Acta NaturaeActa NaturaeActa Naturae2075-8251Acta Naturae Ltd2757910.32607/actanaturae.27579Research ArticlesЭкспериментальные статьиResearch ArticleLINE-1 methylation status in multiple sclerosis patients is associated with changes in folate metabolismСтатус метилирования LINE-1 у пациентов с рассеянным склерозом ассоциирован с изменениями фолатного обменаTsymbalovaE. A.ЦымбаловаЕ. А.
Russian Federation
vlioudyno@mail.ruChernyavskayaE. A.ЧернявскаяЕ. А.
Russian Federation
vlioudyno@mail.ruBisagaG. N.БисагаГ. Н.
Russian Federation
vlioudyno@mail.ruPolushinA. Y.ПолушинА. Ю.
Russian Federation
vlioudyno@mail.ruLopatinaE. I.ЛопатинаЕ. И.
Russian Federation
vlioudyno@mail.ruAbdurasulovaI. N.АбдурасуловаИ. Н.
Russian Federation
vlioudyno@mail.ruLioudynoV. I.ЛюдыноВ. И.
Russian Federation
vlioudyno@mail.ruFSBSI “Institute of Experimental medicine”ФГБНУ «Институт экспериментальной медицины»Almazov National Medical Research CenterФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр имени В.А. Алмазова»FSBEI HE “Academician I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University” of the Ministry of Healthcare of Russian Federation”ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова»14102025173941033011202429042025Copyright ©; 2025, Tsymbalova E.A., Chernyavskaya Е.А., Bisaga G.N., Polushin A.Y., Lopatina E.I., Abdurasulova I.N., Lioudyno V.I.Copyright ©; 2025, Цымбалова Е.А., Чернявская Е.А., Бисага Г.Н., Полушин А.Ю., Лопатина Е.И., Абдурасулова И.Н., Людыно В.И.2025Tsymbalova E.A., Chernyavskaya Е.А., Bisaga G.N., Polushin A.Y., Lopatina E.I., Abdurasulova I.N., Lioudyno V.I.Цымбалова Е.А., Чернявская Е.А., Бисага Г.Н., Полушин А.Ю., Лопатина Е.И., Абдурасулова И.Н., Людыно В.И.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://actanaturae.ru/2075-8251/article/view/27579

The disruption of epigenetic regulation and the development of abnormal DNA methylation patterns are crucial steps in the pathogenesis of neurodegenerative diseases. Methylation alterations in multiple sclerosis (MS) patients may contribute to the dysregulation of gene expression linked to the regulation of inflammation, myelin production, and the preservation of the integrity of the myelin sheath. The possibility that epigenetic alterations could be reversed provides a rationale for studying their mechanisms. In this study, we evaluated the methylation status of LINE-1 retrotransposons in the peripheral blood cells of patients with MS and healthy controls. In healthy individuals, LINE-1 methylation levels were observed to decrease with advancing age. MS patients exhibited a positive correlation between LINE-1 methylation and MS duration. The study indicates that the level of LINE-1 methylation is notably higher in progressive MS compared to the remitting type. LINE-1 methylation variations in MS patients were observed to be associated with the serum levels of homocysteine and vitamin B9, and dependent on the genotype for the C677T polymorphism of the MTHFR gene as well. The data obtained point to the contribution of the C677T polymorphism to the appearance of epigenetic disorders in MS development and suggest that hypermethylation may be mediated by disruptions in the folate metabolism that accompany MS.

Нарушение эпигенетической регуляции и формирование аберрантных паттернов метилирования ДНК – важный компонент патогенеза нейродегенеративных заболеваний. Изменения метилирования, обнаруживаемые у пациентов с рассеянным склерозом (РС), могут лежать в основе нарушения экспрессии генов, связанных с контролем воспалительных реакций, образованием миелина и поддержанием стабильной структуры миелиновой оболочки. Потенциальная обратимость эпигенетических изменений определяет целесообразность изучения их механизмов. В представленной работе оценено метилирование ретротранспозонов семейства LINE-1 в периферических клетках крови пациентов с РС и здоровых лиц контрольной группы. У здоровых испытуемых отмечено снижение уровня метилирования LINE-1 с возрастом. У пациентов с РС выявлена положительная корреляционная связь уровня метилирования LINE-1 с длительностью РС. Показано, что при прогрессирующем течении РС уровень метилирования LINE-1 достоверно выше, чем при ремиттирующем типе РС. Установлено, что обнаруживаемые при РС изменения метилирования LINE-1 коррелируют с изменением сывороточных уровней гомоцистеина и витамина В9, а также зависят от генотипа по полиморфизму С677Т гена MTHFR. Полученные данные показывают вклад полиморфизма С677Т в реализацию эпигенетических нарушений при развитии РС и указывают на то, что гиперметилирование может быть опосредовано нарушениями фолатного обмена при РС.

methylationLINE-1multiple sclerosishomocysteinefolate metabolismC677T polymorphismметилированиеLINE-1рассеянный склерозгомоцистеинметаболизм фолатовполиморфизм С677ТRussian Science FoundationРоссийский Научный Фонд23-25-00312Oksenberg J.R. // Expert. Rev. Neurother. 2013. V. 13. № 12. Suppl. P. 11–19.Jakimovski D., Bittner S., Zivadinov R., Morrow S.A., Benedict R.H., Zipp F., Weinstock-Guttman B. Multiple sclerosis. // Lancet. 2024. V. 403. № 10422. P. 183–202. doi: 10.1016/S0140-6736(23)01473-3.Manna I., De Benedittis S., Porro D. // Int. J. Mol. Sci. 2024. V. 25. № 16. P. 8921. doi: 10.3390/ijms25168921.Kulakova O.G., Kabilov M.R., Danilova L.V., Popova E.V., Baturina O.A., Tsareva E.Y., Baulina N.M., Kiselev I.S., Boyko A.N., Favorov A.V., et al. // Acta Naturae. 2016. V. 8. № 3. P. 103–110.Castro K., Casaccia P. // Mult. Scler. 2018. V. 24. № 1. P. 69–74. doi: 10.1177/1352458517737389.Kiselev I.S., Kulakova O.G., Boyko A.N., Favorova O.O. // Acta Naturae. 2021. V. 13. № 2. P. 45–57. doi: 10.32607/actanaturae.11043.Kiselev I.S., Kulakova O.G., Danilova L.V., Baturina O.A., Kabilov M.R., Popova E.V., Boyko A.N., Favorova O.O. // Molekulyarnaya biologia. 2022. V. 56. № 3. P. 468–475. doi: 10.31857/S0026898422030089.Киселев И.С., Кулакова О.Г., Данилова Л.В., Батурина О.А., Кабилов М.Р., Попова Е.В., Бойко А.Н., Фаворова О.О. // Молекулярная биология. 2022. T. 56. № 3. С. 468–475. doi: 10.31857/S0026898422030089.Sokratous M., Dardiotis E., Tsouris Z., Bellou E., Michalopoulou A., Siokas V., Arseniou S., Stamati T., Tsivgoulis G., Bogdanos D., et al. // Auto Immun. Highlights. 2016. V. 7. № 1. P. 12. doi: 10.1007/s13317-016-0084-z.Hojati Z. // Adv. Exp. Med. Biol. 2017. V. 958. P. 65–90. doi: 10.1007/978-3-319-47861-6_6.Neven K.Y., Piola M., Angelici L., Cortini F., Fenoglio C., Galimberti D., Pesatori A.C., Scarpini E., Bollati V. // BMC Genet. 2016. V. 17. № 1. P. 84. doi: 10.1186/s12863-016-0395-0.Pinto-Medel M.J., Oliver-Martos B., Urbaneja-Romero P., Hurtado-Guerrero I., Ortega-Pinazo J., Serrano-Castro P., Fernández Ó., Leyva L. // Sci. Rep. 2017. V. 7. № 1. P. 8727. doi: 10.1038/s41598-017-09301-2.Dunaeva M., Derksen M., Pruijn G.J.M. // Mol. Neurobiol. 2018. V. 55. № 6. P. 4681–4688. doi: 10.1007/s12035-017-0679-z.Kiselev I.S., Kulakova O.G., Boyko A.N., Favorova O.O. // Acta Naturae. 2021. Т. 13. № 2 (49). С. 45–57. doi: 10.32607/actanaturae.11043.Киселев И.С., Кулакова О.Г., Бойко А.Н., Фаворова О.О. // Acta Naturae. 2021. Т. 13. № 2 (49). С. 45–57. doi: 10.32607/actanaturae.11043.Choi S.W., Friso S. // Nutr. Res. Pract. 2023. V. 17. № 4. P. 597–615. doi: 10.4162/nrp.2023.17.4.597.Weiner A.S., Boyarskikh U.A., Voronina E.N., Mishukova O.V., Filipenko M.L. // Gene. 2014. V. 533. № 1. P. 168–172. doi: 10.1016/j.gene.2013.09.098.Polman C.H., Reingold S.C., Edan G., Filippi M., Hartung H.P., Kappos L., Lublin F.D., Metz L.M., McFarland H.F., O’Connor P.W., et al. // Ann. Neurol. 2005. V. 58. № 6. P. 840–846. doi: 10.1002/ana.20703.Thompson A.J., Banwell B.L., Barkhof F., Carroll W. M., Coetzee T., Comi G., Correale J., Fazekas F., Filippi M., Freedman M.S., et al. // Lancet Neurol. 2018. V. 17. № 2. P. 162–173. doi: 10.1016/S1474-4422(17)30470-2.Roxburgh R.H., Seaman S.R., Masterman T., Hensiek A.E., Sawcer S.J., Vukusic S., Achiti I., Confavreux C., Coustans M., le Page E., et al. // Neurology. 2005. V. 64. № 7. P. 1144–1151. doi: 10.1212/01.WNL.0000156155.19270.F8.Tse M.Y., Ashbury J.E., Zwingerman N., King W.D., Taylor S.A., Pang S.C. // BMC ResNotes. 2011. V. 4. P. 565. doi: 10.1186/1756-0500-4-565.Samsø Mathiasen S., Bińkowski J., Kjeldsen T., Wojdacz T.K., Hansen L.L. // PLoS One. 2022. V. 17. № 9. P. e0273058. doi: 10.1371/journal.pone.0273058.Lioudyno V.I., Tsymbalova E.A., Chernyavskaya E.A., Scripchenko E.Y., Bisaga G.N., DmitrievA.V., Abdurasulova I.N. // Biochemistry (Moscow). 2024. V. 89. № 3. P. 562–573. doi: 10.1134/S0006297924030143.Ponomaryova A.A., Rykova E.Y., Gervas P.A., Cherdyntseva N.V., Mamedov I.Z., Azhikina T.L. // Cells. 2020. V. 9. № 9. P. 2017. doi: 10.3390/cells9092017.Alves V.R.G., Micali D., Ota V.K., Bugiga A.V.G., Muniz Carvalho C., Belangero S.I. // Complex Psychiatry. 2023. V. 9. № 1–4. P. 119–129. doi: 10.1159/000530641.Jones P.A., Baylin S.B. // Nat. Rev. Genet. 2002. V. 3. № 6. P. 415–428. doi: 10.1038/nrg816.Wilson A.S., Power B.E., Molloy P.L. // Biochim. Biophys. Acta. 2007. V. 1775. № 1. P. 138–162. doi: 10.1016/j.bbcan.2006.08.007.De Cecco M., Ito T., Petrashen A.P., Elias A.E., Skvir N.J., Criscione S.W., Caligiana A., Brocculi G., Adney E.M., Boeke J.D., Le O., et al. // Nature. 2019. V. 566. № 7742. P. 73–78. doi: 10.1038/s41586-018-0784-9. Erratum in: Nature. 2019. V. 572. № 7767. P. E5. doi: 10.1038/s41586-019-1350-9.Lu S.C. // Int. J. Biochem. Cell. Biol. 2000. V. 32. № 4. P. 391–395. doi: 10.1016/s1357-2725(99)00139-9.Zhang J., Zheng Y.G. // ACS Chem. Biol. 2016. V. 11. № 3. P. 583–597. doi: 10.1021/acschembio.5b00812.Perła-Kaján J., Jakubowski H. // Int. J. Mol. Sci. 2019. V. 20. № 13. P. 3140. doi: 10.3390/ijms20133140.Caracausi M., Ramacieri G., Catapano F., Cicilloni M., Lajin B., Pelleri M.C., Piovesan A., Vitale L., Locatelli C., Pirazzoli G.L., et al. // Biofactors. 2024. V. 50. № 4. P. 709–724. doi: 10.1002/biof.2044.Yi P., Melnyk S., Pogribna M., Pogribny I.P., Hine R.J., James S.J. // J. Biol. Chem. 2000. V. 275. № 38. P. 29318–29323. doi: 10.1074/jbc.M002725200.Castro R., Rivera I., Struys E.A., Jansen E.E., Ravasco P., Camilo M.E., Blom H.J., Jakobs C., Tavares de Almeida I. // Clin. Chem. 2003. V. 49. № 8. P. 1292–1296. doi: 10.1373/49.8.1292.Fux R., Kloor D., Hermes M., Röck T., Proksch B., Grenz A., Delabar U., Bücheler R., Igel S., Mörike K., et al. // Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2005. V. 289. № 4. P. F786–F792. doi: 10.1152/ajprenal.00465.2004.Loscalzo J., Handy D.E. // Pulm Circ. 2014. V. 4. № 2. P. 169–174. doi: 10.1086/675979.Bhatia M., Thakur J., Suyal S., Oniel R., Chakraborty R., Pradhan S., Sharma M., Sengupta S., Laxman S., Masakapalli S.K., Bachhawat A.K. // J. Biol. Chem. 2020. V. 295. № 47. P. 16037–16057. doi: 10.1074/jbc.RA120.015129.Petrova B., Maynard A.G., Wang P., Kanarek N. // J. Biol. Chem. 2023. V. 299. № 12. P. 105457. doi: 10.1016/j.jbc.2023.105457.Liew S.C., Gupta E.D. // Eur. J. Med. Genet. 2015. V. 58. № 1. P. 1–10. doi: 10.1016/j.ejmg.2014.10.004.Figueiredo J.C., Grau M.V., Wallace K., Levine A.J., Shen L., Hamdan R., Chen X., Bresalier R.S., McKeown-Eyssen G., Haile R.W., et al. // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2009. V. 18. № 4. P. 1041–1049. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-08-0926.Friso S., Choi S.W., Girelli D., Mason J.B., Dolnikowski G.G., Bagley P.J., Olivieri O., Jacques P.F., Rosenberg I.H., Corrocher R., et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002. V. 99. № 8. P. 5606–5611. doi: 10.1073/pnas.062066299.