Acta NaturaeActa NaturaeActa Naturae2075-8251Acta Naturae Ltd2734810.32607/actanaturae.27348ReviewsОбзорыReview ArticlePlatforms for the Search for New Antimicrobial Agents Using In Vivo C. elegans ModelsПлатформы для поиска новых антимикробных препаратов с использованием in vivo моделей Caenorhabditis elegansKalganovaA. I.КалгановаА. И.
Russian Federation
ivansmr@inbox.ruEliseevI. E.ЕлисеевИ. Е.
Russian Federation
ivansmr@inbox.ruSmirnovI. V.СмирновИ. В.
Russian Federation

Department of Chemistry

ivansmr@inbox.ruTerekhovS. S.ТереховС. С.
Russian Federation
ivansmr@inbox.ruShemyakin–Ovchinnikov Institute of Bioorganic ChemistryФедеральное государственное бюджетное учреждение науки Государственный научный центр Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова Российской академии наукLomonosov Moscow State UniversityФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова»Endocrinology Research CenterФедеральное государственное бюджетное учреждение «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России0912202416415261112202320112024Copyright ©; 2024, Kalganova A., Eliseev I.E., Smirnov I., Terekhov S.S.Copyright ©; 2024, Калганова А., Елисеев И.Е., Смирнов И.В., Терехов С.С.2024Kalganova A., Eliseev I.E., Smirnov I., Terekhov S.S.Калганова А., Елисеев И.Е., Смирнов И.В., Терехов С.С.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://actanaturae.ru/2075-8251/article/view/27348

Despite the achievements brought about by high-throughput screening technologies, there is still a lack of effective platforms to be used to search for new antimicrobial drugs. The antimicrobial activity of compounds continues, for the most part, to be assessed mainly using in vitro pathogen cultures, a situation which does not make easy a detailed investigation of the molecular mechanisms underlying host–pathogen interactions. In vivo testing of promising compounds using chordate models is labor-intensive and expensive and, therefore, is used in preclinical studies of selected drug candidates but not in primary screening. This approach does not facilitate the selection of compounds with low organ toxicity and is not suitable for the identification of therapeutic compounds that affect virulence factors. The use of microscopic nematode C. elegans to model human infections is a promising approach that enables one to investigate the host–pathogen interaction and identify anti-infective compounds with new mechanisms of action.

Несмотря на развитие высокопроизводительных технологий скрининга, существует немного эффективных платформ для скрининга новых антимикробных препаратов. Антимикробную активность соединений преимущественно оценивают на культурах патогенов in vitro, что затрудняет или делает невозможным более глубокое изучение молекулярных механизмов взаимодействий между хозяином и патогеном. Тестирование перспективных соединений на in vivo моделях с использованием хордовых является весьма трудоемким и затратным, поэтому оно используется в доклинических исследованиях уже отобранных кандидатов, но не для первичного скрининга. Такой подход не способствует отбору молекул с низкой органной токсичностью и не позволяет идентифицировать терапевтические молекулы, воздействующие на факторы вирулентности. Использование микроскопических нематод Caenorhabditis elegans для моделирования человеческих инфекций позволяет исследовать взаимодействие хозяин–патоген и идентифицировать антиинфекционные молекулы с новыми механизмами действия.

C. elegansmicrofluidicsinfection modelpathogensdrug discoveryantimicrobialsCaenorhabditis elegansмикрофлюидикамодель инфекциивозбудителиоткрытие лекарствпротивомикробные препаратыRSFРНФ19-14-00331Gensini G.F., Conti A.A., Lippi D. // Journal of Infection. 2007. V. 54(3). P. 221–224.https://www.mdpi.com/2075-1729/13/5/1073. (Accessed August 14, 2024).https://www.mdpi.com/2075-1729/13/5/1073. (Accessed August 14, 2024)Lewis K. // Biochemistry (Mosc.). 2020. V. 85. № 12. P. 1469–1483.Clatworthy A.E., Romano K.P., Hung D.T. // Nat. Chem. Biol. 2018. V. 14. № 4. P. 331–341.Pujol N., Cypowyj S., Ziegler K., Millet A., Astrain A., Goncharov A., Jin Y., Chisholm A.D., Ewbank J.J. // Curr. Biol. 2008. V. 18. № 7. P. 481–489.Nass R., Hamza I. //Current Protocols in Toxicology. 2007. V. 31. № 1. P. 1.9.1–1.9.18.Nass R., Hamza I. // Curr. Protoc. Toxicol. 2007. V. 31. №. 1. P. 1.9.1–1.9.18.Moy T.I., Ball A.R., Anklesaria Z., Casadei G., Lewis K., Ausubel F.M. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2006. V. 103. № 27. P. 10414–10419.Powell J.R., Ausubel F.M. // Methods Mol. Biol. 2008. V. 415. P. 403–427.Balla K.M., Troemel E.R. // Cell Microbiol. 2013. V. 15. № 8. P. 1313–1322.Desai S.K., Padmanabhan A., Harshe S., Zaidel-Bar R., Kenney L.J. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2019. V. 116. № 25. P. 12462–12467.Kim W., Hendricks G.L., Lee K., Mylonakis E. // Expert Opin. Drug Discov. 2017. V. 12. № 6. P. 625–633.Peterson N.D., Pukkila-Worley R. // Curr Opin Immunol. 2018. V. 54. P. 59–65.Pukkila-Worley R., Feinbaum R., Kirienko N.V., Larkins-Ford J., Conery A.L., Ausubel F.M. // PLoS Genet. 2012. V. 8. № 6. P. e1002733.Kim W., Zhu W., Hendricks G.L., van Tyne D., Steele A.D., Keohane C.E., Fricke N., Conery A.L., Shen S., Pan W., et al. // Nature. 2018. V. 556. № 7699. P. 103–107.Siddhardha B., Dyavaiah M., Syed A. Model organisms for microbial pathogenesis, biofilm formation and antimicrobial drug discovery. Springer Nature, 2020. P. 684.Ausubel F.M. // Nat. Immunol. 2005. V. 6. № 10. P. 973–979.Helmcke K.J., Avila D.S., Aschner M. // Neurotoxicol. Teratol. 2010. V. 32. № 1. P. 62–67.Kim D.H., Ausubel F.M. // Curr. Opin. Immunol. 2005. V. 17. № 1. P. 4–10.Khan F., Jain S., Oloketuyi S.F. // Microbiol. Res. 2018. V. 215. P. 102–113.Stuhr N.L., Curran S.P. // MicroPubl. Biol. V. 2023. doi: 10.17912/micropub.biology.000902.Stuhr N.L., Curran S.P. // MicroPubl. Biol. 2023. V. 2023. P. 10.17912/micropub.biology.000902.Shtonda B.B., Avery L. // J. Exp. Biol. 2006. V. 209. № 1. P. 89–102.Shtonda B.B., Avery L. // J. Exp. Biol. 2006. V. 209. Pt 1. P. 89–102.Lee Y.-T., Wang M.C. // Dev. Cell. 2019. V. 49. № 1. P. 7–9.Walker A.C., Bhargava R., Vaziriyan-Sani A.S., Brust A.S., Czyz D.M. // Bio Protoc. 2022. V. 12. № 2. P. e4291.Höss S., Römbke J. // Environ. Sci. Pollut. Res. Int. 2019. V. 26. № 25. P. 26304–26312.Wang L., Graziano B., Bianchi L. // STAR Protoc. 2023. V. 4. № 2. P. 102241.Wibisono P., Sun J. // STAR Protoc. 2022. V. 3. № 3. P. 101558.Moore R.S., Kaletsky R., Murphy C.T. // STAR Protoc. 2021. V. 2. № 1. P. 100384.Manan A., Bazai Z.A., Fan J., Yu H., Li L. // Int. J. Mol. Sci. 2018. V. 19. № 12. P. 3915.Kang D., Kirienko D.R., Webster P., Fisher A.L., Kirienko N.V. // Virulence. 2018. V. 9. № 1. P. 804–817.Qi B., Han M. // Cell. 2018. V. 175. № 2. P. 571–582.e11.Yang Z.-Z., Yu Y.-T., Lin H.-R., Liao D.-C., Cui X.-H., Wang H.-B. // Free Radic. Biol. Med. 2018. V. 129. P. 310–322.Ha N.M., Tran S.H., Shim Y.-H., Kang K. // Appl. Biol. Chem. 2022. V. 65. № 1. P. 18.Fayolle M., Morsli M., Gelis A., Chateauraynaud M., Yahiaoui-Martinez A., Sotto A., Lavigne J.-P., Dunyach-Remy C. // Genes (Basel). 2021. V. 12. № 12. P. 1883.Caldwell G.A. // Dis. Model. Mech. 2023. V. 16. № 6. P. dmm050333.Vasquez-Rifo A., Veksler-Lublinsky I., Cheng Z., Ausubel F.M., Ambros V. // Genome Biol. 2019. V. 20. № 1. P. 270.Kim D.H., Flavell S.W. // J. Neurogenet. 2020. V. 34. № 3–4. P. 500–509.Feigman M.S., Kim S., Pidgeon S.E., Yu Y., Ongwae G.M., Patel D.S., Regen S., Im W., Pires M.M. // Cell Chem. Biol. 2018. V. 25. № 10. P. 1185–1194.e5.Kaito C., Murakami K., Imai L., Furuta K. // Microbiol. Immunol. 2020. V. 64. № 9. P. 585–592.Perni M., Casford S., Aprile F.A., Nollen E.A., Knowles T.P.J., Vendruscolo M., Dobson C.M. // J. Vis. Exp. 2018. № 141. P. 1352–1362Perni M., Casford S., Aprile F.A., Nollen E.A., Knowles T.P.J., Vendruscolo M., Dobson C.M. // J. Vis. Exp. 2018. № 141. P. 1352–1362.Ding S.S., Romenskyy M., Sarkisyan K.S., Brown A.E.X. // Genetics. 2020. V. 214. № 3. P. 577–587.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK153595/. (Accessed December 6, 2024).https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK153595/. (Accessed December 6, 2024)Kumar A., Baruah A., Tomioka M., Iino Y., Kalita M.C., Khan M. // Cell Mol. Life Sci. 2020. V. 77. № 7. P. 1229–1249.Dinić M., Jakovljević S., Đokić J., Popović N., Radojević D., Strahinić I., Golić N. // Sci. Rep. 2021. V. 11. № 1. P. 21258.Roselli M., Schifano E., Guantario B., Zinno P., Uccelletti D., Devirgiliis C. // Int. J. Mol. Sci. 2019. V. 20. № 20. P. 5020.Sugawara T., Sakamoto K. // Br. J. Nutr. 2018. V. 120. № 8. P. 872–880.https://www.mdpi.com/1422-0067/25/1/537. (Accessed August 14, 2024).https://www.mdpi.com/1422-0067/25/1/537. (Accessed August 14, 2024)Li Y.-X., Wang N.-N., Zhou Y.-X., Lin C.-G., Wu J.-S., Chen X.-Q., Chen G.-J., Du Z.-J. // Mar. Drugs. 2021. V. 19. № 3. P. 150.Wang B., Zhou Y., Wang Q., Xu S., Wang F., Yue M., Zeng Z., Li W. // Cells. 2023. V. 12. № 10. P. 1438.Wu-Chuang A., Bates K.A., Obregon D., Estrada-Peña A., King K.C., Cabezas-Cruz A. // Sci. Rep. 2022. V. 12. № 1. P. 14045.Patel P., Joshi C., Funde S., Palep H., Kothari V. // F1000Res. 2018. V. 7. P. 1612.Sharma K., Pooranachithra M., Balamurugan K., Goel G. // Microb. Pathog. 2019. V. 127. P. 39–47.Mahesh R., Ilangovan P., Nongbri D., Suchiang K. // Indian J. Microbiol. 2021. V. 61. № 4. P. 404–416.Matsunami K. // Front Nutr. 2018. V. 5. P. 111.Schifano E., Marazzato M., Ammendolia M.G., Zanni E., Ricci M., Comanducci A., Goldoni P., Conte M.P., Uccelletti D., Longhi C. // Microbiologyopen. 2019. V. 8. № 6. P. e00756.Yuen G.J., Ausubel F.M. // Virulence. 2018. V. 9. № 1. P. 683–699.Singh J., Aballay A. // Dev. Cell. 2019. V. 49. № 1. P. 89–99.e4.Chan J.P., Wright J.R., Wong H.T., Ardasheva A., Brumbaugh J., McLimans C., Lamendella R. // Sci. Rep. 2019. V. 9. № 1. P. 5545.Ortiz A., Vega N.M., Ratzke C., Gore J. // ISME J. 2021. V. 15. № 7. P. 2131–2145.Herman M.A., Irazoqui J.E., Samuel B.S., Vega N. // Front. Cell. Infect. Microbiol. 2022. V. 12. P. 1035545.Pike V.L., Stevens E.J., Griffin A.S., King K.C. // Parasitology. 2023. V. 150. № 9. P. 805–812.Walker A.C., Bhargava R., Vaziriyan-Sani A.S., Pourciau C., Donahue E.T., Dove A.S., Gebhardt M.J., Ellward G.L., Romeo T., Czyż D.M. // PLoS Pathog. 2021. V. 17. № 5. P. e1009510.Rutter J.W., Ozdemir T., Galimov E.R., Quintaneiro L.M., Rosa L., Thomas G.M., Cabreiro F., Barnes C.P. // ACS Synth. Biol. 2019. V. 8. № 12. P. 2620–2628.Peres T.V., Arantes L.P., Miah M.R., Bornhorst J., Schwerdtle T., Bowman A.B., Leal R.B., Aschner M. // Neurotox. Res. 2018. V. 34. № 3. P. 584–596.Kudelska M.M., Lewis A., Ng C.T., Doyle D.A., Holden-Dye L., O’Connor V.M., Walker R.J. // Invert. Neurosci. 2018. V. 18. № 4. P. 14.Yan J., Zhao N., Yang Z., Li Y., Bai H., Zou W., Zhang K., Huang X. // J. Biol. Chem. 2020. V. 295. № 50. P. 17323–17336.Lenz K.A., Miller T.R., Ma H. // Chemosphere. 2019. V. 214. P. 60–69.Kim S., Lee J.-H., Kim Y.-G., Tan Y., Lee J. // Int. J. Mol. Sci. 2022. V. 23. № 18. P. 10683.Yu Z., Yin D., Hou M., Zhang J. // Chemosphere. 2018. V. 211. P. 278–285.Schultz C.L., Lahive E., Lawlor A., Crossley A., Puntes V., Unrine J.M., Svendsen C., Spurgeon D.J. // Environ. Toxicol. Chem. 2018. V. 37. № 10. P. 2609–2618.Moyson S., Town R.M., Joosen S., Husson S.J., Blust R. // J. Appl. Toxicol. 2019. V. 39. № 2. P. 282–293.Pormohammad A., Firrincieli A., Salazar-Alemán D.A., Mohammadi M., Hansen D., Cappelletti M., Zannoni D., Zarei M., Turner R.J. // Microbiol. Spectr. 2023. V. 11. № 4. P. e00628-23.Zhou D. // Environ. Toxicol. Chem. 2018. V. 37. № 10. P. 2560–2565.Huang T., Zeng M., Fu H., Zhao K., Song T., Guo Y., Zhou J., Zhai L., Liu C., Prithiviraj B., et al. // Ann. Clin. Microbiol. Antimicrob. 2022. V. 21. № 1. P. 38.Mizdal C.R., Stefanello S.T., da Costa Flores V., Agertt V.A., Bonez P.C., Rossi G.G., da Silva T.C., Antunes Soares F.A., de Lourenço Marques L., de Campos M.M.A. // Microb. Pathog. 2018. V. 123. P. 440–448.Moon J., Kwak J.I., An Y.