Роль дигидрооротатдегидрогеназы в индукции апоптоза при ингибировании III комплекса дыхательной цепи митохондрий

Изучен механизм включения программируемой клеточной смерти (апоптоза) при нарушении функционирования дыхательной цепи митохондрий. Ранее мы обнаружили, что ингибирование митохондриального цитохрома bc1 (комплекса III дыхательной цепи) приводит к повышению уровня и активности опухолевого супрессора р53 и индукции апоптоза. С дыхательной цепью сопряжен путь биосинтеза пиримидинов de novo через митохондриальную дигидрооротатдегидрогеназу (ДГОДГ). Нами показано, что причиной активации р53 при ингибировании комплекса III дыхательной цепи митохондрий служит нарушение работы ДГОДГ и биосинтеза пиримидинов de novo. Однако является ли подавление функционирования ДГОДГ основной причиной включения апоптотической программы клетки при ингибировании комплекса III дыхательной цепи, оставалось не выясненным. В настоящей работе установлено, что апоптотическую гибель клеток рака толстого кишечника человека при действии миксотиазола - ингибитора комплекса III дыхательной цепи митохондрий - предотвращают уридин и оротат (продукт реакции, катализируемой ДГОДГ), но не дигидрооротат (субстрат ДГОДГ). Следовательно, индукция апоптоза при нарушении работы комплекса III обусловлена ингибированием ДГОДГ и, как следствие, биосинтеза пиримидинов de novo. Этот вывод подтвержден результатами опытов по подавлению экспрессии ДГОДГ с помощью РНК-интерференции. Оказалось, что нокдаун ДГОДГ приводит к аккумуляции опухолевого супрессора р53 и способствует программируемой клеточной смерти.