Анализ В-клеточных эпитопов гемагглютинина вирусов гриппа

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Вакцинация давно и успешно применяется для профилактики гриппа. Основным антигеном со временных гриппозных вакцин является гемагглютинин (НА) вируса гриппа, вызывающий гуморальный иммунный ответ в организме человека и защищающий от гриппа. Однако периодически появляются новые сезонные и пандемические варианты вируса с измененной структурой НА. Это позволяет возбудителю избегать нейтрализации антителами, которые образовались в ответ на ранее проведенную вакцинацию. Разработка вакцины с новыми вариантами НА в качестве антигена занимает продолжительное время, поэтому в период эпидемии важно иметь в качестве профилактики и терапии средства для пассивной иммунизации, которыми могут служить моноклональные или однодоменные антитела с универсальной специфичностью (широкого спектра действия). В качестве универсальных антител рассматривают анти тела к консервативным эпитопам антигенов вируса гриппа. Мы попытались охарактеризовать основные В-клеточные эпитопы гемагглютинина и обобщить собственные и опубликованные данные об антителах с широкой нейтрализующей активностью. С использованием различных баз данных проведен компьютерный анализ наиболее известных конформационных эпитопов НА вирусов гриппа. Результаты анализа свидетельствуют, что мишенью поиска и создания антител широкого спектра действия к вирусу гриппа может быть стержневая часть молекулы HA, антитела к которой обладают выраженной гетеросубтипической активностью.

Полный текст

ВВЕДЕНИЕ Гемагглютинин (НА) - основной антигенный компо нент вирусов гриппа, представляет собой гомотри мерный поверхностный гликопротеин с грибопо добной формой, мономер которого состоит из двух фрагментов, связанных дисульфидным мостиком: HA1 (330 аминокислот) - глобулярная часть, дис тальная от вирусной мембраны, и HA2 (220 амино кислот) - стержневая часть, закрепленная в вирус ной мембране. В природе найдено 18 подтипов НА вирусов гриппа А [1]. Вируснейтрализующие антитела, индуцирован ные HA, составляют основу гуморального имму нитета, защищающего организм человека от грип позной инфекции [2]. Антигенная структура HA постоянно изменяется в результате селективного давления иммунной системы организма-хозяина, что приводит к появлению и селекции новых вари антов вируса, способных избегать нейтрализующе го эффекта существующих антител и преодолевать специфическую иммунную защиту человека. Этот механизм - антигенный дрейф - снижает эффект противогриппозной вакцинации [3]. При появлении пандемических штаммов вируса гриппа А, когда вирус с новым антигенным подтипом НА попадает в человеческую популяцию (антигенный шифт) [2, 4], существующие вакцины оказываются неэффектив ными. Эти обстоятельства объясняют необходимость поиска новых подходов к созданию противогриппоз ных препаратов с широким спектром активности [5]. Один из таких подходов - поиск и характеристика консервативных антигенных детерминант в молеку ле HA вируса гриппа, получение нейтрализующих антител широкого спектра действия. Такие антитела могут использоваться для экстренной пассивной иммунизации или терапии при проведении противо эпидемических мероприятий. Молекулярные исследования антигенной струк туры НА показали, что участки, взаимодейству ющие с антителами, расположены главным обра зом в глобулярном домене субъединицы НА1 [6]. Аминокислотные последовательности данных сайтов чрезвычайно вариабельны и различаются не только у разных подтипов HA, но и внутри одного подтипа. В субъединице HA2 обнаружены консервативные де терминанты [7-10]. Эти данные позволили предпо ложить, что консервативные антигенные сайты в мо лекуле НА могут индуцировать образование антител с широкой перекрестно нейтрализующей активно стью. Это предположение подтверждено Y. Okuno и соавт. [11], которые впервые получили и охаракте ризовали моноклональное антитело к НА подтипа Н2, обладающее нейтрализующей активностью в отно шении штаммов вирусов гриппа A с НА Н2 и H1. Это моноклональное антитело (С179) распознает конфор мационный эпитоп в стержневом регионе молекулы НА, консервативный у вирусов гриппа А подтипов Н2 и H1. Известно, что вирусы гриппа птиц подтипов Н5 и Н6 филогенетически близки к штаммам подти пов H1 и Н2 [12, 13]. Широкий спектр действия мы шиного антитела С179 выявлен в НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского и показано, что это антитело реагирует с вирусами подтипов Н1, Н2 и Н5 (и даже с НА подтипа Н6 в его не вполне зрелой форме) [14, 15]. В качестве многообещающего средства пассивной иммунизации против гриппа рассматривают одно доменные антитела. Однодоменные антитела малы, стабильны и просты в производстве. Показано, что интраназальное введение полученных от ламы одноцепочечных фрагментов вариабельных доменов иммуноглобулинов, обладающих нейтрализующей активностью in vitro против вирусов гриппа H5N1, могут контролировать репликацию вируса, а также снижать заболеваемость и смертность мышей, зара женных вирусом гриппа H5N1. Хотя исследование было сосредоточено на однодоменных антителах, ко торые распознают эпитоп около домена связывания с рецептором, подчеркивается принципиальная воз можность отбора молекул антител широкого спектра действия, которые связываются с другими эпитопа ми НА, в том числе консервативными [16]. В другой работе получено однодоменное антитело к НА вируса гриппа А и сконструирован рекомби нантный аденовирус, экспрессирующий данное анти тело. Введение такого рекомбинантного аденовируса в интервале от 48 ч до 14 дней