Acta NaturaeActa NaturaeActa Naturae2075-8251Acta Naturae Ltd2754910.32607/actanaturae.27549ReviewsОбзорыReview ArticleImmunoregulatory enzymesИммунорегуляторные ферментыKupriyanovS. V.КуприяновС. В.
Russian Federation

Laboratory of Evolutionary Cytogenetics

лаборатория эволюционной цитогенетики

pfft@mail.ruKirilenkoK. M.КириленкоK. M.
Russian Federation

Laboratory of Evolutionary Cytogenetics

лаборатория эволюционной цитогенетики

pfft@mail.ruStarkovD. N.СтарковД. Н.
Russian Federation

Laboratory of Evolutionary Cytogenetics

лаборатория эволюционной цитогенетики

pfft@mail.ruTomsk State UniversityТомский государственный университет2204202517111193110202422012025Copyright ©; 2025, Kupriyanov S.V., Kirilenko K.M., Starkov D.N.Copyright ©; 2025, Куприянов С.В., Кириленко K.M., Старков Д.Н.2025Kupriyanov S.V., Kirilenko K.M., Starkov D.N.Куприянов С.В., Кириленко K.M., Старков Д.Н.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://actanaturae.ru/2075-8251/article/view/27549

Immunoregulatory enzymes, which function both as biological catalysts and regulatory elements, play a crucial role in controlling immune responses. Dysfunction of these proteins can contribute to various pathological conditions, such as the suppression of antitumor immunity or impairment of anti-infectious immune responses. This review discusses the most extensively studied immunoregulatory enzymes, including indoleamine 2,3-dioxygenase 1, arginase 1, inducible nitric oxide synthase, glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase, and ectonucleoside triphosphate diphosphohydrolase 1. Their classification is provided, along with an analysis of the distinctive characteristics inherent to this group of enzymes. Additionally, new directions for the medical application of immunoregulatory enzymes are explored.

Иммунорегуляторные ферменты, обладающие активностью и биологических катализаторов, и регуляторных элементов, играют ключевую роль в контроле иммунных реакций, а нарушение функций этих белков может быть причиной различных патологических состояний, таких как супрессия противоопухолевого иммунного ответа или нарушение противоинфекционного иммунитета. В данном обзоре описаны такие наиболее изученные иммунорегуляторные ферменты, как индоламин-2,3-диоксигеназа 1, аргиназа 1, индуцибельная синтаза оксида азота, глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназа, эктонуклеозидтрифосфат-дифосфогидролаза 1, приведена их классификация, рассмотрены особенности, присущие представителям данной группы. Рассмотрены также новые направления медицинского применения иммунорегуляторных ферментов.

Immunometabolismimmune response regulationenzymatic regulationиммунометаболизмрегуляция иммунного ответаферментативная регуляцияGovernment of the Russian FederationПравительство РФVillani A.C., Sarkizova S., Hacohen N. // Annu. Rev. Immunol. 2018. V. 36. № 1. P. 813–842. https://doi.org/10.1146/annurev-immunol-042617-053035O’Neill L.A.J., Kishton R.J., Rathmell J. // Nat. Rev. Immunol. 2016. V. 16. № 9. P. 553–565. https://doi.org/10.1038/nri.2016.70Maciolek J.A., Pasternak J.A., Wilson H.L. // Curr. Opin. Immunol. 2014. V. 27. P. 60–74. https://doi.org/10.1016/j.coi.2014.01.006Jung J., Zeng H., Horng T. // Nat. Cell Biol. 2019. V. 21. P. 85–93. https://doi.org/10.1038/s41556-018-0217-xWu H., Gong J., Liu Y. // Mol. Med. Rep. 2018. V. 17. № 4. P. 4867–4873. https://doi.org/10.3892/mmr.2018.8537Munder M. // Br. J. Pharmacol. 2009. V. 158. № 3. P. 638–651. https://doi.org/10.1111/j.1476-5381.2009.00291.xNakano T., Goto S., Takaoka Y., Tseng H.P., Fujimura T., Kawamoto S., Ono K., Chen C.L. // Biofactors. 2018. V. 44. № 6. P. 597–608. https://doi.org/10.1002/biof.1379Li Y., Jia A., Wang Y., Dong L., Wang Y., He Y., Wang S., Cao Y., Yang H., Bi Y., Liu G.J. // Cell. Physiol. 2019. V. 234. № 11. P. 20298–20309. https://doi.org/10.1002/jcp.28300Elebo N., Fru P., Omoshoro-Jones J., Candy G.P., Nweke E.E. // Mol. Med. Rep. 2020. V. 22. № 6. P. 4981–4991. https://doi.org/10.3892/mmr.2020.11622Xue C., Li G., Zheng Q., Gu X., Shi Q., Su Y., Chu Q., Yuan X., Bao Z., Lu J. // Cell Metab. 2023. V. 35. № 8. P. 1304–1326. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.06.004Trabanelli S., Ocadlikova D., Evangelisti C., Parisi S., Curti A. // Curr. Med. Chem. 2011. V. 18. № 15. P. 2234–2239. https://doi.org/10.2174/092986711795656054Taylor M.W., Feng G. // FASEB J. 1991. V. 5. № 11. P. 2516–2522. https://doi.org/10.1096/fasebj.5.11.1907934Xu H., Zhang G.-X., Ciric B., Rostami A. // Immunol. Lett. 2008. V. 121. P. 1–6. https://doi.org/10.1016/j.imlet.2008.08.008Romagnani S. // Immunol. Today. 1991. V. 12. № 8. P. 256–257. https://doi.org/10.1016/0167-5699(91)90120-IMunn D.H., Sharma M.D., Baban B., Harding H.P., Zhang Y., Ron D., Mellor A.L. // Immunity. 2005. V. 22. № 5. P. 633–642. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2005.03.013Mezrich J.D., Fechner J.H., Zhang X., Johnson B.P., Burlingham W.J., Bradfield C.A. // J. Immunol. 2010. V. 185. № 6. P. 3190–3198. https://doi.org/10.4049/jimmunol.0903670Pallotta M.T., Orabona C., Volpi C., Vacca C., Belladonna M.L., Bianchi R., Servillo G., Brunacci C., Calvitti M., Bicciato S. // Nat. Immunol. 2011. V. 12. № 9. P. 870–878. https://doi.org/10.1038/ni.2077Munn D.H., Zhou M., Attwood J.T., Bondarev I., Conway S.J., Marshall B., Brown C., Mellor A.L. // Science. 1998. V. 281. № 5380. P. 1191–1193. https://doi.org/10.1126/science.281.5380.1191Zaher S.S., Germain C., Fu H., Larkin D.F.P., George A.J.T. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2011. V. 52. № 5. P. 2640–2648. https://doi.org/10.1167/iovs.10-5793Ferns D.M., Kema I.P., Buist M.R., Nijman H.W., Kenter G.G., Jordanova E.S. // Oncoimmunology. 2015. V. 4. № 2. P. e981457. https://doi.org/10.4161/2162402X.2014.981457Donovan M.J., Tripathi V., Favila M.A., Geraci N.S., Lange M.C., Ballhorn W., McDowell M.A. // Parasite Immunol. 2012. V. 34. № 10. P. 464–472. https://doi.org/10.1111/j.1365-3024.2012.01380.xNjau F., Geffers R., Thalmann J., Haller H., Wagner A.D. // Microbes Infect. 2009. V. 11. № 13. P. 1002–1010. https://doi.org/10.1016/j.micinf.2009.07.006Fujiwara Y., Kato S., Nesline M.K., Conroy J.M., DePietro P., Pabla S., Kurzrock R. // Cancer Treat. Rev. 2022. V. 110. P. 102461. https://doi.org/10.1016/j.ctrv.2022.102461Jenkinson C.P., Grody W.W., Cederbaum S.D. // Comp. Biochem. Physiol. B Biochem. Mol. Biol. 1996. V. 114. № 1. P. 107–132. https://doi.org/10.1016/0305-0491(95)02138-8Popovic P.J., Zeh H.J. III, Ochoa J.B. // J. Nutr. 2007. V. 137. № 6. P. 1681S–1686S. https://doi.org/10.1093/jn/137.6.1681SModolell M., Choi B.S., Ryan R.O., Hancock M., Titus R.G., Abebe T., Hailu A., Müller I., Rogers M.E., Bangham C.R.M., et al. // PLoS Negl. Trop. Dis. 2009. V. 3. № 7. P. e480. https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0000480Pesce J.T., Ramalingam T.R., Mentink-Kane M.M., Wilson M.S., El Kasmi K.C., Smith A.M., Thompson R.W., Cheever A.W., Murray P.J., Wynn T.A. // PLoS Pathog. 2009. V. 5. № 4. P. e1000371. https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1000371Dai X.K., Ding Z.X., Tan Y.Y., Bao H.R., Wang D.Y., Zhang H. // World J. Emerg. Med. 2022. V. 13. № 4. P. 266. https://doi.org/10.5847/wjem.j.1920-8642.2022.068Sippel T.R., White J., Nag K., Tsvankin V., Klaassen M., Kleinschmidt-DeMasters B.K., Waziri A. // Clin. Cancer Res. 2011. V. 17. № 22. P. 6992–7002. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-11-1107Munder M., Mollinedo F., Calafat J., Canchado J., Gil-Lamaignere C., Fuentes J.M., Luckner C., Doschko G., Soler G., Eichmann K. // Blood. 2005. V. 105. № 6. P. 2549–2556. https://doi.org/10.1182/blood-2004-07-2521Ochoa J.B., Bernard A.C., O’Brien W.E., Griffen M.M., Maley M.E., Rockich A.K., Tsuei B.J., Boulanger B.R., Kearney P.A., Morris S.M. // Jr. Ann. Surg. 2001. V. 233. № 3. P. 393–399. https://doi.org/10.1097/00000658-200103000-00014Duque-Correa M.A., Kühl A.A., Rodriguez P.C., Zedler U., Schommer-Leitner S., Rao M., Weiner J. III, Hurwitz R., Qualls J.E., Kosmiadi G.A. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2014. V. 111. № 38. P. E4024–E4032. https://doi.org/10.1073/pnas.1408839111Xiong H., Zhu C., Li F., Hegazi R., He K., Babyatsky M., Bauer A.J., Plevy S.E. // J. Biol. Chem. 2004. V. 279. № 11. P. 10776–10783. https://doi.org/10.1074/jbc.M313416200De Groote M.A., Fang F.C. // Clin. Infect. Dis. 1995. V. 21. Suppl. 2. P. S162–S165. https://doi.org/10.1093/clinids/21.Supplement_2.S162Yang J., Zhang R., Lu G., Shen Y., Peng L., Zhu C., Cui M., Wang W., Arnaboldi P., Tang M., Gupta M. // J. Exp. Med. 2013. V. 210. № 7. P. 1447–1462. https://doi.org/10.1084/jem.20122494Lu G., Zhang R., Geng S., Peng L., Jayaraman P., Chen C., Xu F., Yang J., Li Q., Zheng H. // Nat. Commun. 2015. V. 6. P. 6676. https://doi.org/10.1038/ncomms7676Soto-Heredero G., Gómez de Las Heras M.M., Gabandé-Rodríguez E., Oller J., Mittelbrunn M. // FEBS J. 2020. V. 287. № 16. P. 3350–3369. https://doi.org/10.1111/febs.15327Chang C.H., Curtis J.D., Maggi L.B., Faubert B., Villarino A.V., O’Sullivan D., Huang S.C.C., van der Windt G.J., Blagih J., Qiu J. // Cell. 2013. V. 153. № 6. P. 1239–1251. https://doi.org/10.1016/j.cell.2013.05.016Marijt K.A., Sluijter M., Blijleven L., Tolmeijer S.H., Scheeren F.A., van der Burg S.H., van Hall T. // J. Immunother. Cancer. 2019. V. 7. P. 152. https://doi.org/10.1186/s40425-019-0627-8Palmer C.S., Ostrowski M., Balderson B., Christian N., Crowe S.M. // Front. Immunol. 2015. V. 6. P. 1. https://doi.org/10.3389/fimmu.2015.00001Kukulski F., Lévesque S.A., Lavoie E.G., Lecka J., Bigonnesse F., Knowles A.F., Robson S.C., Kirley T.L., Sévigny J. // Purinergic Signal. 2005. V. 1. P. 193–204. https://doi.org/10.1007/s11302-005-6217-xDeaglio S., Dwyer K.M., Gao W., Friedman D., Usheva A., Erat A., Chen J.F., Enjyoji K., Linden J., Oukka M. // J. Exp. Med. 2007. V. 204. № 6. P. 1257–1265. https://doi.org/10.1084/jem.20062512Haskó G., Pacher P. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2012. V. 32. № 4. P. 865–869. https://doi.org/10.1161/ATVBAHA.111.226852Borsellino G., Kleinewietfeld M., Di Mitri D., Sternjak A., Diamantini A., Giometto R., Höpner S., Centonze D., Bernardi G., Dell’Acqua M.L. // Blood. 2007. V. 110. № 4. P. 1225–1232. https://doi.org/10.1182/blood-2006-12-064527Bastid J., Cottalorda-Regairaz A., Alberici G., Bonnefoy N., Eliaou J.F., Bensussan A. // Oncogene. 2013. V. 32. № 14. P. 1743–1751. https://doi.org/10.1038/onc.2012.269Nascimento D.C., Viacava P.R., Ferreira R.G., Damaceno M.A., Piñeros A.R., Melo P.H., Donate P.B., Toller-Kawahisa J.E., Zoppi D., Veras F.P. // Immunity. 2021. V. 54. № 9. P. 2024–2041. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2021.08.005El Kasmi K.C., Qualls J.E., Pesce J.T., Smith A.M., Thompson R.W., Henao-Tamayo M., Basaraba R.J., König T., Schleicher U., Koo M.S., Kaplan G. // Nat. Immunol. 2008. V. 9. № 12. P. 1399–1406. https://doi.org/10.1038/ni.1671Mascanfroni I.D., Yeste A., Vieira S.M., Burns E.J., Patel B., Sloma I., Wu Y., Mayo L., Ben-Hamo R., Efroni S. // Nat. Immunol. 2013. V. 14. № 10. P. 1054–1063. https://doi.org/10.1038/ni.2695Young H.A., Ghosh P. // Prog. Nucl. Acid Res. Mol. Biol. 1997. V. 56. P. 109–128. https://doi.org/10.1016/s0079-6603(08)61004-1Rosenblum M.D., Remedios K.A., Abbas A.K. // J. Clin. Invest. 2015. V. 125. № 6. P. 2228–2233. https://doi.org/10.1172/JCI78088Morel P.A., Oriss T.B. // Crit. Rev. Immunol. 1998. V. 18. № 4. P. 275–303. https://doi.org/10.1615/CritRevImmunol.v18.i4.10Bortoluzzi S., Coppe A., Bisognin A., Pizzi C., Danieli G.A. // BMC Bioinformatics. 2005. V. 6. № 1. P. 1–15. https://doi.org/10.1186/1471-2105-6-121Moynagh P.N.J. // Cell Sci. 2005. V. 118. № 20. P. 4589–4592. https://doi.org/10.1242/jcs.02579Costa-Silva J., Domingues D., Lopes F.M. // PLoS One. 2017. V. 12. № 12. P. e0190152. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0190152Calder P.C., Yaqoob P. // Amino Acids. 1999. V. 17. P. 227–241. https://doi.org/10.1007/BF01366922Sener Z., Cederkvist F.H., Volchenkov R., Holen H.L., Skålhegg B.S. // PLoS One. 2016. V. 11. № 7. P. e0160291. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0160291Yu J., Yan N., Gong Z., Ma Q., Liu J., Wu X., Deng G. // Cell. Signal. 2024. V. 124. P. 111422. https://doi.org/10.1016/j.cellsig.2024.111422Wang B., Pei J., Xu S., Liu J., Yu J. // J. Exp. Clin. Cancer Res. 2024. V. 43. № 1. P. 74. https://doi.org/10.1186/s13046-024-02994-0Peterson C.T., Rodionov D.A., Osterman A.L., Peterson S.N. // Nutrients. 2020. V. 12. № 11. P. 3380. https://doi.org/10.3390/nu12113380Wu C.H., Huang T.C., Lin B.F. // J. Nutr. Biochem. 2017. V. 41. P. 65–72. https://doi.org/10.1016/j.jnutbio.2016.11.008Yamaguchi T., Hirota K., Nagahama K., Ohkawa K., Takahashi T., Nomura T., Sakaguchi S. // Immunity. 2007. V. 27. № 1. P. 145–159. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2007.04.017Roumier A., Béchade C., Maroteaux L. // Serotonin. Acad. Press. 2019. P. 181–196. https://doi.org/10.1016/B978-0-12-800050-2.00010-3Sadik A., Patterson L.F.S., Öztürk S., Mohapatra S.R., Panitz V., Secker P.F., Pfänder P., Loth S., Salem H., Prentzell M.T., et al. // Cell. 2020. V. 182. № 5. P. 1252–1270. https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.07.038Jin Z., Mendu S.K., Birnir B. // Amino Acids. 2013. V. 45. P. 87–94. https://doi.org/10.1007/s00726-011-1193-7Werelusz P., Galiniak S., Mołoń M. // Biochim. Biophys. Acta Mol. Cell Res. 2024. V. 1871. № 1. P. 119598. https://doi.org/10.1016/j.bbamcr.2023.119598Rodríguez-Saavedra C., Morgado-Martínez L.E., Burgos-Palacios A., King-Díaz B., López-Coria M., Sánchez-Nieto S. // Front. Mol. Biosci. 2021. V. 8. P. 701975. https://doi.org/10.3389/fmolb.2021.701975Zhang Y., Yan J., Chen S., Gong M., Gao D., Zhu M., Gan W. // Curr. Bioinform. 2020. V. 15. № 8. P. 898–911. https://doi.org/10.2174/1574893615999200711165743Le Naour J., Galluzzi L., Zitvogel L., Kroemer G., Vacchelli E. // Oncoimmunology. 2020. V. 9. № 1. P. 1777625. https://doi.org/10.1080/2162402X.2020.1777625Borek B., Gajda T., Golebiowski A., Blaszczyk R. // Bioorg. Med. Chem. 2020. V. 28. № 18. P. 115658. https://doi.org/10.1016/j.bmc.2020.115658Badeaux M.D., Rolig A.S., Agnello G., Enzler D., Kasiewicz M.J., Priddy L., Wiggins J.F., Muir A., Sullivan M.R., van Cleef J. // Cancer Immunol. Res. 2021. V. 9. № 4. P. 415–429. https://doi.org/10.1158/2326-6066.CIR-20-0317Adu-Berchie K., Mooney D.J. // Acc. Chem. Res. 2020. V. 53. № 9. P. 1749–1760. https://doi.org/10.1021/acs.accounts.0c00341