-J. // Chemosphere. 2019. V. 215. P. 50–56.Lee S., Kim Y., Choi J. // Ecotoxicol. Environ. Saf. 2020. V. 187. P. 109777.Tedesco P.M., Schumacher G.J., Johnson T.E. // Cryobiology. 2019. V. 86. P. 71–76.Mir D.A., Balamurugan K. // Biofouling. 2019. V. 35. № 8. P. 900–921.Kukhtar D., Fussenegger M. // Biotechnol. Bioeng. 2023. V. 120. № 8. P. 2056–2071.Gemeinder J.L.P., Barros N.R. de, Pegorin G.S., Singulani J. L., Borges F.A., Arco M.C.G.D., Giannini M.J.S.M., Almeida A.M.F., Salvador S.L. S., Herculano R.D. // J. Biomater. Sci. Polym. Ed. 2021. V. 32. № 1. P. 93–111.Li J., Chotiko A., Chouljenko A., Gao C., Zheng J., Sathivel S. // Int. J. Food Sci. Nutr. 2019. V. 70. № 2. P. 172–181.Qu M., Xu K., Li Y., Wong G., Wang D. // Sci. Total Environ. 2018. V. 643. P. 119–126.Yang Y., Xu G., Xu S., Chen S., Xu A., Wu L. // Ecotoxicol. Environ. Saf. 2018. V. 165. P. 291–298.Fueser H., Rauchschwalbe M.-T., Höss S., Traunspurger W. // Aquat. Toxicol. 2021. V. 235. P. 105827.Chen J., Yang Y., Yao H., Bu S., Li L., Wang F., Chen F., Yao H. // Front. Cell Infect. Microbiol. 2021. V. 11. P. 818308.Jayamani E., Rajamuthiah R., Larkins-Ford J., Fuchs B.B., Conery A.L., Vilcinskas A., Ausubel F.M., Mylonakis E. // Antimicrob. Agents Chemother. 2015. V. 59. № 3. P. 1728–1737.Manohar P., Loh B., Elangovan N., Loganathan A., Nachimuthu R., Leptihn S. // Microbiol. Spectr. 2022. V. 10. № 1. P. e0139321.Ribeiro C., Farmer C.K., de Magalhães J.P., Freitas A.A. // Aging (Albany NY). 2023. V. 15. № 13. P. 6073–6099.Hartsough L.A., Park M., Kotlajich M.V., Lazar J.T., Han B., Lin C.-C.J., Musteata E., Gambill L., Wang M.C., Tabor J.J. // Elife. 2020. V. 9. P. e56849.Rezaeianaran F., Gijs M.A.M. // RSC Adv. 2023. V. 13. № 25. P. 17230–17243.Katzen A., Chung H.-K., Harbaugh W.T., Della Iacono C., Jackson N., Glater E.E., Taylor C.J., Yu S.K., Flavell S.W., Glimcher P.W., et al. // Elife. 2023. V. 12. P. e69779.Wu J., Gao Y., Xi J., You X., Zhang X., Zhang X., Cao Y., Liu P., Chen X., Luan Y. // Ecotoxicol. Environ. Saf. 2022. V. 245. P. 114089.Lee K.S., Lee L.E., Levine E. // Sci. Rep. 2016. V. 6. № 1. P. 35862.Banse S.A., Blue B.W., Robinson K.J., Jarrett C.M., Phillips P.C. // PLoS One. 2019. V. 14. № 5. P. e0216283.Saberi-Bosari S., Huayta J., San-Miguel A. // Lab. Chip. 2018. V. 18. № 20. P. 3090–3100.Levine E., Lee K.S. // Anim. Cells Syst (Seoul). 2020. V. 24. № 6. P. 311–320.Rahman M., Edwards H., Birze N., Gabrilska R., Rumbaugh K.P., Blawzdziewicz J., Szewczyk N.J., Driscoll M., Vanapalli S.A. // Sci. Rep. 2020. V. 10. № 1. P. 16190.Laranjeiro R., Harinath G., Hewitt J.E., Hartman J.H., Royal M.A., Meyer J.N., Vanapalli S.A., Driscoll M. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2019. V. 116. № 47. P. 23829–23839.Gonzales D.L., Zhou J., Fan B., Robinson J.T. // Nat. Commun. 2019. V. 10. P. 5035.Viri V., