Acta NaturaeActa NaturaeActa Naturae2075-8251Acta Naturae Ltd2752610.32607/actanaturae.27526Research ArticlesЭкспериментальные статьиResearch ArticleCombination with a low dose of doxorubicin further boosts the antitumor effect of SLURP-1 in vivo and associates with EGFR down-regulationСочетание доксорубицина в низкой дозе и SLURP-1 усиливает их противоопухолевый эффект и ассоциируется со снижением экспрессии EGFRShlepovaO. V.ШлеповаО. В.
Russian Federation

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Государственный научный центр Российской Федерации

lyukmanova_ekaterina@smbu.edu.cnBychkovM. L.БычковМ. Л.
Russian Federation

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Государственный научный центр Российской Федерации

lyukmanova_ekaterina@smbu.edu.cnShipunovaV. О.ШипуноваВ. О.
Russian Federation

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Государственный научный центр Российской Федерации

lyukmanova_ekaterina@smbu.edu.cnSharamovaE. I.ШрамоваЕ. И.
Russian Federation

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Государственный научный центр Российской Федерации

lyukmanova_ekaterina@smbu.edu.cnShulepkoM. А.ШулепкоМ. А.
China

Faculty of Biology

Биологический факультет

lyukmanova_ekaterina@smbu.edu.cnGornostaevaТ. Y.ГорностаеваТ. Я.
Russian Federation

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Государственный научный центр Российской Федерации

lyukmanova_ekaterina@smbu.edu.cnKiselevaЕ. А.КиселеваЕ. А.
Russian Federation

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Государственный научный центр Российской Федерации

lyukmanova_ekaterina@smbu.edu.cnKukushkinI. D.КукушкинИ. Д.
Russian Federation

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Государственный научный центр Российской Федерации

lyukmanova_ekaterina@smbu.edu.cnKazakovV. А.КазаковВ. А.
Russian Federation
lyukmanova_ekaterina@smbu.edu.cnTukhovskayaE. A.ТуховскаяЕ. А.
Russian Federation
lyukmanova_ekaterina@smbu.edu.cnDyachenkoI. A.ДьяченкоИ. А.
Russian Federation
lyukmanova_ekaterina@smbu.edu.cnMurashevA. N.МурашевА. Н.
Russian Federation
lyukmanova_ekaterina@smbu.edu.cnShenkarevZ. O.ШенкаревЗ. О.
Russian Federation

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Государственный научный центр Российской Федерации

lyukmanova_ekaterina@smbu.edu.cnDeyevS. M.ДеевС. М.
Russian Federation

Biomarker Research Laboratory, Institute of Fundamental Medicine and Biology

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Государственный научный центр Российской Федерации, Институт фундаментальной медицины и биологии

lyukmanova_ekaterina@smbu.edu.cnKirpichnikovМ. P.КирпичниковМ. П.
Russian Federation

Interdisciplinary Scientific and Educational School of Moscow University “Molecular Technologies of the Living Systems and Synthetic Biology”, Faculty of Biology

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Государственный научный центр Российской Федерации, Междисциплинарная научно-образовательная школа «Молекулярные технологии живых систем и синтетическая биология», биологический факультет

lyukmanova_ekaterina@smbu.edu.cnLyukmanovaЕ. N.ЛюкмановаЕ. Н.
Russian Federation

Faculty of Biology, Interdisciplinary Scientific and Educational School of Moscow University “Molecular Technologies of the Living Systems and Synthetic Biology”, Faculty of Biology

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Государственный научный центр Российской Федерации, Биологический факультет, Междисциплинарная научно-образовательная школа «Молекулярные технологии живых систем и синтетическая биология», биологический факультет

lyukmanova_ekaterina@smbu.edu.cnShemyakin-Ovchinnikov Institute of Bioorganic Chemistry, Russian Academy of SciencesИнститут биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАНMoscow Center for Advanced StudiesМосковский центр перспективных исследованийMSU-BIT Shenzhen UniversityШэньчжэньский МГУ-ППИ УниверситетBranch of Shemyakin-Ovchinnikov Institute of Bioorganic Chemistry RASФилиал Института биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАНKazan Federal UniversityКазанский федеральный университетNational Research Ogarev Mordovia State UniversityНациональный исследовательский Мордовский государственный университет им. Н.П. ОгареваLomonosov Moscow State UniversityМосковский государственный университет им. М.В. Ломоносова2204202517187963009202415112024Copyright ©; 2025, Shlepova O.V., Bychkov M.L., Shipunova V.О., Sharamova E.I., Shulepko M.А., Gornostaeva Т.Y., Kiseleva Е.А., Kukushkin I.D., Kazakov V.А., Tukhovskaya E.A., Dyachenko I.A., Murashev A.N., Shenkarev Z.O., Deyev S.M., Kirpichnikov М.P., Lyukmanova Е.N.Copyright ©; 2025, Шлепова О.В., Бычков М.Л., Шипунова В.О., Шрамова Е.И., Шулепко М.А., Горностаева Т.Я., Киселева Е.А., Кукушкин И.Д., Казаков В.А., Туховская Е.А., Дьяченко И.А., Мурашев А.Н., Шенкарев З.О., Деев С.М., Кирпичников М.П., Люкманова Е.Н.2025Shlepova O.V., Bychkov M.L., Shipunova V.О., Sharamova E.I., Shulepko M.А., Gornostaeva Т.Y., Kiseleva Е.А., Kukushkin I.D., Kazakov V.А., Tukhovskaya E.A., Dyachenko I.A., Murashev A.N., Shenkarev Z.O., Deyev S.M., Kirpichnikov М.P., Lyukmanova Е.N.Шлепова О.В., Бычков М.Л., Шипунова В.О., Шрамова Е.И., Шулепко М.А., Горностаева Т.Я., Киселева Е.А., Кукушкин И.Д., Казаков В.А., Туховская Е.А., Дьяченко И.А., Мурашев А.Н., Шенкарев З.О., Деев С.М., Кирпичников М.П., Люкманова Е.Н.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://actanaturae.ru/2075-8251/article/view/27526

Skin cancers such as squamous cell carcinoma (SCC) are among the most aggressive types of tumors. They come with a high rate of growth, metastasis, and frequently occurring chemoresistance. Smoking is one of the risk factors for SCC progression, and the α7 nicotinic acetylcholine receptor (α7-nAChR) is a promising target for SCC therapy. Human secreted protein SLURP-1 is an auto/paracrine regulator of epithelial homeostasis and a selective negative allosteric modulator of α7-nAChR. Recently, we demonstrated the high efficiency of the therapy based on the recombinant SLURP-1 in controlling SCC cell growth and metastasis in vivo. The anti-tumor effect of SLURP-1 was mediated through interaction with both α7-nAChR and the epidermal growth factor receptor (EGFR). Cytotoxic antibiotic doxorubicin has been proposed for the SCC therapy; however, its use is limited due to the high toxicity. In this study we investigated the use of an enhanced SLURP-1 dose and of a combination of SLURP-1 with low-dozen doxorubicin for SCC treatment of mice xenografted with squamous cell carcinoma A431 cells. An increased SLURP-1 dose didn’t significantly enhance the efficiency of the therapy. However, the combination with doxorubicin further enhanced the anti-tumor activity of SLURP-1 and dramatically suppressed metastasis. The effect from the combined therapy was accompanied by down-regulation of EGFR expression in tumors. Direct inhibition of EGFR activation by SLURP-1 was shown. No toxicity of the combined therapy was encountered. Our data indicate that the combination of SLURP-1 with chemotherapy in lower doses is a promising approach in SCC treatment and should be further studied.

Злокачественные опухоли кожи, такие как плоскоклеточная карцинома (SCC), характеризуются высокой скоростью роста, метастазированием и часто встречающейся химиорезистентностью. Курение считается одним из факторов риска развития SCC, а никотиновый ацетилхолиновый рецептор типа α7 (α7-nAChR) – перспективной мишенью для терапии SCC. Секретируемый белок SLURP-1 человека является ауто/паракринным регулятором эпителиального гомеостаза и селективным отрицательным аллостерическим модулятором α7-nAChR. Недавно мы продемонстрировали высокую эффективность терапии на основе рекомбинантного SLURP-1 для контроля роста и метастазирования клеток SCC in vivo. Противоопухолевый эффект SLURP-1 был опосредован взаимодействием как с α7-nAChR, так и с рецептором эпидермального фактора роста (EGFR). Цитотоксический антибиотик доксорубицин используется для лечения SCC, однако его применение ограничено из-за высокой токсичности. Нами изучено использование повышенной дозы SLURP-1 и комбинации SLURP-1 с низкой дозой доксорубицина для лечения SCC у мышей, которым ксенотрансплантировали клетки эпидермоидной карциномы A431. Увеличение дозы SLURP-1 не привело к существенному повышению эффективности терапии. Однако комбинация с доксорубицином усиливала противоопухолевую активность SLURP-1 и значительно подавляла метастазирование. Эффект от комбинированной терапии сопровождался снижением экспрессии EGFR в опухолях. Показано прямое ингибирование активации EGFR белком SLURP-1. Токсичность комбинированной терапии не выявлена. Полученные нами данные свидетельствуют о перспективности применения SLURP-1 в комбинации с химиотерапией в низких дозах при SCC и требуют дальнейшего изучения.

cancerchemotherapySLURP-1Ly6/uPARα7-nAChREGFRракхимиотерапияSLURP-1Ly6/uPARα7-nAChREGFRMinistry of Science and Higher Education of the Russian FederationМинистерство науки и высшего образования Российской Федерации075-15-2024-536Khan N.H., Mir M., Qian L., Baloch M., Ali Khan M.F., Rehman A.-U., Ngowi E.E., Wu D.-D., Ji X.-Y. // J. Adv. Res. 2022. V. 36. P. 223–247.Burns C., Kubicki S., Nguyen Q.-B., Aboul-Fettouh N., Wilmas K.M., Chen O.M., Doan H.Q., Silapunt S., Migden M.R. // Cancers. 2022. V. 14. № 15. P. 3653.Winge M.C.G., Kellman L.N., Guo K., Tang J.Y., Swetter S.M., Aasi S.Z., Sarin K.Y., Chang A.L.S., Khavari P.A. // Nat. Rev. Cancer. 2023. V. 23. № 7. P. 430–449.Sharma A., Sharma U., Jagannathan N.R., Ray R., Rajeswari M.R. // Cancer Invest. 2019. V. 37. № 8. P. 339–354.Arafa A., Mostafa A., Navarini A.A., Dong J.-Y. // Cancer Causes Control CCC. 2020. V. 31. № 8. P. 787–794.Grando S.A. // Nat. Rev. Cancer. 2014. V. 14. № 6. P. 419–429.Schaal C., Chellappan S.P. // Mol. Cancer Res. 2014. V. 12. № 1. P. 14–23.Wang S., Hu Y. // Oncol. Lett. 2018. V. 16. № 2. P. 1375–1382.Hollenhorst M.I., Krasteva-Christ G. // Mol. Basel Switz. 2021. V. 26. № 20. P. 6097.Li L., Chen H., Chang H. // J. Clin. Med. 2019. V. 8. № 9. P. 1391.Bordas A., Cedillo J.L., Arnalich F., Esteban-Rodriguez I., Guerra-Pastrián L., de Castro J., Martín-Sánchez C., Atienza G., Fernández-Capitan C., Rios J.J., et al. // Oncotarget. 2017. V. 8. № 40. P. 67878–67890.Cheng W.-L., Chen K.-Y., Lee K.-Y., Feng P.-H., Wu S.-M. // J. Cancer. 2020. V. 11. № 5. P. 1125–1140.Dasgupta P., Rizwani W., Pillai S., Kinkade R., Kovacs M., Rastogi S., Banerjee S., Carless M., Kim E., Coppola D., et al. // Int. J. Cancer. 2009. V. 124. № 1. P. 36–45.Li C.-L., Lin Y.-K., Chen H.-A., Huang C.-Y., Huang M.-T., Chang Y.-J. // J. Clin. Med. 2019. V. 8. № 9. P. 1391.Tu C.-C., Huang C.-Y., Cheng W.-L., Hung C.-S., Uyanga B., Wei P.-L., Chang Y.-J. // Tumor Biol. 2016. V. 37. № 4. P. 4421–4428.Davis R., Rizwani W., Banerjee S., Kovacs M., Haura E., Coppola D., Chellappan S. // PLoS One. 2009. V. 4. № 10. P. e7524.Pucci S., Fasoli F., Moretti M., Benfante R., Di Lascio S., Viani P., Daga A., Gordon T.J., McIntosh M., Zoli M., et al. // Pharmacol. Res. 2021. V. 163. P. 105336.Schaal C., Padmanabhan J., Chellappan S. // Cancers. 2015. V. 7. № 3. P. 1447–1471.Afrashteh Nour M., Hajiasgharzadeh K., Kheradmand F., Asadzadeh Z., Bolandi N., Baradaran B. // Life Sci. 2021. V. 278. P. 119557.Chernyavsky A.I., Shchepotin I.B., Grando S.A. // Int. Immunopharmacol. 2015. V. 29. № 1. P. 36–44.Bychkov M.L., Shulepko M.A., Shlepova O.V., Kulbatskii D.S., Chulina I.A., Paramonov A.S., Baidakova L.K., Azev V.N., Koshelev S.G., Kirpichnikov M.P., et al. // Front. Cell Dev. Biol. 2021. V. 9. P. 739391.Shlepova O.V., Shulepko M.A., Shipunova V.O., Bychkov M.L., Kukushkin I.D., Chulina I.A., Azev V.N., Shramova E.I., Kazakov V.A., Ismailova A.M., et al. // Front. Cell Dev. Biol. 2023. V. 11. P. 1256716.Sigismund S., Avanzato D., Lanzetti L. // Mol. Oncol. 2018. V. 12. № 1. P. 3–20.Shimizu R., Ibaragi S., Eguchi T., Kuwajima D., Kodama S., Nishioka T., Okui T., Obata K., Takabatake K., Kawai H., et al. // Int. J. Oncol. 2019. V. 54. № 1. P. 283–294.Vasilyeva N.A., Loktyushov E.V., Bychkov M.L., Shenkarev Z.O., Lyukmanova E.N. // Biochem. (Moscow). 2017. V. 82. № 13. P. 1702–1715.Lyukmanova E., Shulepko M., Kudryavtsev D., Bychkov M., Kulbatskii D.S., Kasheverov I., Astapova M., Feofanov A., Thomsen M., Mikkelsen J., et al. // PLoS One. 2016. V. 11. № 2. P. e0149733.Arredondo J., Chernyavsky A.I., Grando S.A. // Life Sci. 2007. V. 80. № 24–25. P. 2243–2247.Bergqvist C., Kadara H., Hamie L., Nemer G., Safi R., Karouni M., Marrouche N., Abbas O., Hasbani D.J., Kibbi A.G., et al. // Int. J. Dermatol. 2018. V. 57. № 2. P. 162–170.Arousse A., Mokni S., H’mida Ben Brahim D., Bdioui A., Aounallah A., Gammoudi R., Saidi W., Boussofara L., Ghariani N., Denguezli M., et al. // Int. J. Dermatol. 2019. V. 58. № 8. P. 966–968.Throm V.M., Männle D., Giese T., Bauer A.S., Gaida M.M., Kopitz J., Bruckner T., Plaschke K., Grekova S.P., Felix K., et al. // Oncotarget. 2018. V. 9. № 14. P. 11734–11751.Lyukmanova E.N., Shulepko M.A., Bychkov M.L., Shenkarev Z.O., Paramonov A.S., Chugunov A.O., Arseniev A.S., Dolgikh D.A., Kirpichnikov M.P. // Acta Naturae. 2014. V. 6. № 4. P. 60–66.Lyukmanova E., Bychkov M., Sharonov G., Efremenko A., Shulepko M., Kulbatskii D., Shenkarev Z., Feofanov A., Dolgikh D., Kirpichnikov M. // Br. J. Pharmacol. 2018. V. 175. № 11. P. 1973–1986.Bychkov M.L., Shulepko M.A., Shlepova O.V., Lyukmanova E.N., Kirpichnikov M.P. // Dokl. Biochem. Biophys. 2019. V. 489. № 1. P. 392–395.Shulepko M.A., Bychkov M.L., Lyukmanova E.N., Kirpichnikov M.P. // Dokl. Biochem. Biophys. 2020. V. 493. № 1. P. 211–214.Shulepko M.A., Bychkov M.L., Kirpichnikov M.P., Lyukmanova E.N. // Rus. J. Bioorg. Chem. 2023. V. 49. № 4. P. 403–410.Shulepko M.A., Bychkov M.L., Shlepova O.V., Shenkarev Z.O., Kirpichnikov M.P., Lyukmanova E.N. // Int. Immunopharmacol. 2020. V. 82. P. 106303.Tortora G., Gelardi T., Ciardiello F., Bianco R. // Int. J. Biol. Markers. 2007. V. 22. № 1 Suppl 4. P. S47–52.Yun U.-J., Lee J.-H., Shim J., Yoon K., Goh S.-H., Yi E.H., Ye S.-K., Lee J.-S., Lee H., Park J., et al. // Lab. Invest. 2019. V. 99. № 8. P. 1157–1172.Mendez B.M., Thornton J.F. // Plast. Reconstr. Surg. 2018. V. 142. № 3. P. 373e–387e.van der Zanden S.Y., Qiao X., Neefjes J. // FEBS J. 2021. V. 288. № 21. P. 6095–6111.Swain S.M., Whaley F.S., Ewer M.S. // Cancer. 2003. V. 97. № 11. P. 2869–2879.Shulepko M., Lyukmanova E., Paramonov A., Lobas A., Shenkarev Z., Kasheverov I., Dolgikh D., Tsetlin V., Arseniev A., Kirpichnikov M. // Biochem. (Moscow). 