомах и глиобластомах составляет 68 и 12% соответственно [45]. Точные данные о частоте таких мутаций в АСМ пока отсутствуют, что, возможно, связано с редко стью астроцитом такого типа и малым размером вы борок, не позволяющих провести статистические подсчеты [3, 14]. Так, исследование АСМ II и III степени (n = 9) не выявило наиболее частой для ин тракраниальных астроцитом мутации IDH1 R132H [35]. Еще одно мультицентровое исследование АСМ (n = 17) также показало отсутствие у пациентов му таций IDH [32]. Эти результаты позволяют предпо ложить существование потенциальных генетических различий между интракраниальными и спинальны ми опухолями одинаковых гистопатологических ста дий. ATRX. Помимо сопутствующих мутаций ТP53 и 1p/19q, глиомы с мутациями в гене IDH различа ются присутствием мутаций в генах TERT и ATRX, участвующих в удлинении теломер. Мутация TERT коррелирует с коделецией 1p/19q и первичными гли областомами, она крайне редко выявляется в астро цитомах II и III степени и вторичных глиобластомах [46]. Мутация ATRX считается отличительной чертой астроцитарных опухолей, она тесно ассоциирована с мутацией IDH в диффузных астроцитомах и вто ричных глиобластомах [47]. Мутация ATRX доволь но редко встречается в отсутствие мутации IDH [48]. Кроме того, мутации IDH и ATRX очень часто ассо циированы с мутацией TP53, что позволяет предпо ложить кооперативный механизм патогенеза с уча стием этих трех белков [49]. Ген ATRX кодирует белок, участвующий в мети лировании ДНК и регуляции экспрессии ряда генов. Кроме того, ATRX ассоциирован с ALT-фенотипом опухолей, связанным с появлением в клетке гете рогенных по длине теломер, а также контролиру ет ассоциацию гистона H3.3 с теломерными участ ками ДНК и несколькими сайтами связывания [50]. Мутации в гене ATRX, приводящие к потере актив ности его белкового продукта, вызывают характер ные нарушения развития, такие, как умственная отсталость, отклонения в урогенитальной сфере и альфа-талассемия; на клеточном уровне они выра жаются в изменении паттерна метилирования ДНК, нарушении расхождения хромосом и в дисфункции теломер [51]. Встречаемость мутации ATRX у детей с диагнозом глиома составляет 30% [52]. У взрослых пациентов эта мутация отмечена в 71% астроцитом II-III степе ни и 57% вторичных глиобластом; в первичных гли областомах частота этой мутации составила всего 4% [48]. Мутация ATRX встречается и в пилоидных астроцитомах с признаками анаплазии [53]. Следует отметить, что мутация характерна скорее для моло дых пациентов и может служить диагностическим и прогностическим фактором, поскольку позволяет дифференцировать астроцитомы и олигодендрогли омы и (при потере активности белка ATRX) ассоции рована с более благоприятным прогнозом [54]. Сведения о частоте выявления мутации ATRX в АСМ практически отсутствуют. Описаны два случая обнаружения такой мутации в диффузной астроцитоме спинного мозга II и III степени [55, 56]. Сводные данные анализа двух групп пациентов (≤ 20 лет и > 20 лет) с глиомами спинного мозга вы сокой степени злокачественности указывают на от сутствие этой мутации в младшей группе (n = 5) и ее присутствие в 43% случаев в старшей группе (n = 7) [57]. Кроме того, такая мутация выявлена в IDH-отрицательной глиобластоме спинного мозга [57]. H3F3A. Ген H3F3A кодирует независимый от репли кации гистон H3.3, участвующий в структурной ор ганизации хроматина путем активного связывания с сайтами транскрипции и ассоциации с активным и открытым хроматином [58]. Гетерозиготные мута ции гена H3F3A выявлены почти в 80% глиобластом ствола головного мозга, причем в двух взаимоисклю чающих вариантах - замене лизина на метионин в позиции 27 (K27M) и замене глицина на аргинин или валин в позиции 34 (G34R/V) [52, 59]. Обе мута ции локализуются в позициях, близких к N-концу молекулы, который подвергается посттрансляцион ной модификации. Триметилирование Lys27 ассоци ировано с подавлением генной экспрессии, в то вре мя как ацетилирование активирует транскрипцию. Кроме того, метилирование Lys27 важно для нор мального функционирования комплекса PRC2, уча ствующего в подавлении транскрипции и дифферен цировки клеток [60, 61]. В результате мутации эти модификации и процессы становятся невозможными, что, предположительно, может запускать развитие глиомы. Известно, что мутации определенного типа гена H3F3A встречаются в опухолях определенной ло кализации с определенным уровнем экспрессии факторов транскрипции OLIG1, OLIG2 и FOXG1. Предполагается, что глиомы с разными мутациями H3F3A имеют различное клеточное происхождение [52, 62]. Мутацию G34R/V находят в основном у детей с диагностированными интракраниальными глиобла стомами, расположенными не на срединной линии [52, 59]; частота этой мутации составляет 20-30% [63]. Мутация K27M встречается главным образом в злокачественных астроцитомах, развивающихся в таламусе, стволе головного мозга и спинном мозге, причем в основном у подростков и молодых пациен тов [57, 64]. Мутация K27M ассоциирована с высокой агрессивностью опухоли, даже если по гистологиче ской классификации она относится к низкоуровне вым астроцитомам [65]. Однако по некоторым данным прогноз таламических глиом у взрослых носителей этой мутации может быть не хуже, чем у пациентов без этой мутации, что позволяет предположить гете рогенность этой молекулярной подгруппы диффуз ных глиом [66]. Мутация K27M часто ассоциирована с мутациями ТP53 (таламические глиомы) и моносомией хромосо мы 10, редко - с мутацией BRAF V600E и ATRX и ни когда - с IDH1 и EGFR [64, 66, 67]. Несовместимость с IDH1 объясняется тем, что данная мутация обе спечивает возможность метилирования Lys27 [62, 68]. Согласно Schwartzentruber и соавт. [52], мута ция ATRX гораздо чаще ассоциирована с мутациями H3F3A G34R/V, чем с K27M. Мутация H3F3A K27M у пациентов с астроцитома ми, локализованными в спинном мозге, ассоциирова на с опухолями III и IV степени злокачественности. Эта мутация выявлена у 61% пациентов старше 20 лет (n = 18) и у 54% пациентов младше 19 лет (n = 24) с диагностированной АСМ III-IV степени [57]. В дру гой работе эта мутация обнаружена у 28% (n = 32) пациентов с диагностированной АСМ, но не указана степень злокачественности астроцитом с подтверж денной мутацией [69]. Johnson и соавт. [36] выявили мутацию К27М в 77.8% случаев (n = 9) глиобластом спинного мозга. Еще одно исследование, проведенное в когорте из 36 первичных диффузных глиом спинно го мозга, показало примерно одинаковую частоту му тации в глиомах III-IV степени у взрослых и детей (52 и 54%, n = 11 и 19 соответственно) [70]. Таким об разом, эта мутация достаточно часто ассоциирована с глиомами спинного мозга III-IV степени. Следует отметить, что К27М не встречается в других типах злокачественных опухолей [71] и, следовательно, мо жет быть патогномоничной в отношении первичной глиобластомы спинного мозга, а также служить ин дикатором наихудшего прогноза [64]. TP53. Белок Р53 - это фактор транскрипции, регули рующий несколько тысяч генов, отвечающих за кле точный цикл, дифференцировку клеток и апоптоз. Мутации в гене ТР53 относятся к наиболее ранним генетическим изменениям в опухолевых клетках, их находят в 60% клеток-предшественников астроцитом низкой степени злокачественности [72]. Эти мутации присутствуют в большинстве вторичных глиобластом (65%), преимущественно в кодонах 248 и 273. В первичных глиобластомах мутации TP53 обнаружены у 30% пациентов, причем в различных кодонах [73]. Мутации ТР53 провоцируют более агрессивный рост астроцитом I-II степени, т.е. рассматриваются как неблагоприятный прогностический фактор [74]. Как и в случае ATRX, мутация ТР53 оказывается взаимоисключающей с коделецией 1p/19q, харак терной для олигодендроглиомы. Обнаружение этой мутации может уточнить диагноз в пользу астроци томы [75]. Интересно, что, в отличие от интракрани альных глиобластом, в глиобластомах спинного мозга мутация ТР53 часто обнаруживается без ассоцииро ванной мутации IDH1 [14]. Мутация ТР53 часто встречается в ACM III- IV степени. Так, в одном исследовании эта мута ция выявлена в пяти из шести глиобластом [76], а в другом обнаружена в 60% диффузных астроци том [77]. Близкие данные получены Johnson и со авт. [36] для пациентов с глиобластомами спинного мозга высокой степени злокачественности (66.7%). Сверхэкспрессию P53 выявили у 57% пациентов с глиобластомами спинного мозга III-IV степени старше 20 лет (n = 7) и у 40% в группе младше 20 лет (n = 5) [57]. PTEN. Ген PTEN, кодирующий фосфатазу PTEN, относится к генам-супрессорам опухолевого роста. Фосфатаза PTEN участвует в дефосфорилирова нии связанного с мембраной фосфатидилинози та PIP3 до PIP2, регулирующего сигнальный путь PKB/AKT. При потере или мутации этого гена его функции не могут выполнять другие ферменты [78]. Нарушение экспрессии гена PTEN приводит к кон ститутивной активации сигнального пути PKB/AKT, запускающего, в свою очередь, ряд процессов, свя занных с клеточным циклом, пролиферацией, мигра цией клеток и ангиогенезом. PTEN также регулирует сигнальный путь mTOR, контролирующий обновле ние и дифференцировку стволовых опухолевых кле ток. Делеция в гене PTEN приводит к увеличению размера этих клеток и их пролиферации, а также к подавлению апоптоза нейральных клеток-предше ственников [79]. Нетипичная миграция клеток-пред шественников с мутацией PTEN способна привести к дисплазии мозжечка и гиппокампа с последующим глиомагенезом, однако для начала неопластических изменений необходимы дополнительные мутации, например в ТР53 [80]. Делеции хромосомы 10 в об ласти локализации гена PTEN часто обнаруживают ся в опухолях, характеризующихся амплификацией EGFR [72], однако мутации в этом гене, наоборот, сла бо ассоциированы с EGFR [81]. Инактивация гена PTEN, обычно обусловленная точечной инактивирующей мутацией (12%) или деле цией длинного плеча хромосомы 10q (32%) [82], встре чается в различных типах опухолей, в том числе в астроцитомах. В последнем случае мутации PTEN крайне редко обнаруживаются в ПА, но присутству ют в 18% анапластических астроцитом и до 40% гли областом, преимущественно первичных [31, 82, 83]. Редкое выявление мутаций PTEN в астроцитомах I- II степени и вторичных глиобластомах может быть связано с метилированием промотора PTEN, которое часто встречается в низкоуровневых глиомах и обе спечивает снижение продукции белка PTEN по срав нению с нормой [84]. Мутации в гене PTEN чаще встречаются у пациентов старшего возраста с ана пластической астроцитомой и у молодых пациентов с глиобластомой [83]. Известны лишь единичные со общения о мутациях PTEN в такой редко встречаю щейся опухоли, как АСМ III и IV степени [56]. В прогностическом аспекте потеря функции PTEN ассоциирована с более высокой агрессивностью опу холи и снижением выживаемости пациентов с ана пластической астроцитомой, тогда как в глиобласто ме такие корреляции не выявлены [12]. EGFR. Ген EGFR кодирует рецептор к эпидермально му фактору роста. EGFR представляет собой транс мембранный гликопротеин, состоящий из внекле точного лигандсвязывающего домена, гидрофобного домена, расположенного в мембране, и тирозинки назного цитоплазматического домена. Связывание EGFR с лигандом приводит к димеризации и авто фосфорилированию рецептора, а также к фосфори лированию клеточных субстратов, запускающему каскад внутриклеточных реакций, связанных с про цессом деления и пролиферации клеток. Повышенная экспрессия или амплификация гена EGFR характерна для многих опухолей. Помимо сверхэкспрессии и амплификации, в гене могут возникать точечные мутации и структурные пере стройки, изменяющие функциональные характери стики его продукта. Нуклеотидные последователь ности EGFR, соответствующие его внеклеточному и внутриклеточному доменам, имеют определенные позиции, наиболее подверженные мутагенезу [85]. Большинство мутаций EGFR в глиомах, включая EGFRvIII, затрагивают внеклеточный домен рецеп тора, в то время как в неглиомных опухолях они в ос новном ассоциированы с внутриклеточным доменом [86, 87]. Примерно половина глиобластом с ампли фикацией EGFR содержит также делеции в экзонах 2-7. Продукт мутации EGFRvIII представляет со бой конститутивно активный EGFR, стимулирующий опухолевый ангиогенез в злокачественных глиомах [88]. Будучи индуктором клеточной пролиферации, EGFRvIII экспрессируется лишь в определенной фракции клеток глиобластомы, индуцируя при этом пролиферацию не только этих клеток, но и распо ложенных рядом с ними клеток с EGFR дикого типа [89]. Мутации в генах EGFR и ТР53 являются взаимо исключающими при глиобластомах [90]. Как и в слу чае мутаций гена PTEN, мутация EGFR типична для первичных глиобластом и редко встречается во вторичных [91]. Сверхэкспрессия этого гена вы явлена в 60% первичных глиобластом, в