до заражения способно полностью защищать мышей от вируса гриппа А [17]. Таким образом, совершенно очевидна необходи мость поиска средств пассивной иммунизации с уни версальной специфичностью, которые позволяют преодолеть антигенную изменчивость вируса гриппа [18]. Возможно, что направление поиска путей пассив ной иммунизации, обеспечивающей защиту от ши рокого спектра вирусов гриппа, начатое совместно японскими и российскими учеными и продолжаемое сейчас в ряде лабораторий, окажется наиболее пер спективным. АНТИТЕЛА К ГЛОБУЛЯРНОЙ ЧАСТИ МОЛЕКУЛЫ НА Наибольшее количество вируснейтрализующих антител, вырабатываемых естественным или ис кусственным путем, связывается с глобулярной частью HA, что приводит к блокированию прикре пления вирионов к клеткам. Однако вследствие того, что ген HA быстро мутирует, возникают аминокис лотные замены, которые приводят к формированию новых сайтов гликозилирования, что, в свою оче редь, вызывает изменения поверхностной струк туры белка. Следовательно, эти антигенные сайты высоковариабельны и антитела к ним штаммоспе цифичны. Отчасти это объясняет, почему иммуни тет после натурального заражения или вакцинации в основном ограничивается циркулирующим штам мом. Например, антитела 2D1, связывающие Sa антигенный сайт, расположенный в глобулярной ча сти молекулы HA, распознают только пандемические вирусы H1N1 1918 и 2009 годов, эпитопы которых являются антигенно подобными, хотя их разделяет почти столетие [19]. Другие штаммы подтипа H1, на пример PR8, такие антитела не способны распозна вать (табл. 1, рисунок). Однако за последнее время были описаны и оха рактеризованы несколько антител, специфичных к глобулярной части HA и обладающих при этом вируснейтрализующей активностью против не скольких штаммов вируса гриппа в пределах одного подтипа. Эти эпитопы консервативны у различных штаммов вирусов и, следовательно, распознаются одним и тем же антителом. Примечательно, что эпи топы таких антител могут располагаться в различ ных антигенных сайтах. Например, антитела H5M9 взаимодействуют с консервативным эпитопом HA подтипа H5, который локализуется в рудиментарном эстеразном субдомене поблизости от рецепторсвязы вающего сайта и частично перекрывает антигенный сайт Cb [20]. Антитела H5M9 эффективно защищают мышей от летальных доз различных штаммов под типа H5. Антитела HC45 и BH151 также взаимодей ствуют с подобным антигенным сайтом (рисунок), однако их способность взаимодействовать с различными штаммами не определена [21, 22]. Такие антитела, как GC0757 и GC0587, взаимодействуют с одним и тем же эпитопом, расположенным в глобу лярной части HA, и распознают различные штаммы подтипа H1 [23]. Эти антитела взаимодействуют с не известным ранее эпитопом, который не располагает ся в известных антигенных сайтах [23]. Группа других антител, взаимодействующих с не сколькими штаммами вируса гриппа, распознает ре цепторсвязывающий сайт в глобулярной части HA. Поскольку рецепторсвязывающийся сайт функци онально консервативен, его аминокислотное разнообразие ограничено, и он рассматривается в качестве привлекательной мишени для антител широкого спектра действия [24]. Рецепторсвязывающий сайт представляет со бой широкий, неглубокий карман, локализованный в верхней части глобулярного домена. Границы рецепторсвязывающего сайта формируют петли 130, 150, 220 и α-спираль 190, которые обозначают пози ции в аминокислотной последовательности HA [25]. Структурная характеристика нескольких антител, связанных с рецепторсвязывающим сайтом, показа ла, что все антитела встраивают вариабельную пет лю в рецепторсвязывающий сайт и таким образом прямо блокируют взаимодействие НА с клеточными сиаловыми кислотами [26-32]. Однако из-за компакт ности этого сайта большинство антител встраива ются только с помощью одной петли, и лишь неко торые антитела взаимодействуют двумя петлями. Поскольку сайт связывания с рецептором находится в глобулярной части HA, это не создает стерических преград для формирования антител к этому анти генному