Acta NaturaeActa NaturaeActa Naturae2075-8251Acta Naturae Ltd2772210.32607/actanaturae.27722Research ArticlesЭкспериментальные статьиResearch ArticleTargeted nanoliposomes for the delivery of boronophenylalanine into HER2-positive cellsАдресные нанолипосомы для доставки бор-фенилаланина к HER2-положительным клеткамProshkinaG. M.ПрошкинаГ. М.
Russian Federation

кбн, снс лаб.мол.иммунологии

gmb@ibch.ruShramovaE. I.ШрамоваЕ. И.
Russian Federation
gmb@ibch.ruMirkasymovA. B.МиркасымовА. Б.
Russian Federation
gmb@ibch.ruZavestovskayaI. N.ЗавестовскаяИ. Н.
Russian Federation

Moscow Institute of Engineering Physics

Московский инженерно-физический институт

gmb@ibch.ruDeyevS. M.ДеевС. М.
Russian Federation

Moscow Institute of Engineering Physics

Московский инженерно-физический институт

gmb@ibch.ruState Research Center “Shemyakin–Ovchinnikov Institute of Bioorganic Chemistry RAS”Государственный научный центр Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАНLebedev Physical Institute RASФизический институт им. П.Н. Лебедева РАНNational Research Center “Kurchatov Institute”Национальный исследовательский центр «Курчатовский институт»National Research Nuclear University “MEPhI”Национальный исследовательский ядерный университет «МИФИ»Ogarev National Research Mordovia State UniversityНациональный исследовательский Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева1410202517388931706202506082025Copyright ©; 2025, Proshkina G.M., Shramova E.I., Mirkasymov A.B., Zavestovskaya I.N., Deyev S.M.Copyright ©; 2025, Прошкина Г.М., Шрамова Е.И., Миркасымов А.Б., Завестовская И.Н., Деев С.М.2025Proshkina G.M., Shramova E.I., Mirkasymov A.B., Zavestovskaya I.N., Deyev S.M.Прошкина Г.М., Шрамова Е.И., Миркасымов А.Б., Завестовская И.Н., Деев С.М.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://actanaturae.ru/2075-8251/article/view/27722

Boron neutron capture therapy (BNCT) is a rapidly developing field of radiation therapy for cancer that is based on the accumulation of the radiosensitive 10B isotope in cancer cells, followed by tumor irradiation with thermal neutrons. Widespread use of BNCT in clinical practice remains limited because of the poor accumulation of boron-containing (10B) drugs in the tumor or their high toxicity to the body. This study focuses on the engineering of tumor-specific liposomes loaded with 4-L-boronophenylalanine (4-L-10BPA) for application in boron neutron capture therapy. According to the spectrophotometry and ICP-mass spectroscopy data, the 4-L-10BPA-to-liposome molar ratio is ~ 120,000. Liposomal targeting of human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) was determined by HER2-specific designed ankyrin repeat protein (DARPin)_9-29 on the outer surface of liposomes. DARPin-modified liposomes were found to bind to HER2-overexpressing cells and be effectively internalized into the cytoplasm. The ability of DARPin-functionalized liposomes to precision-deliver large quantities of 4-L-10BPA into cancer cells may open up new prospects for BNCT.

Бор-нейтронозахватная терапия (БНЗТ) – это интенсивно развивающаяся область лучевой терапии онкологических заболеваний, основанная на накоплении в опухолевых клетках радиочувствительного изотопа 10В с последующим облучением опухоли тепловыми нейтронами. Широкое использование БНЗТ в клинической практике сдерживается низким накоплением препаратов, содержащих 10В, в опухоли или их высокой токсичностью для организма. Данная работа посвящена получению опухоль-специфичных препаратов липосом, загруженных 4-L-борфенилаланином (4-L-10BPA), для использования в БНЗТ. По данным спектрофотометрии и масс-спектроскопии с индуктивно-связанной плазмой, включение 4-L-10BPA в липосомы составило ~ 120 000 молекул на липосому. Специфичность липосом к рецептору второго типа эпидермального фактора роста человека (HER2) определялась наличием на внешней поверхности липосом белка на основе анкириновых повторов DARPin_9-29, высокоспецифичного к HER2. Установлено, что DARPin-модифицированные липосомы связываются с HER2-сверхэкспрессирующими клетками и эффективно интернализуются в цитоплазму клеток. Способность липосом, функционализированных DARPin, специфически доставлять большие количества 4-L-10BPA в раковые клетки, возможно, откроет новые перспективы для БНЗТ.

boron neutron capture therapyHER2-specific therapyliposomes4-L-10BPAбор-нейтронозахватная терапияHER2-специфическая терапиялипосомы4-L-10BPARussian Science FoundationРоссийский научный фонд24-62-00018Nakamura H. // Methods Enzymol. 2009. V. 465. P. 179–208. doi: 10.1016/S0076-6879(09)65010-2.Nakamura H. // Methods Enzymol. 2009. V. 465. P. 179–208. doi: 10.1016/S0076-6879(09)65010-2Barth R.F., Vicente M.G., Harling O.K., Kiger W.S., 3rd, Riley K.J., Binns P.J., Wagner F.M., Suzuki M., Aihara T., Kato I., et al. // Radiat. Oncol. 2012. V. 7. P. 146. doi: 10.1186/1748-717X-7-146.Barth R.F., Vicente M.G., Harling O.K., Kiger W.S., 3rd, Riley K.J., Binns P.J., Wagner F.M., Suzuki M., Aihara T., Kato I., et al. // Radiat. Oncol. 2012. V. 7. P. 146. doi: 10.1186/1748-717X-7-146Dymova M.A., Taskaev S.Y., Richter V.A., Kuligina E.V. // Cancer Commun. (London). 2020. V. 40. № 9. P. 406–421. doi: 10.1002/cac2.12089.Dymova M.A., Taskaev S.Y., Richter V.A., Kuligina E.V. // Cancer Commun. (London). 2020. V. 40. № 9. P. 406–421. doi: 10.1002/cac2.12089Kanno H., Nagata H., Ishiguro A., Tsuzuranuki S., Nakano S., Nonaka T., Kiyohara K., Kimura T., Sugawara A., Okazaki Y. et al. // Oncologist. 2021. V. 26. № 7. P. e1250–e1255. doi: 10.1002/onco.13805.Kanno H., Nagata H., Ishiguro A., Tsuzuranuki S., Nakano S., Nonaka T., Kiyohara K., Kimura T., Sugawara A., Okazaki Y.? et al. // Oncologist. 2021. V. 26. № 7. P. e1250–e1255. doi: 10.1002/onco.13805Wongthai P., Hagiwara K., Miyoshi Y., Wiriyasermkul P., Wei L., Ohgaki R., Kato I., Hamase K., Nagamori S., Kanai Y. // Cancer Sci. 2015. V. 106. № 3. P. 279–286. doi: 10.1111/cas.12602.Wongthai P., Hagiwara K., Miyoshi Y., Wiriyasermkul P., Wei L., Ohgaki R., Kato I., Hamase K., Nagamori S., Kanai Y. // Cancer Sci. 2015. V. 106. № 3. P. 279–286. doi: 10.1111/cas.12602Detta A., Cruickshank G.S. // Cancer Res. 2009. V. 69. № 5. P. 2126–2132. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-08-2345.Detta A., Cruickshank G.S. // Cancer Res. 2009. V. 69. № 5. P. 2126–2132. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-08-2345Mastroberardino L., Spindler B., Pfeiffer R., Skelly P.J., Loffing J., Shoemaker C.B., Verrey F. // Nature. 1998. V. 395. № 6699. P. 288–291. doi: 10.1038/26246.Mastroberardino L., Spindler B., Pfeiffer R., Skelly P.J., Loffing J., Shoemaker C.B., Verrey F. // Nature. 1998. V. 395. № 6699. P. 288–291. doi: 10.1038/26246Prasad P.D., Wang H., Huang W., Kekuda R., Rajan D.P., Leibach F.H., Ganapathy V. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1999. V. 255. № 2. P. 283–288. doi: 10.1006/bbrc.1999.0206.Prasad P.D., Wang H., Huang W., Kekuda R., Rajan D.P., Leibach F.H., Ganapathy V. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1999. V. 255. № 2. P. 283–288. doi: 10.1006/bbrc.1999.0206Kanai Y., Segawa H., Miyamoto K., Uchino H., Takeda E., Endou H. // J. Biol. Chem. 1998. V. 273. № 37. P. 23629–23632. doi: 10.1074/jbc.273.37.23629.Kanai Y., Segawa H., Miyamoto K., Uchino H., Takeda E., Endou H. // J. Biol. Chem. 1998. V. 273. № 37. P. 23629–23632. doi: 10.1074/jbc.273.37.23629Yanagida O., Kanai Y., Chairoungdua A., Kim D.K., Segawa H., Nii T., Cha S.H., Matsuo H., Fukushima J., Fukasawa Y. et al. // Biochim. Biophys. Acta. 2001. V. 1514. № 2. P. 291–302. doi: 10.1016/s0005-2736(01)00384-4.Yanagida O., Kanai Y., Chairoungdua A., Kim D.K., Segawa H., Nii T., Cha S.H., Matsuo H., Fukushima J., Fukasawa Y., et al. // Biochim. Biophys. Acta. 2001. V. 1514. № 2. P. 291–302. doi: 10.1016/s0005-2736(01)00384-4Nomoto T., Inoue Y., Yao Y., Suzuki M., Kanamori K., Takemoto H., Matsui M., Tomoda K., Nishiyama N. // Sci. Adv. 2020. V. 6. № 4. P. eaaz1722. doi: 10.1126/sciadv.aaz1722.Nomoto T., Inoue Y., Yao Y., Suzuki M., Kanamori K., Takemoto H., Matsui M., Tomoda K., Nishiyama N. // Sci. Adv. 2020. V. 6. № 4. P. eaaz1722. doi: 10.1126/sciadv.aaz1722Barth R.F., Coderre J.A., Vicente M.G., Blue T.E. // Clin. Cancer Res. 2005. V. 11. № 11. P. 3987–4002. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-05-0035.Barth R.F., Coderre J.A., Vicente M.G., Blue T.E. // Clin. Cancer Res. 2005. V. 11. № 11. P. 3987–4002. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-05-0035Mori Y., Suzuki A., Yoshino K., Kakihana H. // Pigment Cell Res. 1989. V. 2. № 4. P. 273–277. doi: 10.1111/j.1600-0749.1989.tb00203.x.Mori Y., Suzuki A., Yoshino K., Kakihana H. // Pigment Cell Res. 1989. V. 2. № 4. P. 273–277. doi: 10.1111/j.1600-0749.1989.tb00203.xLaakso J., Ruokonen I., Lapatto R., Kallio M. // Radiat. Res. 2003. V. 160. № 5. P. 606–609. doi: 10.1667/rr3067.Laakso J., Ruokonen I., Lapatto R., Kallio M. // Radiat. Res. 2003. V. 160. № 5. P. 606–609. doi: 10.1667/rr3067Henriksson R., Capala J., Michanek A., Lindahl S.A., Salford L.G., Franzen L., Blomquist E., Westlin J.E., Bergenheim A.T., Swedish Brain Tumour Study G. // Radiother. Oncol. 2008. V. 88. № 2. P. 183–191. doi: 10.1016/j.radonc.2006.04.015.Henriksson R., Capala J., Michanek A., Lindahl S.A., Salford L.G., Franzen L., Blomquist E., Westlin J.E., Bergenheim A.T., Swedish Brain Tumour Study G. // Radiother. Oncol. 2008. V. 88. № 2. P. 183–191. doi: 10.1016/j.radonc.2006.04.015Liu P., Chen G., Zhang J. // Molecules. 2022. V. 27. № 4. P. 1372. doi: 10.3390/molecules27041372.Liu P., Chen G., Zhang J. // Molecules. 2022. V. 27. № 4. P. 1372. doi: 10.3390/molecules27041372Deyev S., Proshkina G., Baryshnikova O., Ryabova A., Avishai G., Katrivas L., Giannini C., Levi-Kalisman Y., Kotlyar A. // Eur. J. Pharm. Biopharm. 2018. V. 130. P. 296–305. doi: 10.1016/j.ejpb.2018.06.026.Deyev S., Proshkina G., Baryshnikova O., Ryabova A., Avishai G., Katrivas L., Giannini C., Levi-Kalisman Y., Kotlyar A. // Eur. J. Pharm. Biopharm. 2018. V. 130. P. 296–305. doi: 10.1016/j.ejpb.2018.06.026Shramova E., Proshkina G., Shipunova V., Ryabova A., Kamyshinsky R., Konevega A., Schulga A., Konovalova E., Telegin G., Deyev S. // Cancers (Basel). 2020. V. 12. № 10. P. 3014. doi: 10.3390/cancers12103014.Shramova E., Proshkina G., Shipunova V., Ryabova A., Kamyshinsky R., Konevega A., Schulga A., Konovalova E., Telegin G., Deyev S. // Cancers (Basel). 2020. V. 12. № 10. P. 3014. doi: 10.3390/cancers12103014Shipunova V.O., Shramova E.I., Schulga A.A., Shilova M.V., Deyev S.M., Proshkina G.M. // Russ. J. Bioorg. Chem. 2020. V. 46. P. 1156–1161. doi: 10.1134/S1068162020060308.Shipunova V.O., Shramova E.I., Schulga A.A., Shilova M.V., Deyev S.M., Proshkina G.M. // Russ. J. Bioorg. Chem. 2020. V. 46. P. 1156–1161. doi: 10.1134/S1068162020060308Proshkina G., Shramova E., Ryabova A., Katrivas L., Giannini C., Malpicci D., Levi-Kalisman Y., Deyev S., Kotlyar A. // Cancers (Basel). 2022. V. 14. № 19. P. 4806. doi: 10.3390/cancers14194806.Proshkina G., Shramova E., Ryabova A., Katrivas L., Giannini C., Malpicci D., Levi-Kalisman Y., Deyev S., Kotlyar A. // Cancers (Basel). 2022. V. 14. № 19. P. 4806. doi: 10.3390/cancers14194806Dai L., Liu J., Yang T., Yu X., Lu Y., Pan L., Zhou S., Shu D., Liu Y., Mao W., et al. // Nat. Commun. 2025. V. 16. № 1. P. 1329. doi: 10.1038/s41467-025-56507-4.Dai L., Liu J., Yang T., Yu X., Lu Y., Pan L., Zhou S., Shu D., Liu Y., Mao W., et al. // Nat. Commun. 2025. V. 16. № 1. P. 1329. doi: 10.1038/s41467-025-56507-4Li J., Sun Q., Lu C., Xiao H., Guo Z., Duan D., Zhang Z., Liu T., Liu Z. // Nat. Commun. 2022. V. 13. № 1. P. 2143. doi: 10.1038/s41467-022-29780-w.Li J., Sun Q., Lu C., Xiao H., Guo Z., Duan D., Zhang Z., Liu T., Liu Z. // Nat. Commun. 2022. V. 13. № 1. P. 2143. doi: 10.1038/s41467-022-29780-wMaruyama K., Ishida O., Takizawa T., Moribe K. // Adv. Drug Deliv. Rev. 1999. V. 40. № 1–2. P. 89–102. doi: 10.1016/s0169-409x(99)00042-3.Maruyama K., Ishida O., Takizawa T., Moribe K. // Adv. Drug Deliv. Rev. 1999. V. 40. № 1–2. P. 89–102. doi: 10.1016/s0169-409x(99)00042-3Iqbal N., Iqbal N. // Mol. Biol. Int. 2014. V. 2014. P. 852748. doi: 10.1155/2014/852748.Iqbal N., Iqbal N. // Mol. Biol. Int. 2014. V. 2014. P. 852748. doi: 10.1155/2014/852748Steiner D., Forrer P., Pluckthun A. // J. Mol. Biol. 2008. V. 382. № 5. P. 1211–1227. doi: 10.1016/j.jmb.2008.07.085.Steiner D., Forrer P., Pluckthun A. // J. Mol. Biol. 2008. V. 382. № 5. P. 1211–1227. doi: 10.1016/j.jmb.2008.07.085