оставшихся 40% ген амплифицирован. Кроме того, сверхэкспрес сия или амплификация EGFR обнаруживается у 33% пациентов с анапластическими астроцитомами и ме нее чем у 10% пациентов с олигодендроглиомами [85]. Известно также, что изменения, обусловленные на рушениями гена EGFR, возникают лишь в 3% астро цитом и глиобластом с IDH-мутациями, но частота таких изменений намного выше в присутствии IDH дикого типа [35, 37]. АСМ - это редкая опухоль, поэтому данных по встречаемости этого маркера пока недостаточно для статистических обобщений. Два случая EGFR положительной анапластической астроцитомы опи саны в двух публикациях корейских исследователей [92, 93]. Еще два исследования упоминают EGFR положительные глиобластомы спинного мозга. В пер вом случае этот маркер обнаружен в двух из шести случаев [76], а во втором - в трех из девяти [56]. Считается, что амплификация и повышенная экс прессия гена EGFR ассоциированы с высокой сте пенью злокачественности глиомы, анеуплоидией и пролиферативным индексом, а мутация EGFRvIII потенциально ассоциирована с агрессивным течени ем болезни, рефрактерностью к терапии и плохим прогнозом [94, 95]. Кроме того, повышенная экспрес сия EGFR значительно ухудшает выживаемость пациентов с анапластическими астроцитомами [96], что позволяет выделить их в подгруппу с плохим прогнозом [97]. Практическое значение молекулярных маркеров, ассоциированных с астроцитомами В настоящее время основой для прогнозирования течения онкологических заболеваний и выбора наи более подходящей терапии служит гистоморфоло гическая классификация опухолей. Однако такая диагностика, основанная на визуальных критериях оценки, является в определенной степени субъек тивной, что порой приводит к существенным рас хождениям в оценках гистологических препаратов. Кроме того, в ряде случаев клиническое течение за болевания плохо коррелирует с гистоморфологиче ской классификацией, а опухоли с одинаковой гисто логической оценкой могут по-разному реагировать на одну и ту же терапию. В связи с этим в послед ние годы возрос интерес к молекулярным маркерам как средствам более точной классификации и про гноза течения заболевания. Значительное число исследований, проведенных за последние 10-15 лет, позволило существенно улучшить понимание механизмов возникновения и развития глиальных опухолей ЦНС и выявить ключевые гены, мутации или аберрации в экспрессии которых могут рассматриваться как потенциальные прогностические и диагностические факторы (рис. 3). В 2016 г. некоторые молекулярные маркеры были включены ВОЗ в классификацию опухолей ЦНС. Например, тест на мутацию IDH стал частью рутин ной диагностики и классификации глиом [14]. Поскольку объем исследований, связанных с АСМ-ассоциированными генетическими измене ниями, существенно меньше, чем для астроцитом головного мозга, в настоящем обзоре рассмотрены маркеры глиом головного мозга, включая как хорошо изученные, так и находящиеся пока в процессе оцен ки перспективности. Общая информация о частоте выявления рассмотренных 16 маркеров в различных типах астроцитом, их особенностях и прогностиче ском значении представлена в таблице. Накопленная на сегодняшний день информация позволяет сделать определенные выводы и предпо ложения об ассоциации конкретных мутаций с типа ми астроцитом (рис. 4), возрастом пациента, другими мутациями, а также с возможным прогнозом разви тия болезни. Так, например: - пилоидные астроцитомы содержат в основном мутации в генах BRAF, NF1 и CDKN2A; - мутации IDH1, ATRX и ТР53 связаны преимуще ственно со вторичными глиобластомами и астроци томами II-III степени (довольно часто встречаются в комбинации); - мутации H3F3A встречаются преимущественно в астроцитомах III-IV степени злокачественности и, возможно (в случае мутации К27М), патогномоничны для первичных глиобластом спинного мозга; - мутации в EGFR и PTEN ассоциированы, прежде всего, с первичной глиобластомой, а также с анапла стическими астроцитомами; - мутация PDGFRA чаще встречается во вторич ных, а не в первичных глиобластомах. Положительным прогностическим маркером астроцитом I и II степени является мутация BRAF V600E (у детей и молодых пациентов) [98]. К мутаци ям, ухудшающим течение болезни и общий прогноз, относятся H3F3A K27M, TP53, EGFR