сайту. Антитела 1F1 получены от людей, перенесших пандемию гриппа 1918 года. Эти антитела способ ны ингибировать некоторые штаммы вируса гриппа А подтипа H1: изоляты 1918, 1943, 1947 и 1977 го дов [28]. Изучение кристаллической структуры этих антител в комплексе с HA вируса гриппа 1918 года показало, что они взаимодействуют с аминокислот ными остатками, принадлежащими к антигенным сайтам Sa, Sb и Ca2. Тяжелая цепь антитела 1F1 так же контактирует с рецепторсвязывающим сайтом, взаимодействуя с аминокислотными остатками, при нимающими участие в связывании сиаловых кислот. Антитела CH65 и CH67 связывают и нейтрали зуют вирусы гриппа подтипа H1, которые цирку лируют в человеческой популяции начиная с 1986 года [27, 33]. Однако эти антитела не обладают ак тивностью против пандемического вируса гриппа H1 2009 года. Антитела 5J8 активны против HA под типов H1 как пандемических вирусов гриппа 1918 и 2009 годов, так и против сезонных вирусов гриппа А. Исследование кристаллической структуры анти тел CH65, CH67 и 5J8 в комплексе с HA обнаружи ло, что все они распознают эпитопы возле рецепторсвязывающего сайта и встраивают их HCDR3-петлю в рецепторсвязывающий карман. Вирусы подтипа H2N2 циркулировали в челове ческой популяции в течение 11 лет, с 1957 по 1968 год. Вследствие длительного отсутствия этих виру сов иммунитет у населения значительно снизился, а у лиц, родившихся после 1968 года, полностью от сутствует, поэтому вероятность возвращения ви русов этого подтипа очень высока, что, несомненно, вызывает беспокойство. С помощью гибридомной технологии от доноров были получены антитела к подтипу H2N2 - 8F8, 8M2 и 2G1, которые распоз нают и нейтрализуют все подтипы HA H2, начиная с 1957 до 1968 года [29]. Анализ кристаллической структуры этих антител в комплексе с HA показал, что они распознают рецепторсвязывающий карман. Антитела 8F8 встраивают их HCDR3-петлю в рецеп торсвязывающий карман, тогда как антитела 8M2 и 2G1 - в HCDR2-петлю [29]. Описанные антитела к рецепторсвязывающему карману HA свидетельствуют о том, что этот участок глобулярной части HA более консервативен, чем та кие антигенные сайты, как Sa или Sb, однако анти тела к этому участку не способны распознавать HA различных подтипов. Тем не менее найдены анти тела, распознающие рецепторсвязывающий карман и способные к гетеросубтипическому распознаванию HA. Антитела C05 и S139/1 обладают гетеросубти пической активностью и могут связываться со мно жеством подтипов вируса гриппа, включая H1, H2 и H3 [30, 31]. Антитела S139/1 получены от мышей, иммунизированных вирусом H3N2. Это первые ге теросубтипические антитела, которые распознают рецепторсвязывающий карман, взаимодействуя с HA подтипов H1, H2, H3, H5, H9 и H13 [34]. В ре зультате анализа кристаллической структуры этих антител в комплексе с HA установлено, что они вза имодействуют с рецепторсвязывающим пакетом при помощи петли HCDR2 [31]. Изучение связывания и нейтрализации вируса подтвердило, что антитела S139/1 действительно имеют гетеросубтипическую активность, хотя и с узкой специфичностью в преде лах одного подтипа. Тем не менее эти результаты по зволяют предположить, что разные штаммы разных подтипов вируса гриппа А могут содержать похожий эпитоп в рецепторсвязывающем сайте. Другие антитела - C05 - найдены при помощи фаговой библиотеки, полученной на основе клеток, выделенных от лиц, зараженных сезонным вирусом гриппа [30]. C05 оказывают нейтрализующее дей ствие в отношении вирусов H1, Н2, Н3 и Н9 и имеют большую широту распознавания внутри этих под типов по сравнению с S139/1-антителами. В отличие от других описанных ранее антител, распознающих рецепторсвязывающий карман, C05 связывают HA исключительно при помощи тяжелой цепи. Основное взаимодействие опосредуется только длинной HCDR3-петлей, которая проникает в рецепторсвя зывающий карман. Эпитоп к этим антителам на по верхности HA является очень компактным. Еще одни антитела с широким гетеросубтипиче ским распознаванием - F045-092, также получены с помощью фаговой