Внутриопухолевая морфологическая гетерогенность рака молочной железы как фактор, отражающий метастатический потенциал и чувствительность опухоли к химиотерапии

Полный текст

ВВЕДЕНИЕ Одна из основных характеристик злокачественно сти опухоли - неоднородность ее клеточного состава, или внутриопухолевая гетерогенность. Впервые не однородность клеток по форме и морфологии в пре делах одной опухоли была описана еще Рудольфом Вирховым в 19 веке [1]. Со времен Вирхова представ ления о феномене внутриопухолевой гетерогенности значительно расширились. В настоящее время из вестно, что различные популяции клеток могут со существовать в опухоли и оказывать специфическое влияние на ее биологическое поведение [2]. Высокая степень внутриопухолевой гетерогенности ассоции рована с плохим клиническим прогнозом, а наличие определенных популяций клеток связывают с ме тастазированием и формированием лекарственной устойчивости опухоли [3]. Изучение различных форм внутриопухолевой гетерогенности и особенностей ее влияния на клиническое течение злокачественных новообразований является важнейшей проблемой со временной онкологии. Опухоли молочной железы характеризуются зна чительной вариабельностью клеточного состава, а также гистологической, экспрессионной, геноти пической гетерогенностью [4]. Описана внутриопу холевая морфологическая гетерогенность инвазив ной карциномы молочной железы неспецифического типа, наиболее распространенной гистологиче ской формы РМЖ (частота встречаемости до 80%). Согласно классификации ВОЗ, клетки РМЖ могут быть организованы в корды (от англ. cords), класте ры и трабекулы, в некоторых опухолях преобладает солидный или синцитиальный клеточный компонент [5]. Кроме того, в пределах опухолей молочной же лезы могут встречаться тубулярные, альвеолярные, железисто-сосочковые и солидные формирования опухолевых клеток, а также участки наподобие кар циноида либо представляющие собой фокусы скирра [6]. В наших предыдущих исследованиях сделан ак цент на изучение тубулярных, альвеолярных, солид ных, трабекулярных структур и дискретных групп опухолевых клеток, их генетическом и экспрессион ном портрете и их ассоциации с частотой лимфоген ного метастазирования и эффективностью неоадъю вантной химиотерапии РМЖ [7-12]. Ранее мы предположили, что различные типы структур могут быть морфологическим проявле нием инвазивного роста опухоли молочной желе зы [8, 13]. Так, принято выделять индивидуальную и коллективную формы инвазии, представленные различными вариантами, которые отличаются друг от друга по форме и механизмам клеточной мигра ции. Индивидуальная миграция может проходить как амебоидным путем за счет регулируемых акто миозином сокращений цитолеммы, так и мезенхи мальным (фибробластоподобным) с приобретением клетками вытянутой формы, усилением адгезии к внеклеточному матриксу и протеолитической ак тивности. Коллективная инвазия осуществляется посредством мезенхимальной миграции групп опу холевых клеток (кластеров, солидных структур и др.) [13, 14]. Ключевым механизмом клеточной мигра ции является трансформация эпителиальных кле ток в мезенхимальные в ходе ЭМП и приобретение ими локомоторного фенотипа [15]. Эпителиальные клетки в ходе ЭМП теряют межклеточные взаимо действия и апикально-базальную полярность, при обретают вытянутую форму и подвижность, что по могает им отделяться от основного опухолевого пласта. Описанные изменения регулируются фак торами транскрипции Snail, Twist, Slug, ZEB1, ZEB2 и сопровождаются утратой молекул межклеточной адгезии (Е-кадгерин, EpCAM и др.) и приобретени ем мезенхимальных характеристик - экспрессии N-кадгерина, виментина и т.д. [14, 16-19]. Известно, что инвазивный рост тесно связан с процессом мета стазирования и влияет непосредственно на формиро вание лекарственной устойчивости [15]. В настоящей работе рассмотрена связь частоты лимфогенного и гематогенного метастазирования и эффективности назначаемой терапии с наличием в первичной опухоли молочной железы различных морфологических структур. С целью понимания во влеченности процесса инвазии в формирование вну триопухолевой морфологической гетерогенности РМЖ проанализирован паттерн экспрессии генов, связанных с ЭМП, в различных морфологических структурах. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ Морфологический анализ и ассоциативные исследования В работе проанализированы две группы больных РМЖ, проходивших лечение в отделении общей он кологии Томского НИИ онкологии. Первая группа включала 427 пациенток с инвазивной карциномой молочной железы неспецифического типа T1-4N0-3M0-1 в возрасте от 28 до 90 лет (средний возраст 49.9 ± 9.44 лет), получавших 2-4 курса НАХТ по схемам: СМХ/CMF, CAX, FAC, таксаны. Во вторую группу вошли 249 пациенток с инвазивной карциномой мо лочной железы неспецифического типа T1-4N0-3M0-1 в возрасте от 21 до 85 (средний возраст 56.02 ± 11.16 лет), не получавших НАХТ. Характеристика пациен ток приведена в табл. 1 и 2. В образцах биопсий и операционного материала, полученных от больных обеих групп, оценивали присутствие морфологических структур. Биопсийный и операционный материалы, представленные дву мя-шестью образцами опухоли молочной железы, использовали для подготовки двух срезов (5-6 мкм). Срезы окрашивались гематоксилином и эозином и просматривались двумя-тремя врачами-патолога ми на предмет представленности различных морфо логических структур (тубулярных, альвеолярных, солидных, трабекулярных и дискретных групп опу холевых клеток) в соответствии с [10]. Эффективность НАХТ оценивали по результатам инструментального исследования (УЗИ и маммогра фия) по шкале RECIST [20]. Под клинически объек тивным ответом на НАХТ подразумевалась полная или частичная регрессия опухоли, под отсутствием ответа - стабилизация или прогрессирование. Проведены ассоциативные исследования связи клинических параметров заболевания у пациенток обеих групп и эффективности химиотерапии в груп пе, получавшей НАХТ, с наличием в опухолях раз личных морфологических структур. Полученные данные обрабатывали с помощью стандартных не параметрических методов (критерий χ2 и критерий Фишера) с использованием программного пакета Statistica 8.0 for Windows. Показатели выживаемости оценивали по методу Каплан-Майера. Обсуждали результаты с достоверностью различий при р < 0.05. Экспрессионный анализ Анализ экспрессии генов, вовлеченных в ЭМП: EPCAM, ITGA5, ITGB5, CDH1, CDH2, CDH11, TGFb2, ZEB1, MMP2, DCN, MST1R, проведен в различных морфологических структурах опухолей молочной железы с помощью количественной ПЦР в режиме реального времени. Использовали замороженные образцы опухолевой ткани, полученные в ходе опе ративного вмешательства от семи пациенток с инва зивной карциномой молочной железы неспецифического типа люминального В молекулярного подтипа (T1-2N0-3M0, возраст от 42 до 65 лет, средний возраст 56.42 ± 8.75 лет), не получавших НАХТ. Из окрашен ных гематоксилином и эозином срезов свежезаморо женных образцов опухолевой ткани молочной желе зы с помощью технологии лазерной микродиссекции PALM (Carl Zeiss, Германия) согласно ранее опу бликованной методике (рис. 1) получили пять типов морфологических структур [8, 21]. В частности, полу чены тубулярные, альвеолярные и трабекулярные структуры (90-120 образцов, ~900-1200 клеток), со лидные структуры (50-60 образцов, до 5000 клеток) и дискретные группы опухолевых клеток (300-350 образцов, ~400-600 клеток). Для предотвращения попадания компонентов стромы в образцы лазер ную микродиссекцию проводили по краю наруж ного эпителиального слоя морфологических струк тур. Из полученных в результате микродиссекции образцов выделяли суммарную РНК (RNeasy Micro Plus Kit, Qiagen, США) и оценивали ее целостность (RIN) с помощью системы автоматического элек трофореза (2200 TapeStation, Agilent, США). РНК подвергали обратной транскрипции (кДНК), лиги рованию и полнотранскриптомной амплификации (QuantiTect Whole Transcriptome, Qiagen, США). Амплифицированную кДНК использовали для про ведения ПЦР согласно [8]. Результаты экспресси онного анализа нормализовали относительно экс прессии в морфологически неизмененных протоках молочной железы, также полученных в ходе лазер ной микродиссекции образцов прилегающей к опухо ли нормальной ткани. Уровень экспрессии оценивали относительно экспрессии референсного гена ACTB с использованием метода Pfaffl [22]. РЕЗУЛЬТАТЫ Хорошо известно, что химиотерапия влияет на по пуляционный состав опухоли. Изменения, возни кающие в опухолевых клетках под действием хи миотерапии, в значительной степени определяют дальнейшее течение заболевания: лекарственную устойчивость, метастазирование и рецидивирование [23-25]. В связи с этим нами проанализированы две независимые выборки больных РМЖ, получавших и не получавших