и PTEN. Мутации в гене IDH - важный прогностиче ский признак, который позволяет разделить диффузные инфильтративные глиомы на три группы [99]. Наилучший прогноз обеспечивает ком бинация мутантного IDH ( mutIDH) и коделеции 1p/19q. Наихудшим течением отличаются опухоли с IDH дикого типа (wtIDH); такие опухоли обыч но агрессивны и по своим молекулярным харак теристикам (нарушения генов EGFR, PTEN, NF1, CDKN2A/B) сходны с первичными глиобластомами. Третья группа, прогноз которой оказывается про межуточным между двумя указанными, содержит mutIDH при отсутствии коделеции 1p/19q. В пода вляющем большинстве случаев этот вариант ассо циирован с мутациями ТР53 и ATRX. Независимо от степени злокачественности и гистологических характеристик опухоли прогноз при этом варианте всегда более благоприятный, чем в случае wtIDH. Следует отметить, что молекулярные профи ли детских астроцитом существенно отличаются от взрослых вариантов и содержат преимущественно мутации в генах BRAF, H3F3A и ATRX [99]. В настоящее время отсутствует какая-либо ин формация о выявлении в АСМ таких маркеров, как IDH1/2, H3F3A G34R/V и FGFR2. Пилоидные астроцитомы спинного мозга, как показано, ассоци ированы с мутациями в генах BRAF, CDKN2, NF1 и PTEN, а злокачественные АСМ III-IV степени ас социированы прежде всего с H3F3A K27M (преиму щественно молодые пациенты и дети), TP53 и PTEN [32]. Остальные включенные в обзор мутации описа ны в основном в единичных случаях и не могут ис пользоваться для статистических обобщений. Помимо прогностического и диагностического зна чения, биомаркеры могут использоваться и в слу чае разработки препаратов для таргетной терапии астроцитом. Так, например, показана частичная эф фективность селективных ингибиторов изоцитрат дегидрогеназ с мутацией IDH1 R132H как in vitro, так и на моделях глиом [100]. Предварительные ис пытания препарата JNJ-42756493 in vitro и in vivo подтвердили ингибирование роста опухоли с реком бинантным геном FGFR-TACC у двух пациентов, стандартная терапия у которых оказалась нере зультативной [101]. Некоторые таргетные препараты, такие, как MAb-425 и нимотузимаб (направленные на EGFR), а также креноланиб и нилотиниб (действу ющие на PDGFR), уже проходят II-III фазы клини ческих испытаний [102]. В то же время необходимо понимать, что препараты, показавшие хорошие ре зультаты в терапии интракраниальных астроцитом, могут оказаться неэффективными в отношении АСМ из-за возможных различий их генетических профи лей. К настоящему времени далеко не все молекуляр ные маркеры, ассоциированные с астроцитомами (особенно с более редкими АСМ), имеют перспекти вы клинического применения, учитывая их прогно стическую, диагностическую или терапевтическую пригодность. В ряде случаев это объясняется недо статочным объемом информации по выявляемым ге нетическим аберрациям. В последнее время прово дятся ретроспективные исследования клинических образцов тканей, направленные на выявление целе вых молекулярных маркеров. Такие исследования позволяют охватывать до нескольких сотен образцов и получать статистически значимые генетические ландшафты целевых типов опухолей. Работа в этом направлении способна обеспечить намного более вы сокую детализацию генетических и эпигенетических изменений, происходящих в опухолевых клетках, выявить новые перспективные биомаркеры и разра ботать инновационные стратегии диагностики и ле чения астроцитом.

Об авторах

Н. А. Коновалов

Национальный медицинский исследовательский центр нейрохирургии Минздрава России им. акад. Н.Н. Бурденко

Автор, ответственный за переписку.
Email: md.timonin@gmail.com
Россия

Д. С. Асютин

Национальный медицинский исследовательский центр нейрохирургии Минздрава России им. акад. Н.Н. Бурденко

Email: md.timonin@gmail.com
Россия

Е. Г. Шайхаев

Российский научный центр рентгенорадиологии Минздрава России

Email: md.timonin@gmail.com
Россия

С. В. Капровой

Национальный медицинский исследовательский центр нейрохирургии Минздрава России им. акад. Н.Н. Бурденко

Email: md.timonin@gmail.com
Россия

С. Ю. Тимонин

Национальный медицинский исследовательский центр нейрохирургии Минздрава России им. акад. Н.Н. Бурденко

Email: md.timonin@gmail.com
Россия

Список литературы

Дополнительные файлы