Интеграция ДНК вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1) в геном зараженной клетки - одна из ключевых стадий репликативного цикла этого вируса. Катализирующий ее вирусный фермент интеграза служит важной мишенью для новых противовирусных препаратов. Однако при проведении антиретровирусной терапии в гене интегразы возникают мутации, вызывающие резистентность вируса к ингибиторам интеграции. Для оценки влияния мутаций лекарственной устойчивости на активность интегразы ВИЧ-1 субтипа А штамма FSU-A, доминирующего на территории России, получены и охарактеризованы препараты консенсусной интегразы этого субтипа вируса, содержащие первичные мутации лекарственной устойчивости G118R и Q148K и вторичные компенсаторные замены E138K и G140S, и проведено их сравнение с соответствующими мутантными формами интегразы ВИЧ-1 субтипа В штамма HXB-2. Мутация Q148K практически одинаково снижала активность интеграз обоих субтипов. Ее негативный эффект частично компенсировался вторичными мутациями E138K и G140S. Первичная замена G118R по-разному влияла на активность белков субтипов А и В, компенсаторное действие вторичной замены Е138К также зависело от субтипа вируса. Сравнение устойчивости всех мутантов к известным ингибиторам переноса цепи ралтегравиру и элвитегравиру и новому ингибитору XZ-259 из класса дигидро-1Н-изоиндолов показало, что белки обоих субтипов с мутацией Q148K малочувствительны к ралтегравиру и элвитегравиру, но достаточно эффективно ингибируются XZ-259. Замена G118R незначительно снижала эффективность ингибирования интеграз ралтегравиром и элвитегравиром и не вызывала устойчивости к XZ-259.
Malet I., Delelis O., Valantin M.A., Montes B., Soulie C., Wirden M., Tchertanov L., Peytavin G., Reynes J., Mouscadet J-F. // Antimicrob. Agents. Chemother. 2008, V.52, №4, P.1351-1358
Charpentier C., Karmochkine M., Laureillard D., Tisserand P., Bélec L., Weiss L., Si-Mohamed A., Piketty C. // HIV Med. 2008, V.9, №9, P.765-770
Cooper D.A., Steigbigel R.T., Gatell J.M., Rockstroh J.K., Katlama C., Yeni P., Lazzarin A., Clotet B., Kumar P.N., Eron J.E. // N. Engl. J. Med. 2008, V.359, №4, P.355-365
Goethals O., Clayton R., Van Ginderen M., Vereycken I., Wagemans E., Geluykens P., Dockx K., Strijbos R., Smits V., Vos A. // Virology Journal 2008, V.82, №21, P.10366-10374
// Stanford HIV Drug Resistance Database url http://hivdb. stanford.edu/DR/INIResiNote.html
Nakahara K., Wakasa-Morimoto C., Kobayashi M., Miki S., Noshi T., Seki T., Kanamori-Koyama M., Kawauchi S., Suyama A., Fujishita T. // Antiviral Res. 2009, V.81, №2, P.141-146
Delelis O., Malet I., Na L., Tchertanov L., Calvez V., Marcelin A.G., Subra F., Deprez E., Mouscadet J-F. // Nucleic Acids Res. 2009, V.37, №4, P.1193-1201
Fransen S., Gupta S., Danovich R., Hazuda D., Miller M., Witmer M., Petropoulos C.J., Huang W. // Virology Journal 2009, V.83, №22, P.11440-11446
Goethals O., Vos A., Van Ginderen M., Geluykens P., Smits V., Schols D., Hertogs K., Clayton R. // Virology 2010, V.402, №2, P.338-346
Canducci F., Ceresola E.R., Boeri E., Spagnuolo V., Cossarini F., Castagna A., Lazzarin A., Clementi M. // J. Infect. Dis. 2011, V.204, №11, P.1811-1815
Underwood M.R., Johns B.A., Sato A., Martin J.N., Deeks S.G., Fujiwara T. // J. Acquir. Immune. Defic. Syndr. 2012, V.61, №3, P.297-301
Kobayashi M., Yoshinaga T., Seki T., Wakasa-Morimoto C., Brown K.W., Ferris R., Foster S.A., Hazen R.J., Miki S., Suyama-Kagitani A. // Antimicrob. Agents. Chemother. 2011, V.55, №2, P.813-821
Malet I., Gimferrer Arriaga L., Artese A., Costa G., Parrotta L., Alcaro S., Delelis O., Tmeizeh A., Katlama C., Valantin M.A. // J. Antimicrob. Chemother. 2014, V.69, №8, P.2118-2122
Quashie P.K., Mesplède T., Han Y.S., Oliveira M., Singhroy D.N., Fujiwara T., Underwood M.R., Wainberg M.A. // J.Virol. 2012, V.86, №5, P.2696-2705
Bar-Magen T., Sloan R.D., Donahue D.A., Kuhl B.D., Zabeida A., Xu H., Oliveira M., Hazuda D.J., Wainberg M.A. // Virology Journal 2010, V.84, №18, P.9210-9216
Malet I., Fourati S., Charpentier C., Morand-Joubert L., Armenia D., Wirden M., Sayon S., Van Houtte M., Ceccherini-Silberstein F., Brun-Vézinet F. // J. Antimicrob. Chemother. 2011, V.66, №12, P.2827-2830
Krotova O., Starodubova E., Petkov S., Kostic L., Agapkina J., Hallengärd D., Viklund A., Latyshev O., Gelius E., Dillenbeck T. // PLoS One. 2013, V.8, №5, P.e62720
Shadrina O., Krotova O., Agapkina J., Knyazhanskaya E., Korolev S., Starodubova E., Viklund A., Lukashov V., Magnani M., Medstrand P. // Biochimie. 2014, V.102, P.92-101
Métifiot M., Maddali K., Johnson B.C., Hare S., Smith S.J., Zhao X.Z., Marchand C., Burke T.R. Jr., Hughes S.H., Cherepanov P. // ACS Chem. Biol. 2013, V.8, №1, P.209-217
Leh H., Brodin P., Bischerour J., Deprez E., Tauc P., Brochon J.C., LeCam E., Coulaud D., Auclair C., Mouscadet J.F. // Biochemistry. 2000, V.39, P.9285-9294
Marinello J., Marchand C., Mott B.T., Bain A., Thomas C.J., Pommier Y. // Biochemistry. 2009, V.47, №36, P.9345-9354
Отправить статью по E-mail 