НАХТ. Выраженность лимфогенного и гематогенного метастазирования у больных РМЖ, не получавших НАХТ, в зависимости от внутриопухолевой морфологической гетерогенности Наличие либо альвеолярных, либо трабекуляр ных структур в опухоли пациенток, не получавших НАХТ, ассоциировано с большей частотой лим фогенного метастазирования РМЖ по сравнению с опухолями без данных структур (47.8 против 23.2%, р = 0.0004; 43.0 против 30.0%, р = 0.0012 соответствен но, рис. 2А). Отсутствие в опухоли дискретных групп клеток связано с увеличением частоты гематоген ного метастазирования по сравнению с опухолями, содержащими данные структуры (16.9 против 8.2%, р = 0.043, рис. 2В). Выявленные закономерности со гласуются с полученными ранее на меньшей выборке больных данными о сопряженности альвеолярных структур с частотой лимфогенного метастазирования [7, 10, 11] и трабекулярных структур с вероятностью возникновения лимфогенного метастазирования на уровне тенденции [12]. Выраженность лимфогенного метастазирования у больных РМЖ, получавших НАХТ, в зависимости от внутриопухолевой морфологической гетерогенности У пациенток, получавших НАХТ, частота лимфоген ного метастазирования опухолей, содержащих аль веолярные или трабекулярные структуры, или дис кретные группы клеток, была выше, чем опухолей без этих структур (64.2 против 33.0%, р < 0.0001; 57.7 против 36.8%, р < 0.0001; 59.3 против 41.4%, р = 0.0002 соответственно, рис. 2Б). Ранее мы уже описали связь между присутствием альвеолярных структур в опухолях больных, получавших НАХТ, и повыше нием вероятности лимфогенного метастазирования. Однако исследуемая группа была меньшего разме ра, а закономерность прослеживалась только у па циенток в состоянии менопаузы [26]. У пациенток с альвеолярными или трабекулярными структура ми частота лимфогенного метастазирования была выше, независимо от эффекта химиотерапии (р = 0.0032 и p < 0.0001; p = 0.0004 и p = 0.0152, рис. 3А). Напротив, в группе с клинически объективным от ветом на химиотерапию частота лимфогенного мета стазирования у пациенток с дискретными группами клеток в опухоли была выше, чем у больных, опухоли которых не имели этих структур (53.8 против 34.0%, p = 0.0041 соответственно, рис. 3А). Выраженность гематогенного метастазирования у больных РМЖ, получавших НАХТ, в зависимости от внутриопухолевой морфологической гетерогенности У пациенток с альвеолярными или трабекулярными структурами в опухолях частота гематогенного мета стазирования была выше, чем у женщин с опухолями без таких структур (42.8 против 27.3%, p = 0.0036; 41.9 против 20.7%, p = 0.0005, рис. 2Г). Более того, больные с альвеолярными или трабекулярными структура ми имели низкие показатели безметастатической выживаемости в сравнении с пациентками без дан ных структур (р = 0.0087; р = 0.0073 соответственно, рис. 4А,Б). Связь альвеолярных структур с гемато генным метастазированием выявлена только у па циенток, опухоли которых были устойчивы к химио терапии (58.5 против 31.0%, p = 0.0030, рис. 3Б), тогда как в случае трабекулярных структур такая связь наблюдалась только у пациенток, чувствительных к химиотерапии (34.3 против 9.3%, p = 0.0011, рис. 3Б). Кроме того, связь морфологических структур с гема тогенным метастазированием зависела от состояния менструальной функции. Так, альвеолярные и со лидные структуры были ассоциированы с высокой частотой гематогенного метастазирования только у больных с сохраненной менструальной функци ей (48.0 против 26.5%, p = 0.0059; 50.0 против 33.0%, p = 0.028 соответственно, рис. 3Д), тогда как трабе кулярные структуры оказались связанными с высо кой вероятностью развития отдаленных метастазов только в подгруппе пациенток, находящихся в мено паузе (41.4 против 9.7%, p = 0.0002, рис. 3Д). Зависимость эффективности НАХТ от внутриопухолевой морфологической гетерогенности РМЖ Наличие альвеолярных или трабекулярных струк тур в опухолях молочной железы чаще сочеталось с отсутствием ответа на НАХТ по сравнению с опу холями без данных структур (50.3 против 35.8%, p = 0.0056; 50.7 против 31.6%, p = 0.0004 соответствен но, рис. 3В). Ранее на меньшей выборке больных мы описали сопряженность альвеолярных и трабе кулярных структур с химиорезистентностью РМЖ и рассмотрели возможные механизмы такой взаи мосвязи [8, 9]. Интересно, что связь альвеолярных структур с химиорезистентностью наблюдалась только в группе с лимфогенными метастазами: 57.1 (наличие структур) против 36.2% (больные без струк тур; p = 0.0089 соответственно, рис. 3Г). В то же время связь трабекулярных структур с химиорезистентно стью обнаружена только у пациенток без лимфоген ных метастазов (45.8 против 28.0%, p = 0.0117 соответственно, рис. 3Г). Связь структур с эффективностью НАХТ также зависела от менопаузы больных РМЖ. Присутствие альвеолярных, либо трабекулярных структур, либо дискретных групп клеток было свя зано с отсутствием ответа на химиотерапию только в подгруппе больных, находящихся в репродуктив ном периоде (51.0 против 33.3%, p = 0.0133; 56.2 про тив 24.7%, p = 0.0000; 50.0 против 35.0%, p = 0.0365 со ответственно, рис. 3Е). Наличие солидных структур оказалось связанным с клинически объективным от ветом на химиотерапию только у пациенток с сохра ненной менструальной функцией (67.0 против 48.4%, p = 0.0094, рис. 3Е). Следует отметить, что лекарственная устойчи вость, высокая частота лимфогенного и гематогенного метастазирования в целом чаще наблюдались в опу холях с тремя-пятью типами структур по сравне нию с опухолями с одним-двумя вариантами струк тур (p = 0.0082; p < 0.0001; p = 0.0005 соответственно, рис. 5). Анализ ассоциации внутриопухолевой морфологи ческой гетерогенности с частотой метастазирования и эффективностью НАХТ в зависимости от схемы химиотерапии, молекулярного подтипа РМЖ и раз мера опухоли не проводили, ввиду непропорциональ ного соотношения числа случаев в подгруппах. Экспрессия генов ЭМП в различных морфологических структурах опухолей молочной железы Анализ экспрессии генов, вовлеченных в ЭМП, пока зал, что для каждой из структур характерен специфический набор маркеров (рис. 6). Экспрессия генов эпителиального фенотипа EPCAM и CDH1 была свойственна всем структурам (рис. 6Б). Однако ту булярные, трабекулярные структуры и дискретные группы опухолевых клеток имели низкий уровень экспрессии (рис. 6Б). Экспрессия генов-индукто ров ЭМП - TGFb2, ZEB1 и MST1R была гетероген ной как в различных опухолях молочной железы, так и в структурах (рис. 6А). ZEB1 и MST1R чаще экспрессировались в солидных структурах, тог да как TGFb2 - в трабекулярных структурах. Экспрессия генов мезенхимального фенотипа (CDH2, CDH11, ITGA5, ITGB5, MMP2 и DCN) проявлялась в разной степени. CDH2, кодирующий классический мезенхимальный маркер - N кадгерин, в большин стве структур не экспрессировался. Экспрессия гена интегрина (ITGA5) практически полностью отсут ствовала в дискретных группах опухолевых клеток и была более выраженной в тубулярных и трабе кулярных структурах. Напротив, экспрессия гена ITGB5, как и гена протеогликана декорина (DCN), равномерно встречалась в различных структурах. Интересно, что экспрессия гена матриксной метал лопротеиназы 2 (MMP2) отсутствовала только в со лидных структурах (рис. 6А). ОБСУЖДЕНИЕ Полученные результаты говорят о дифференци альном вкладе различных морфологических струк тур в химиорезистентность и прогрессию РМЖ. С диссеминацией опухолевых клеток как лимфо генной, так и гематогенной, в наибольшей степени связаны альвеолярные и трабекулярные структу ры. Интересно, что вклад альвеолярных и трабекулярных структур в гематогенное метастазирование, а также влияние дискретных групп клеток на ча стоту лимфогенного метастазирования наблюдали только в группе больных, получавших химиотера пию. Очевидно, что химиотерапия является факто ром, модулирующим опухолевую прогрессию РМЖ. Любопытно, что в группе больных с НАХТ присут ствие в опухоли альвеолярных и трабекулярных структур было одновременно связано как с частотой лимфогенного и гематогенного метастазирования, так и с химиорезистентностью, что говорит о взаи мосвязи данных процессов. Связь между альвеоляр ными и трабекулярными структурами и частотой лимфогенного метастазирования не зависела от эф фекта химиотерапии. Ассоциацию альвеолярных структур с частотой гематогенного метастазирова ния наблюдали только в группе пациенток, устойчивых к НАХТ, трабекулярных - у больных с клини чески объективным ответом. Вероятно, зависимость высокой частоты лимфогенного и гематогенного метастазирования и лекарственной устойчивости от морфологического разнообразия опухоли в целом объясняется также увеличением доли альвеолярных и трабекулярных структур в общем объеме морфо логических компонентов. Показано, что внутриопу холевая морфологическая гетерогенность значи тельно влияет на клинический исход РМЖ. Об этом говорят показатели безметастатической выживаемо сти: у больных с альвеолярными или трабекулярны ми структурами в опухоли выживаемость оказалась значимо ниже, чем у пациенток без данных структур. Ранее мы предположили, что морфологические структуры различного типа можно отнести к вариантам инвазивного роста: дискретные группы клеток представляют индивидуальную миграцию, солидные, альвеолярные, трабекулярные и тубулярные струк туры - различные виды коллективной миграции [8, 13]. В ходе инвазивного роста опухолевые клетки мигрируют из первичного очага посредством интра вазации в лимфатические и/или кровеносные сосу ды с последующей диссеминацией в другие органы. Неопластические клетки не обладают запрограмми рованной способностью к миграции, они приобрета ют эту способность путем запуска сигнальных ка скадов de novo, ответа на цитокиновую стимуляцию или под влиянием противоопухолевой терапии. ЭМП как центральная молекулярная программа, индуцируемая в ходе клеточной миграции мезенхималь ного типа, создает предпосылки для формирования как минимум трех фенотипических состояний опу холевых клеток: эпителиального, мезенхимального и переходного эпителиально-мезенхимального [27, 28]. Наиболее агрессивным считается переходное со стояние, при котором клетка обладает гибридным фенотипом, приобретая мезенхимальные характе ристики и частично оставляя сохранными эпители альные черты [27-29]. Кроме того, как показано в ус ловиях in vitro, гибридное состояние ЭМП связано с повышенным образованием сфероидов - класте ров опухолевых клеток (2-50 клеток), обладающих способностью к интравазации в кровеносные сосуды и связанных с более выраженным метастазировани ем [27, 28]. Интересно, что альвеолярные структуры по форме и количеству клеток подобны сфероидам, циркулирующим в крови онкологических больных, а по результатам настоящего исследования при сутствие альвеолярных структур в опухоли связано с повышением частоты лимфогенного и гематоген ного метастазирования. По всей видимости, альвео лярные структуры, наряду с трабекулярными, пред ставляют собой варианты коллективной миграции с гибридным эпителиально-мезенхимальным фено типом, что наделяет их агрессивными характери стиками и, как следствие, высокой метастатической активностью. Действительно, по результатам оценки экспрессии генов эпителиального и мезенхимального состояний альвеолярные и трабекулярные структу ры характеризовались переходным состоянием, со храняя эпителиальные (EPCAM, CDH1) и мезенхи мальные черты (CDH11, ITGB5, MMP2, DCN и др.). Солидные структуры можно также отнести к пере ходному состоянию ЭМП, но с преобладанием эпи телиальных характеристик (EPCAM, CDH1). Так, со лидные структуры во многом могут быть вариантом коллективной миграции с парциальным (частичным) ЭМП в зоне инвазивного фронта [13, 14]. Связь альве олярных структур с повышенным отдаленным мета стазированием может также объясняться участием данных морфологических вариантов в формирова нии преметастатических ниш путем высокой продук ции цитокинов и факторов роста [30]. Интересно, что тубулярные структуры харак теризовались низкой экспрессией эпителиальных маркеров EPCAM и CDH1 наряду с повышенной экс прессией генов мезенхимального фенотипа - DCN, ITGA5, MMP2. Морфология тубулярных структур, по форме напоминающая нормальные протоки молочных желез, скорее говорит об эпителиальности этих морфологических объединений. Кроме того, наличие тубулярных структур в опухоли стандартно используется как благоприятный прогностический признак при определении степени злокачественно сти: чем больше тубулярных структур в опухоли, тем ниже степень злокачественности, и наоборот [31]. Подтверждают положительное прогностическое значение тубулярных структур и наши предыдущие данные: повышение соотношения трабекулярных и тубулярных структур (Тр/Туб) в опухоли связа но с высокой частотой гематогенного метастазирова ния. Так, при коэффициенте Тр/Туб, равном 2, риск гематогенного метастазирования в 5 раз выше, чем при Тр/Туб, равном 1 [32]. Вероятно, экспрессию ме зенхимальных маркеров в тубулярных структурах можно объяснить тем, что часть структур претерпе вает начальные этапы ЭМП. Кроме того, существу ют данные, согласно которым эпителиальные клетки в пределах гетерогенной опухоли могут способство вать поддержанию переходного состояния других опухолевых клеток, претерпевающих ЭМП, за счет секреции стимулирующих факторов [19]. Дискретные группы опухолевых клеток как вари анты индивидуальной миграции являются наиболее гетерогенными по составу морфологическими ком понентами опухоли, они могут содержать одиночные клетки или группы клеток, вероятно, способные пе редвигаться как мезенхимальным, так и амебоидным путями. Фенотип дискретных групп опухолевых кле ток характеризуется вариабельным экспрессионным портретом с низкой представленностью эпителиаль ных маркеров на фоне незначительного повышения мезенхимальных черт. Последнее было несколько не ожиданным, поскольку образование одиночных опу холевых клеток или небольших их скоплений скорее происходит в результате ЭМП, когда клетки утра чивают эпителиальные черты и способность фор мировать многоклеточные кластеры. В то же время акцент делается на то, что использования известных маркеров мезенхимального фенотипа, часть из кото рых мы использовали в нашей работе, недостаточно для суждения о наличии или отсутствии мезенхи мальности у опухолевых клеток [33]. Опубликовано немало сведений о том, что назна чаемая в предоперационном периоде химиотерапия способна модифицировать геном опухолевых клеток и влиять на популяционный состав опухоли [23-25]. Показано, что молекулярный профиль образцов первичной опухоли трижды негативного РМЖ по сле НАХТ отличается от профиля биопсийных об разцов тех же опухолей до проведения химиотера пии [34]. Установлено, что химиотерапевтическое воздействие способно инициировать образование и/ или экспансию клеточных популяций, устойчивых к терапии [24]. Под воздействием НАХТ морфологи ческие структуры опухолей молочной железы могли приобрести дополнительные признаки, усиливаю щие опухолевую диссеминацию и способствующие последующему формированию химиорезистентно сти. Более того, лекарственная устойчивость и инва зия являются тесно взаимосвязанными процессами, поддерживающими друг друга в процессе злокаче ственного роста [15, 35, 36]. Подобная взаимосвязь хорошо прослеживается на примере альвеолярных и трабекулярных структур, связанных одновременно и с высокой частотой лимфогенного и гематогенного метастазирования новообразования, и с устойчиво стью к проводимой терапии. Все дело в том, что в ми грирующих клетках активируются общие для ин вазии и химиорезистентности сигнальные пути. Каскад, запускаемый через интегрины, кадгерины, малые GTP-азы Rac и Rho, пересекается с молеку лярными путями PI3K, mTOR, Src и MAP-киназ [15, 35]. Состояние ЭМП, которое претерпевают мигриру ющие клетки, уменьшает чувствительность клеток к противоопухолевой терапии [18, 24]. Опухолевые клетки, находящиеся в процессе ЭМП, проявляют высокую устойчивость к радиотерапии и ряду хи миотерапевтических агентов [24]. Кроме того, ЭМП индуцирует работу ABC-транспортеров и актива цию альтернативных онкогенных сигнальных путей EGFR, RAF, MEK, что способствует формированию устойчивости к лекарственной и в том числе к таргетной терапии [37, 38]. Таким образом, биологическое поведение опухо ли во многом зависит от особенностей ее инвазивного роста [14, 15]. Нами показано, что внутриопухоле вая морфологическая гетерогенность РМЖ, вероят но, представленная вариантами инвазивного роста на различных стадиях ЭМП, может быть фактором, определяющим метастатический потенциал опухоли, способность клеток отвечать на проводимую терапию и влиять на клинический исход заболевания. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Основной преградой на пути к успешной диагно стике и лечению онкологических заболеваний является внутриопухолевая гетерогенность. Ввиду значительного внутриопухолевого разнообразия со временные биопсийные методы диагностики не дают развернутого представления о дальнейшем характере клинической манифестации опухоли. Нами показано, что внутриопухолевая морфологическая гетерогенность РМЖ, представленная вариантами инвазивного опухолевого роста, ассоциирована с частотой лимфогенного, гематогенного метастазирова ния и эффективностью предоперационной терапии. Возможно, именно морфологическое разнообразие опухоли может лечь в основу создания эффективной модели для разработки прогностических и преди ктивных критериев рака молочной железы, а альве олярные и трабекулярные структуры как ключевые индикаторы агрессивного опухолевого роста - стать мишенями при разработке таргетной терапии.

Об авторах

T. С. Геращенко

Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук; Томский государственный университет

Email: d_evgeniy@oncology.tomsk.ru
Россия

M. В. Завьялова

Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук; Томский государственный университет; Сибирский государственный медицинский университет

Email: d_evgeniy@oncology.tomsk.ru
Россия

E. В. Денисов

Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук; Томский государственный университет

Автор, ответственный за переписку.
Email: d_evgeniy@oncology.tomsk.ru
Россия

Н. В. Крахмаль

Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук; Сибирский государственный медицинский университет

Email: d_evgeniy@oncology.tomsk.ru
Россия

Д. Н. Паутова

Томский государственный университет

Email: d_evgeniy@oncology.tomsk.ru
Россия

Н. В. Литвяков

Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук; Томский государственный университет

Email: d_evgeniy@oncology.tomsk.ru
Россия

С. В. Вторушин

Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук; Сибирский государственный медицинский университет

Email: d_evgeniy@oncology.tomsk.ru
Россия

Н. В. Чердынцева

Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук; Томский государственный университет

Email: d_evgeniy@oncology.tomsk.ru
Россия

В. M. Перельмутер

Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук; Сибирский государственный медицинский университет

Email: d_evgeniy@oncology.tomsk.ru
Россия

Список литературы

Дополнительные файлы