библиотеки на основе клеток, выделенных от доноров. Они способны распознавать и нейтрализовать различные штаммы вируса гриппа подтипов H1, Н2, Н3 и Н5 [35]. Анализ кристалличе ской структуры антител F045-092 в комплексе с HA показал, что они встраивают HCDR3-петлю в рецепторсвязывающий карман, причем карбоксильная группа аспартата на верхушке распознающей петли мимикрирует карбоксильную группу сиаловых кис лот [32]. Вероятно, благодаря рецепторной мимикрии достигается большая широта распознавания различ ных подтипов вируса гриппа А. АНТИТЕЛА К СТЕРЖНЕВОЙ ЧАСТИ МОЛЕКУЛЫ HA Первоначально описанные антигенные сайты рас полагались только на глобулярном домене HA, и какое-то время была распространена точка зрения, согласно которой стержневой регион считался недо ступным для гуморального иммунного ответа. Однако уже в 1993 году были описаны антитела С179, полу ченные в мышах, иммунизированных вирусом грип па H2N2, и способные нейтрализовать HA подтипов Н1, Н2 и Н5 [11, 14]. В отличие от антител к глобу лярной части, эти антитела блокировали конформа ционные перестройки HA при низком значении pH, подавляя таким образом его функции. Спустя 20 лет после открытия антител С179 установили их кри сталлическую структуру в комплексе с HA подтипа Н5. Анализ этого комплекса показал, что антитела взаимодействуют с HA при помощи как тяжелых, так и легких цепей [36]. Спустя 15 лет после открытия антител С179 были описаны еще несколько антител к стержневой части HA. Изучение структуры двух таких антител чело века - CR6261 [37] и F10 [38] - в комплексе с HA по казало, что они взаимодействуют с высококонсерва тивным эпитопом в стержневой части, общим среди HA первой группы (табл. 2). Оба антитела взаимо действуют с HA только с помощью тяжелых цепей, вставляя петлю HCDR2 в гидрофобный карман. Другие моноклональные гетеросубтипические антитела (MAb 3.1) были получены от доноров с ис пользованием фаговой библиотеки. Антитела MAb 3.1 способны нейтрализовать вирусы гриппа подгруппы H1a (H1, H2, H5 и H6), но имеют слабую нейтрализу ющую активность против подгруппы H1b (H13, H16 и H11) [39]. Подобно другим гетеросубтипическим ан тигриппозным антителам CR6261 и F10, MAb 3.1 кон тактируют со стержневой частью HA, используя толь ко тяжелую цепь, однако у MAb 3.1 в отличие от них во взаимодействии участвуют петли HCDR1 и HCDR3. Найдены также антитела, которые взаимодей ствуют исключительно со второй группой HA. Так, например, антитела CR8020, выделенные от здоро вого донора, связывают высококонсервативный эпи топ стержневой части HA и проявляют нейтрализующую активность против вирусов H3, H7 и H10 [39]. Позднее были получены другие антитела, CR8043, которые, в отличие от CR8020, кодируются другими генными сегментами [40]. В опытах in vitro CR8043 проявляли нейтрализующую активность против подтипов H3 и H10 вируса гриппа и защищали мы шей от летальной дозы вирусов H3N2 и H7N7 [41]. Антитела CR8020 и CR8043 связывают схожие эпи топы, но с HA взаимодействуют по-разному. Оба антитела взаимодействуют как с легкими, так и с тя желыми цепями HA. Подобно антителам, связываю щим первую группу HA, антитела CR8020 и CR8043 также взаимодействуют со стержневой частью мо лекулы HA и предотвращают его конформационные изменения при низких значениях pH. Эти антитела также ингибируют процесс созревания HA, блокируя протеолитическое расщепление незрелого предше ственника HA0 на субъединицы HA1 и HA2. Таким образом, обнаруженные и структурно охарактери зованные эпитопы к этим антителам представляют собой второе уязвимое место на стержневой части молекулы HA. Описаны моноклональные антитела, обладающие гетеросубтипической активностью как против пер вой (H1), так и против второй (H3) группы вирусов гриппа А. В 2011 году впервые охарактеризовали по добные пангетеросубтипические антитела FI6v3, вы деленные из библиотеки, состоящей из 104 000 плаз матических клеток, полученных от восьми доноров, при помощи метода культивирования единичных клеток [42]. Антитела FI6v3 обладали