Перспективы использования гамма-карболинов для разработки патогенетической терапии протеинопатий
- Авторы: Скворцова В.И.1, Бачурин С.O.2, Устюгов A.A.2, Кухарский M.С.1,2, Дейкин A.В.3, Бухман В.Л.2,4, Нинкина Н.Н.2,4
-
Учреждения:
- Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова Минздрава России
- Институт физиологически активных веществ РАН
- Институт биологии гена РАН
- Университет Кардиффа
- Выпуск: Том 10, № 4 (2018)
- Страницы: 59-62
- Раздел: Обзоры
- Дата подачи: 17.01.2020
- Дата публикации: 15.12.2018
- URL: https://actanaturae.ru/2075-8251/article/view/10313
- DOI: https://doi.org/10.32607/20758251-2018-10-4-59-62
- ID: 10313
Цитировать
Аннотация
Неконтролируемая агрегация белков, сопровождающаяся формированием специфических включений, является важной составляющей патогенеза многих распространенных нейродегенеративных заболеваний, известных как протеинопатии. Промежуточные продукты этой агрегации токсичны для нейронов и вызывают их гибель. Стратегия разработки патогенетической терапии протеинопатий основывается на создании препаратов, способных как подавлять прогрессию протеинопатии, так и повышать выживаемость пораженных нейронов. Результаты десятилетних исследований, проведенных в отечественных и западных ведущих лабораториях, позволили заключить, что обладающий нейропротекторным эффектом отечественный препарат Димебон (Latrepirdine) способен, как и ряд других соединений из группы гаммакарболинов, модулировать течение нейродегенеративного процесса и в in vitro, и в in vivo модельных системах. Накопленные данные позволяют рассматривать гамма-карболины в качестве перспективной основы для разработки патогенетической терапии протеинопатий.
Ключевые слова
Полный текст
ВВЕДЕНИЕ Неконтролируемая агрегация белков определенного типа с формированием патогистологических включений (протеинопатия) является важным компонентом патогенеза многих нейродегенеративных заболеваний (НДЗ), включающих боковой амиотрофический склероз (БАС). В этой связи создание препаратов, действие которых направлено на подавление прогрессии протеинопатии, рассматривается как важное направление стратегии разработки патогенетической терапии НДЗ. Данные последних исследований, полученные независимо в различных лабораториях в различных странах, убедительно доказали способность отечественного препарата Димебон (Latrepirdine), относящегося к группе гамма-карболинов, подавлять прогрессию модельных протеинопатий в трансгенных животных. Наши данные показали эффективность применения Димебона и его производных для ингибирования прогрессии протеинопатий в модельных трансгенных системах с фенотипом БАС. Боковой амиотрофический склероз - тяжелое заболевание нервной системы со специфическим поражением двигательных нейронов - характеризуется протеинопатией, вызванной агрегацией ряда определенных белков. Ассоциация патогенной агрегации этих белков с развитием фенотипа БАС показана в многочисленных экспериментальных исследованиях по моделированию основных механизмов нейродегенеративного процесса, поражающего двигательные нейроны [1-3]. При патогистологическом анализе идиопатических форм БАС в подавляющем большинстве случаев в аутопсийном материале больных обнаруживаются внутриклеточные белковые включения, среди которых особое значение придается депозитам, сформированным ДНК/РНК-связывающими белками TDP-43 и FUS [4-6]. Непосредственные механизмы, лежащие в основе патогенной агрегации этих белков и приводящие к дисфункции и гибели двигательных нейронов, могут быть в определенной степени специфичными для данного белка. Нет никаких сомнений в том, что процесс патогенной белковой агрегации играет важную роль в патогенезе всех форм БАС и является очевидной мишенью для терапевтических вмешательств. НЕЙРОПРОТЕКТОРНЫЕ СВОЙСТВА ГАММАКАРБОЛИНОВ Данные независимых исследований ряда лабораторий позволили рассматривать соединения, относящиеся к классу гамма-карболинов, как потенциальные нейропротекторные средства, которые, в частности, способны снижать уровень патогенной агрегации и/или активировать внутриклеточные защитные механизмы, направленные на контролируемую деградацию агрегированных форм белков [7, 8]. Первые указания на такие свойства гамма-карболинов были получены в работах по изучению применения отечественного препарата Димебон для коррекции когнитивной функции у больных с болезнью Альцгеймера (БА) - наиболее распространенным нейродегенеративным заболеванием, относящимся к группе протеинопатий [9, 10]. Более того, в клинических испытаниях, проведенных в нескольких центрах, выявлено положительное влияние Димебона на когнитивную функцию пациентов с хореей Гентингтона [11]. Хотя в фазе III клинических испытаний Димебон, как и все разрабатываемые на сегодняшний день препараты для патогенетической терапии БА, не был признан эффективным [12] (скорее всего из-за исключительно высокой гетерогенности группы заболеваний, объединенных в нозологическую форму «болезнь Альцгеймера»), изучение механизмов действия этого препарата и его производных на прогрессию протеинопатии остается предметом интенсивных исследований целого ряда лабораторий [13]. Так, результаты недавно проведенного метаанализа позволили сделать заключение о положительном воздействии Димебона на показатели нейропсихотического статуса у пациентов с БА [14] и стали дополнительным стимулом для продолжения работ в данном направлении. Кроме того, показано, что в однородной модельной системе на основе трансгенных животных Димебон подавляет развитие таупротеинопатии - одного из ключевых звеньев патогенеза БА [15]. Другой тип ключевой протеинопатии в патогенезе БА - церебральный амилоидоз - также подавлялся Димебоном у мышей TgCRND8 [16-18] и 3xTg-AD [19], но не на модели 5хFAD, характеризующейся более агрессивным течением амилоидоза [20]. Эти данные послужили основанием для расширения спектра исследований действия гамма-карболинов на прогрессию других типов протеинопатий, которым отводится важная роль в патогенезе нейродегенеративных заболеваний. ВЛИЯНИЕ ГАММА-КАРБОЛИНОВ НА ПРОГРЕССИЮ ПРОТЕИНОПАТИЙ, АССОЦИИРОВАННЫХ СО СПЕЦИФИЧЕСКИМ ПОРАЖЕНИЕМ ДВИГАТЕЛЬНЫХ НЕЙРОНОВ В трансгенной мышиной модели с нейроспецифической экспрессией гамма-синуклеина, воспроизводящей основные характеристики патогенеза БАС [21, 22], хроническое введение Димебона замедляло прогрессию протеинопатии [23, 24]. При этом выявлено существенное снижение содержания агрегированных нерастворимых в детергенте форм гамма-синуклеина в тканях пораженных участков нервной системы трансгенных мышей [25] и уменьшение гамма-синуклеин-реактивных включений в пораженных отделах спинного мозга экспериментальных животных [21, 22]. Этот эффект оказался более выраженным, если введение начинали задолго до первых проявлений патологического процесса как по показателям клинической симптоматики, так и по данным гистологического анализа. Такая же особенность Димебона показана и на трансгенных мышах SOD1G93A: если Димебон начинали вводить задолго до ожидаемого возраста проявления симптомов БАС-фенотипа, то дебют симптоматической стадии модельного заболевания регистрировали позже, а продолжительность жизни животных увеличивалась [26]. Если же введение Димебона начинали в возрасте, близком к ожидаемому дебюту симптоматической стадии модельного заболевания, то эффект от применения препарата был гораздо менее выраженным [27]. Ингибирующий прогрессию протеинопатии эффект Димебона и его производных был подтвержден нами на недавно созданной и считающейся наиболее адекватной модели специфического поражения двигательных нейронов с фенотипом БАС - линии трансгенных мышей FUS1-359 [28, 29]. В нервной системе этих мышей, как и у больных с FUS-ассоциированными формами БАС, патогистологический анализ выявляет накопление аберрантных форм FUS в составе характерных цитоплазматических белковых агрегатов. И Димебон, и его производные способны были модифицировать, хотя и с различной эффективностью, прогрессию FUSпротеинопатии в нервной системе мышей FUS1-359 [30]. Так, продолжительность жизни модельных животных, получавших Димебон, статистически значимо увеличивалась. Более того, перевод линии мышей FUS1-359 с генетического фона C57Bl/6J, на котором было выполнено большинство исследований в различных лабораториях, на генетический фон CD-1 не повлиял на выраженность ингибирующего протеинопатию эффекта гамма-карболинов и не может быть объяснен повышенной чувствительностью линии C57Bl/6J к гамма-карболинам [30]. Помимо увеличения продолжительности жизни у мышей FUS1-359, получавших Димебон или его производное, был отсрочен дебют симптоматической стадии модельного заболевания с развитием выраженного фенотипа БАС, если введение соединений было начато на ранних скрытых стадиях FUS-протеинопатии [31]. Вместе с тем, механизм такого действия Димебона до сих пор остается неясным. Имеющиеся на сегодняшний день данные биохимических исследований, экспериментов на клеточных культурах и на животных говорят о том, что Димебон является мультитаргетным препаратом, способным влиять на целый ряд внутриклеточных процессов и на различные патогенетические пути в пораженных нейродегенеративными изменениями нейронах и в других клетках [7]. В частности, Димебон способен модулировать функционирование рецепторов, каналов и менять кинетику сигнальных ферментов [9, 32-35], а также стабилизировать работу митохондрий [36, 37]. Но, пожалуй, наиболее значимым свойством Димебона, которое позволяет рассматривать его в качестве базового соединения при разработке подходов к лечению протеинопатий, является способность ингибировать накопление патогенных белковых агрегатов в клетке. ПОДАВЛЕНИЕ ГАММА-КАРБОЛИНАМИ ПРОЦЕССОВ НАКОПЛЕНИЯ ПАТОГИСТОЛОГИЧЕСКИХ БЕЛКОВЫХ ВКЛЮЧЕНИЙ В ЦИТОПЛАЗМЕ НЕЙРОНОВ Способность Димебона препятствовать накоплению в телах нейронов патогенных белковых включений впервые была продемонстрирована в наших совместных исследованиях с лабораториями М. Хасегавы и М. Гедерта на клеточных культурах, продуцирующих аберрантную, обладающую высоким агрегационным потенциалом, форму РНК-связывающего белка TDP-43 [38, 39]. Обнаруженный эффект был подтвержден в другой клеточной модели с агрегацией РНК-связывающего белка FUS. Нами показано, что при FUS-протеинопатии добавление Димебона и его производных к культивируемым клеткам нейробластомы человека снижало как содержание нерастворимых форм белка в цитоплазматической фракции, так и количество формируемых в цитоплазме белковых включений (неопубликованные данные). Последующие исследования, выполненные на различных модельных системах протеинопатий, подтвердили обнаруженный нами эффект, который, как мы полагали, связан с активацией аутофагосомной системы в клетках, обработанных Димебоном [16, 40-42]. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Таким образом, результаты десятилетних исследований, проведенных в отечественных и западных ведущих лабораториях, позволяют с уверенностью заключить, что соединения из ряда гамма-карболинов действительно способны подавлять прогрессию определенных типов протеинопатий и, как в случае с моделями БАС, замедлять развитие фенотипа нейродегенеративных процессов в in vivo моделях. Именно модуляция процессов агрегации белков, вовлеченных в механизмы протеинопатии, рассматривается в качестве важного элемента концепции разработки патогенетической терапии нейродегенеративных заболеваний [43]. В настоящее время имеется достаточно оснований для того, чтобы отнести отечественный препарат Димебон и его производные к группе перспективных соединений, на основе которых могут создаваться новые соединения этого ряда с улучшенными показателями фармакокинетики и эффективности действия и которые могут быть использованы в составе комплексной патогенетической терапии социально значимых нейродегенеративных болезней.
Об авторах
В. И. Скворцова
Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова Минздрава России
Email: alexey@ipac.ac.ru
Россия
С. O. Бачурин
Институт физиологически активных веществ РАН
Email: alexey@ipac.ac.ru
Россия
A. A. Устюгов
Институт физиологически активных веществ РАН
Автор, ответственный за переписку.
Email: alexey@ipac.ac.ru
Россия
M. С. Кухарский
Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова Минздрава России; Институт физиологически активных веществ РАН
Email: alexey@ipac.ac.ru
Россия
A. В. Дейкин
Институт биологии гена РАН
Email: alexey@ipac.ac.ru
Россия
В. Л. Бухман
Институт физиологически активных веществ РАН; Университет Кардиффа
Email: alexey@ipac.ac.ru
Россия
Н. Н. Нинкина
Институт физиологически активных веществ РАН; Университет Кардиффа
Email: alexey@ipac.ac.ru
Россия
Список литературы
- Skvortsova V.I., Bachurin S.O., Razinskaia O.D., Smirnov A.P., Kovrazhkina E.A., Pochigaeva K.I., Ninkina N.N., Shelkovnikova T.A., Ustiugov A.A. // Zh. Nevrol. Psikhiatr. im. S.S. Korsakova. 2011, V.111, №2, P.4-9
- Bachurin S., Ninkina N., Tarasova T., Shelkovnikova T., Kovrazhkina E., Smirnov A., Razinskaia O., Skvortsova V. // Zh. Nevrol. Psikhiatr. im. S.S. Korsakova. 2013, V.113, №10, P.74
- Bachurin S., Ninkina N., Tarasova T., Shelkovnikova T., Kovrazhkina E., Smirnov A., Razinskaya O., Skvortsova V. // Zh. Nevrol. Psikhiatr. im. S.S. Korsakova. 2013, V.113, №9, P.86
- Mackenzie I.R., Bigio E.H., Ince P.G., Geser F., Neumann M., Cairns N.J., Kwong L.K., Forman M.S., Ravits J., Stewart H. // Ann. Neurol. 2007, V.61, №5, P.427-434
- Neumann M., Sampathu D.M., Kwong L.K., Truax A.C., Micsenyi M.C., Chou T.T., Bruce J., Schuck T., Grossman M., Clark C.M. // Science. 2006, V.314, №5796, P.130-133
- Scotter E.L., Chen H.J., Shaw C.E. // Neurotherapeutics. 2015, V.12, №2, P.352-363
- Ustyugov A., Shevtsova E., Bachurin S. // Mol. Neurobiol. 2015, V.52, №2, P.970-978
- Ustyugov A., Shevtsova E., Barreto G.E., Ashraf G.M., Bachurin S.O., Aliev G. // Curr. Med. Chem. 2016, 10.217 4/0929867323666160804122746.
- Bachurin S., Bukatina E., Lermontova N., Tkachenko S., Afanasiev A., Grigoriev V., Grigorieva I., Ivanov Y., Sablin S., Zefirov N. // Ann. N.Y. Acad. Sci. 2001, V.939, P.425-435
- Doody R.S., Gavrilova S.I., Sano M., Thomas R.G., Aisen P.S., Bachurin S.O., Seely L., Hung D., Dimebon I. // Lancet. 2008, V.372, №9634, P.207-215
- Kieburtz K., McDermott M.P., Voss T.S., Corey-Bloom J., Deue L.M., Dorsey E.R., Factor S., Geschwind M.D., Hodgeman K., Kayson E. // Arch. Neurol. 2010, V.67, №2, P.154-160
- Bharadwaj P.R., Bates K.A., Porter T., Teimouri E., Perry G., Steele J.W., Gandy S., Groth D., Martins R.N., Verdile G. // Transl. Psychiatry. 2013, V.3, e332
- Bachurin S.O., Bovina E.V., Ustyugov A.A. // Med. Res. Rev. 2017, V.37, №5, P.1186-1225
- Cano-Cuenca N., Solis-Garcia del Pozo J.E., Jordan J. // J. Alzheimers Dis. 2014, V.38, №1, P.155-164
- Peters O.M., Connor-Robson N., Sokolov V.B., Aksinenko A.Y., Kukharsky M.S., Bachurin S.O., Ninkina N., Buchman V.L. // J. Alzheimers Dis. 2013, V.33, №4, P.1041-1049
- Steele J.W., Gandy S. // Autophagy. 2013, V.9, №4, P.617-618
- Steele J.W., Lachenmayer M.L., Ju S., Stock A., Liken J., Kim S.H., Delgado L.M., Alfaro I.E., Bernales S., Verdile G. // Mol. Psychiatry. 2013, V.18, №8, P.889-897
- Wang J., Ferruzzi M.G., Varghese M., Qian X., Cheng A., Xie M., Zhao W., Ho L., Pasinetti G.M. // Mol. Neurodegener. 2011, V.6, №1, P.7
- Perez S.E., Nadeem M., Sadleir K.R., Matras J., Kelley C.M., Counts S.E., Vassar R., Mufson E.J. // Int. J. Physiol. Pathophysiol. Pharmacol. 2012, V.4, №3, P.115-127
- Peters O.M., Shelkovnikova T., Tarasova T., Springe S., Kukharsky M.S., Smith G.A., Brooks S., Kozin S.A., Kotelevtsev Y., Bachurin S.O. // J. Alzheimers Dis. 2013, V.36, №3, P.589-596
- Ninkina N., Peters O., Millership S., Salem H., van der Putten H., Buchman V.L. // Human Molecular Genetics 2009, V.18, №10, P.1779-1794
- Peters O.M., Millership S., Shelkovnikova T.A., Soto I., Keeling L., Hann A., Marsh-Armstrong N., Buchman V.L., Ninkina N. // Neurobiol. Dis. 2012, V.48, №1, P.124-131
- Bachurin S.O., Shelkovnikova T.A., Ustyugov A.A., Peters O., Khritankova I., Afanasieva M.A., Tarasova T.V., Alentov I.I., Buchman V.L., Ninkina N.N. // Neurotox. Res. 2012, V.22, №1, P.33-42
- Bachurin S.O., Ustyugov A.A., Peters O., Shelkovnikova T.A., Buchman V.L., Ninkina N.N. // Dokl. Biochem. Bio P.235-238
- Ustyugov A.A., Shelkovnikova T.A., Kokhan V.S., Khritankova I.V., Peters O., Buchman V.L., Bachurin S.O., Ninkina N.N. // Bull. Exp. Biol. Med. 2012, V.152, №6, P.731-733
- Coughlan K.S., Mitchem M.R., Hogg M.C., Prehn J.H. // Neurobiol. Aging. 2015, V.36, №2, P.1140-1150
- Tesla R., Wolf H.P., Xu P., Drawbridge J., Estill S.J., Huntington P., McDaniel L., Knobbe W., Burket A., Tran S. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2012, V.109, №42, P.17016-17021
- Shelkovnikova T.A., Peters O.M., Deykin A.V., Connor-Robson N., Robinson H., Ustyugov A.A., Bachurin S.O., Ermolkevich T.G., Goldman I.L., Sadchikova E.R. // J. Biol. Chem. 2013, V.288, №35, P.25266-25274
- Deikin A.V., Kovrazhkina E.A., Ovchinnikov R.K., Bronovitskii E.V., Razinskaia O.D., Smirnov A.P., Ermolkevich T.G., Eliakov A.B., Popov A.N., Fedorov E.N. // Zh. Nevrol. Psikhiatr. im. S.S. Korsakova. 2014, V.114, №8, P.62-69
- Bronovitsky E.V., Deikin A.V., Ermolkevich T.G., Elyakov A.B., Fedorov E.N., Sadchikova E.R., Goldman I.L., Ovchinnikov R.K., Roman A.Y., Khritankova I.V. // Dokl. Biochem. Biophys. 2015, V.462, P.189-192
- Maltsev A.V., Deykin A.V., Ovchinnikov R.K., Chicheva M.M., Kovrazhkina E.A., Razinskaya O.D., Bronovitsky E.V., Budevich A.I., Kirikovich Y.K., Bachurin S.O. // Zh. Nevrol. Psikhiatr. im. S.S. Korsakova. 2017, V.117, №4, P.64-67
- Schaffhauser H., Mathiasen J.R., Dicamillo A., Huffman M.J., Lu L.D., McKenna B.A., Qian J., Marino M.J. // Biochem. Pharmacol. 2009, V.78, №8, P.1035-1042
- Wu J., Li Q., Bezprozvanny I. // Mol. Neurodegener. 2008, V.3, P.15
- Wang C.C., Kuo J.R., Wang S.J. // Eur. J. Pharmacol. 2014, V.734, P.67-76
- Weisova P., Alvarez S.P., Kilbride S.M., Anilkumar U., Baumann B., Jordan J., Bernas T., Huber H.J., Dussmann H., Prehn J.H. // Transl. Psychiatry. 2013, V.3, e317
- Zhang S., Hedskog L., Petersen C.A., Winblad B., Ankarcrona M. // J. Alzheimers Dis. 2010, V.21, №2, P.389-402
- Eckert S.H., Eckmann J., Renner K., Eckert G.P., Leuner K., Muller W.E. // J. Alzheimers Dis. 2012, V.31, №1, P.21-32
- Yamashita M., Nonaka T., Arai T., Kametani F., Buchman V.L., Ninkina N., Bachurin S.O., Akiyama H., Goedert M., Hasegawa M. // FEBS Lett. 2009, V.583, №14, P.2419-2424
- Kukharsky M.S., Khritankova I.V., Lytkina O.A., Ovchinnikov R.K., Ustyugov A.A., Shelkovnikova T.A., Bronovitsky E.V., Kokhan V.S., Ninkina N.N., Bachurin S.O. // Pathogenesis. 2013, V.11, №1, P.53-60
- Khritankova I.V., Kukharskiy M.S., Lytkina O.A., Bachurin S.O., Shorning B.Y. // Dokl. Biochem. Biophys. 2012, V.446, P.251-253
- Steele J.W., Ju S., Lachenmayer M.L., Liken J., Stock A., Kim S.H., Delgado L.M., Alfaro I.E., Bernales S., Verdile G. // Mol. Psychiatry. 2013, V.18, №8, P.882-888
- Bharadwaj P.R., Verdile G., Barr R.K., Gupta V., Steele J.W., Lachenmayer M.L., Yue Z., Ehrlich M.E., Petsko G., Ju S. // J. Alzheimers Dis. 2012, V.32, №4, P.949-967
- Kumar V., Sami N., Kashav T., Islam A., Ahmad F., Hassan M.I. // Eur. J. Med. Chem. 2016, V.124, P.1105-1120