2013. V. 78. № 2. P. 204–211.Varankar S.S., Bapat S.A. // Front. Oncol. 2018. V. 8. P. 633.Shipunova V.O., Komedchikova E.N., Kotelnikova P.A., Zelepukin I.V., Schulga A.A., Proshkina G.M., Shramova E.I., Kutscher H.L., Telegin G.B., Kabashin A.V., et al. // ACS Nano. 2020. V. 14. № 10. P. 12781–12795.Sritharan S., Sivalingam N. // Life Sci. 2021. V. 278. P. 119527.Bychkov M.L., Shulepko M.A., Shlepova O.V., Lyukmanova E.N., Kirpichnikov M.P. // Dokl. Biochem. Biophys. 2019. V. 489. № 1. P. 392–395.Johnson-Arbor K., Dubey R. Doxorubicin // StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, 2023.Cuan X., Yang X., Zhu W., Zhao Y., Luo R., Huang Y., Wang X., Sheng J. // BMC Pharmacol. Toxicol. 2023. V. 24. № 1. P. 29.Miller K.D., Nogueira L., Devasia T., Mariotto A.B., Yabroff K.R., Jemal A., Kramer J., Siegel R.L. // CA. Cancer J. Clin. 2022. V. 72. № 5. P. 409–436.Kamińska K., Cudnoch-Jędrzejewska A. // Neurotox. Res. 2023. V. 41. № 5. P. 383–397.Tian Z., Yang Y., Yang Y., Zhang F., Li P., Wang J., Yang J., Zhang P., Yao W., Wang X. // BMC Cancer. 2020. V. 20. № 1. P. 1139.Upshaw J.N. // Curr. Oncol. Rep. 2020. V. 22. № 7. P. 72.El-Agamy S.E., Abdel-Aziz A.K., Esmat A., Azab S.S. // Cancer Chemother. Pharmacol. 2019. V. 84. № 1. P. 1–14.Du J., Zhang A., Li J., Liu X., Wu S., Wang B., Wang Y., Jia H. // Front. Oncol. 2021. V. 11. P. 673340.Qin S.-Y., Cheng Y.-J., Lei Q., Zhang A.-Q., Zhang X.-Z. // Biomaterials. 2018. V. 171. P. 178–197.Bello L., Carrabba G., Giussani C., Lucini V., Cerutti F., Scaglione F., Landré J., Pluderi M., Tomei G., Villani R., et al. // Cancer Res. 2001. V. 61. № 20. P. 7501–7506.Yan Y., Su C., Hang M., Huang H., Zhao Y., Shao X., Bu X. // Virol. J. 2017. V. 14. № 1. P. 190.Bu X., Zhang A., Chen Z., Zhang X., Zhang R., Yin C., Zhang J., Zhang Y., Yan Y. // BMC Cancer. 2019. V. 19. № 1. P. 976.Brown K.C., Lau J.K., Dom A.M., Witte T.R., Luo H., Crabtree C.M., Shah Y.H., Shiflett B.S., Marcelo A.J., Proper N.A., et al. // Angiogenesis. 2012. V. 15. № 1. P. 99–114.Grozio A., Paleari L., Catassi A., Servent D., Cilli M., Piccardi F., Paganuzzi M., Cesario A., Granone P., Mourier G., et al. // Int. J. Cancer. 2008. V. 122. № 8. P. 1911–1915.Shulepko M.A., Kulbatskii D.S., Bychkov M.L., Lyukmanova E.N. // Rus. J. Bioorg. Chem. 2019. V. 45. № 2. P. 66–75.Xu Y.H., Richert N., Ito S., Merlino G.T., Pastan I. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1984. V. 81. № 23. P. 7308–7312.Uribe M.L., Marrocco I., Yarden Y. // Cancers. 2021. V. 13. № 11. P. 2748.Bao J., Gur G., Yarden Y. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003. V. 100. № 5. P. 2438–2443.Zhao C., Yang L., Zhou F., Yu Y., Du X., Xiang Y., Li C., Huang X., Xie C., Liu Z., et al. // Oncogene. 2020. V. 39. № 20. P. 3997–4013.Wang D., Su L., Huang D., Zhang H., Shin D.M., Chen Z.G. // Mol. Cancer. 2011. V. 10. P. 116.