вируснейтра лизующей активностью против вирусов обеих групп и ингибировали формирование синцития в культуре клеток. Подобные им Fab-фрагменты моноклональ ных антител Fab 39.29 получены с помощью метода «in vitro активирования и обогащения антигенспеци фическим способом» 840 плазмобластов вакциниро ванных индивидов [43]. Еще одни пангетеросубтипические антитела CR9114 связывают консервативный эпитоп на стерж невой части HA и в тестах нейтрализации проявля ют активность против всех проверяемых штаммов вируса гриппа А [44]. Более того, эти антитела спо собны взаимодействовать с вирусом гриппа В, одна ко в опытах in vitro нейтрализация вируса гриппа В не была выявлена, по крайней мере в тестируемых концентрациях. Таким образом, в настоящее время антитела CR9114 являются антителами с самой ши рокой специфичностью из всех изученных монокло нальных антител к HA вирусов гриппа А. Найдены также гетеросубтипические антитела к вирусам гриппа В. В частности, антитела CR8059 и CR8071 способны нейтрализовать вирусы гриппа В обеих линий [44]. Возможность получения однодоменных анти тел с перекрестной нейтрализующей активно стью впервые показана в отношении подтипов H1, H2, H5, H9 вируса гриппа. Четыре перекрест но нейтрализующих антитела (R2b-E8, R2b-D9, R1a-A5 и R1a-B6) связывались с HA полной дли ны, но не с доменом НА1, а также утрачивали связь с НА при низком рН. Эти антитела связываются с эпитопами в мембранной проксимальной области стержня НА вдали от сайта связывания рецептора. Подобный механизм перекрестной нейтрализации описан для моноклональных антител F10 человека и CR6261. Одно из антител (R2a-G8) связывается с частью домена НА1, который находится в области стержня НА [18]. На основании сказанного по широте распознава ния все антитела можно классифицировать на четы ре группы. 1) Антитела к глобулярной части, распознающие один или небольшое количество штаммов в пределах одного подтипа HA (2D1). 2) Антитела к глобулярной части, распознающие большое количество штаммов или все штаммы в пре делах одного подтипа HA (H5M9, HC45, BH151, 8F8, 8M2, 2G1 и др.). 3) Антитела к глобулярной части, способные рас познавать несколько штаммов различных подтипов HA (C05 и S139/1). 4) Антитела к стержневой части, достигающие выраженной гетеросубтипической активности (C179, F10, CR6261, CR8020, FI6v3, MAb 3.1, CR8043, Fab 39.29, CR9114). ЗАКЛЮЧЕНИЕ Возникающие время от времени эпидемические вспышки гриппа в вакцинированных популяциях безусловно свидетельствуют о необходимости про должения поиска средств экстренной профилактики, а также лечения этого заболевания. Особую важность при этом приобретают средства защиты от пандеми ческих штаммов вируса гриппа. Для экстренной профилактики гриппа, вызыва емого вирусом, изменчивым в отношении главного антигена - гемагглютинина, наиболее интересной представляется идея разработки препаратов широ кого спектра действия, способных нейтрализовать вирусы гриппа разных подтипов. В данной работе рассмотрена возможность рас познавания различных В-клеточных эпитопов НА нейтрализующими антителами широкого спектра действия, что весьма актуально в связи с эволюцией вирусов гриппа. В результате компьютерного анализа известных конформационных В-клеточных эпитопов НА вирусов гриппа показано, что мишенью при поиске и соз дании антител широкого спектра действия к вирусу гриппа является стержневая часть молекулы HA, антитела к которой обладают выраженной гетеро субтипической активностью. Из всех полученных и исследованных к настоящему времени монокло нальных антител к HA вирусов гриппа А самую ши рокую перекрестную нейтрализующую активность проявляют антитела CR9114. Найдены также гетеро субтипические антитела CR8059 и CR8071 к вирусам гриппа типа В. Полученные данные свидетельствуют о возмож ности получения препаратов широкого спектра действия для экстренной профилактики и лечения гриппа с применением моноклональных или одно доменных антител, нейтрализующих определенные В-клеточные эпитопы в стержневой части НА вируса гриппа.

×

Об авторах

Д. Н. Щербинин

Федеральный научно-исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии им. почетного академика Н.Ф. Гамалеи Министерства здравоохранения Российской Федерации

Автор, ответственный за переписку.
Email: dim284@inbox.ru
Россия

С. В. Алексеева

Федеральный научно-исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии им. почетного академика Н.Ф. Гамалеи Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: dim284@inbox.ru
Россия

M. M. Шмаров

Федеральный научно-исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии им. почетного академика Н.Ф. Гамалеи Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: dim284@inbox.ru
Россия

Ю. A. Смирнов

Федеральный научно-исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии им. почетного академика Н.Ф. Гамалеи Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: dim284@inbox.ru
Россия

Б. С. Народицкий

Федеральный научно-исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии им. почетного академика Н.Ф. Гамалеи Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: dim284@inbox.ru
Россия

A. Л. Гинцбург

Федеральный научно-исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии им. почетного академика Н.Ф. Гамалеи Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: dim284@inbox.ru
Россия

Список литературы

  1. Webster R.G., Govorkova E.A. // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2014, V.1323, P.115-139
  2. Murphy B.R., Webster R.G., Fields B.N., Knipe D.M. // Orthomyxoviruses. Virology. 2nd ed. N.Y.: Raven Press // 1990, P.1091-1152
  3. Kilbourne E.D., Webster R.G., Influenza. N.Y., Bean W.G., Gorman O.T., Chambers T.M., Kawaoka Y. // Microbiol. Rev. 1992, V.56, P.152-179
  4. Webster R.G., Bean W.G., Gorman O.T., Chambers T.M., Kawaoka Y. // Microbiol. Rev. 1992, V.56, P.152-179
  5. Kilbourne E.D. // Nat. Medicine. 1999, V.5, P.1119-1120
  6. Wiley D.C., Skehel J.J. // Ann. Rev. Biochem. 1987, V.56, P.365-394
  7. Graves P.N., Schulman J.L., Yong J.F., Palese P. // Virology 1983, V.126, P.106-116
  8. Laver W.G., Air G.M., Dopheide T.A., Ward C.W. // Nature 1980, V.283, P.454-457
  9. Raymond E.L., Caton A.J., Cox N.J., Kendal A.P., Brownlee G.G. // Virology 1986, V.148, P.275-287
  10. Verhoeyen M., Fang R., Min Jou W., Devos R., Huylebroeek D., Saman E., Fiers W. // Nature 1980, V.286, P.771-776
  11. Okuno Y., Isegawa Y., Sasao F., Ueda S. // Virology Journal 1993, V.67, №5, P.2552-2558
  12. Air G.M. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1981, V.78, P.7639-7643
  13. Nobusawa E., Aoyama T., Kato H., Suzuki Y., Tateno Y., Nakajima K. // Virology 1991, V.182, P.475-485
  14. Smirnov Y.A., Lipatov A.S., Okuno Y., Gitelman A.K. // Problems of virology. 1999, V.44, P.111-115
  15. Smirnov Y.A., Lipatov A.S., Gitelman A.K., Okuno Y., van Beek R., Osterhaus A.D., Claas E.C. // Acta Virologica. 1999, V.43, P.237-244
  16. Ibanez L.I., De Filette M., Hultberg A., Verrips T., Temperton N., Weiss R.A., Vandevelde W., Schepens B., Vanlandschoot P., Saelens X. // J. Infect. Dis. 2011, V.203, №8, P.1063-1072
  17. Tutykhina I.L., Sedova E.S., Gribova I.Y., Ivanova T.I., Vasilev L.A., Rutovskaya M.V., Lysenko A.A., Shmarov M.M., Logunov D.Y., Naroditsky B.S. // Antiviral Res. 2013, V.97, №3, P.318-328
  18. Hufton S.E., Risley P., Ball C.R., Major D., Engelhardt O.G., Poole S. // PLoS One. 2014, V.9, №8, e103294
  19. Xu R., Ekiert D.C., Krause J.C., Hai R., Crowe J.E.Jr., Wilson I.A. // Science. 2010, V.328, №5976, P.357-360
  20. Zhu X., Guo Y.H., Jiang T., Wang Y.D., Chan K.H., Li X.F., Yu W., McBride R., Paulson J.C., Yuen K.Y. // Virology Journal 2013, V.87, №23, P.12619-12635
  21. Fleury D., Barrere B., Bizebard T., Daniels R.S., Skehel J.J., Knossow M. // Nat. Struct. Biol. 1999, V.6, №6, P.530-534
  22. Fleury D., Daniels R.S., Skehel J.J., Knossow M., Bizebard T. // Proteins. 2000, V.40, №4, P.572-578
  23. Cho K.J., Hong K.W., Kim S.H., Seok J.H., Kim S., Lee J.H., Saelens X., Kim K.H. // PLoS One. 2014, V.9, №2, e89803
  24. Martin J., Wharton S.A., Lin Y.P., Takemoto D.K., Skehel J.J., Wiley D.C., Steinhauer D.A. // Virology 1998, V.241, №1, P.101-111
  25. Skehel J.J., Wiley D.C. // Annu. Rev. Biochem. 2000, V.69, P.531-569
  26. Hong M., Lee P.S., Hoffman R.M., Zhu X., Krause J.C., Laursen N.S., Yoon S.I., Song L., Tussey L., Crowe J.E. // Virology Journal 2013, V.87, №22, P.12471-12480
  27. Whittle J.R., Zhang R., Khurana S., King L.R., Manischewitz J., Golding H., Dormitzer P.R., Haynes B.F., Walter E.B., Moody M.A. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2011, V.108, №34, P.14216-14221
  28. Tsibane T., Ekiert D.C., Krause J.C., Martinez O., Crowe J.E., Wilson I.A., Basler C.F. // PLoS Pathog. 2012, V.8, №12, e1003067
  29. Xu R., Krause J.C., McBride R., Paulson J.C., Crowe J.E. Jr., Wilson I.A. // Nat. Struct. Mol. Biol. 2013, V.20, №3, P.363-370
  30. Ekiert D.C., Kashyap A.K., Steel J., Rubrum A., Bhabha G., Khayat R., Lee J.H., Dillon M.A., O’Neil R.E., Faynboym A.M. // Nature 2012, V.489, №7417, P.526-532
  31. Lee P.S., Yoshida R., Ekiert D.C., Sakai N., Suzuki Y., Takada A., Wilson I.A. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2012, V.109, №42, P.17040-17045
  32. Lee P.S., Ohshima N., Stanfield R.L., Yu W., Iba Y., Okuno Y., Kurosawa Y., Wilson I.A. // Nat. Commun. 2014, V.5, P.3614
  33. Schmidt A.G., Xu H., Khan A.R., O’Donnell T., Khurana S., King L.R., Manischewitz J., Golding H., Suphaphiphat P., Carfi A. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2013, V.110, №1, P.264-269
  34. Yoshida R., Igarashi M., Ozaki H., Kishida N., Tomabechi D., Kida H., Ito K., Takada A. // PLoS Pathog. 2009, V.5, №3, e1000350
  35. Ohshima N., Iba Y., Kubota-Koketsu R., Asano Y., Okuno Y., Kurosawa Y. // Virology Journal 2011, V.85, №21, P.11048-11057
  36. Dreyfus C., Ekiert D.C., Wilson I.A. // Virology Journal 2013, V.87, №12, P.7149-7154
  37. Ekiert D.C., Bhabha G., Elsliger M.A., Friesen R.H., Jongeneelen M., Throsby M., Goudsmit J., Wilson I.A. // Science. 2009, V.324, №5924, P.246-251
  38. Sui J., Hwang W.C., Perez S., Wei G., Aird D., Chen L.M., Santelli E., Stec B., Cadwell G., Ali M. // Nat. Struct. Mol. Biol. 2009, V.16, №3, P.265-273
  39. Wyrzucki A., Dreyfus C., Kohler I., Steck M., Wilson I.A., Hangartner L. // Virology Journal 2014, V.88, №12, P.7083-7092
  40. Ekiert D.C., Friesen R.H., Bhabha G., Kwaks T., Jongeneelen M., Yu W., Ophorst C., Cox F., Korse H.J., Brandenburg B. // Science. 2011, V.333, №6044, P.843-850
  41. Friesen R.H., Lee P.S., Stoop E.J., Hoffman R.M., Ekiert D.C., Bhabha G., Yu W., Juraszek J., Koudstaal W., Jongeneelen M. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2014, V.111, №1, P.445-450
  42. Corti D., Voss J., Gamblin S.J., Codoni G., Macagno A., Jarrossay D., Vachieri S.G., Pinna D., Minola A., Vanzetta F. // Science. 2011, V.333, №6044, P.850-856
  43. Nakamura G., Chai N., Park S., Chiang N., Lin Z., Chiu H., Fong R., Yan D., Kim J., Zhang J. // Cell Host Microbe. 2013, V.14, №1, P.93-103
  44. Dreyfus C., Laursen N.S., Kwaks T., Zuijdgeest D., Khayat R., Ekiert D.C., Lee J.H., Metlagel Z., Bujny M.V., Jongeneelen M. // Science. 2012, V.337, №6100, P.1343-1348
  45. Cho K.J., Lee J.H., Hong K.W., Kim S.H., Park Y., Lee J.Y., Kang S., Kim S., Yang J.H., Kim E.K. // J. Gen. Virol. 2013, V.94, P.1712-1722
  46. Barbey-Martin C., Gigant B., Bizebard T., Calder L.J., Wharton S.A., Skehel J.J., Knossow M. // Virology 2002, V.294, №1, P.70-74
  47. Fleury D., Wharton S.A., Skehel J.J., Knossow M., Bizebard T. // Nat. Struct. Biol. 1998, V.5, №2, P.119-123
  48. Kostolansky F., Vareckova E., Betakova T., Mucha V., Russ G., Wharton S.A. // J. Gen. Virol. 2000, V.81, P.1727-1735
  49. Churchill M.E., Stura E.A., Pinilla C., Appel J.R., Houghten R.A., Kono D.H., Balderas R.S., Fieser G.G., Schulze-Gahmen U., Wilson I.A. // J. Mol. Biol. 1994, V.241, №4, P.534-556
  50. Throsby M., van den Brink E., Jongeneelen M., Poon L.L., Alard P., Cornelissen L., Bakker A., Cox F., van Deventer E., Guan Y. // PLoS One. 2008, V.3, №12, e3942
  51. Caton A.J., Brownlee G.G., Yewdell J.W., Gerhard W. // Cell. 1982, V.31, P.417-427

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Щербинин Д.Н., Алексеева С.В., Шмаров M.M., Смирнов Ю.A., Народицкий Б.С., Гинцбург A.Л., 2016

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах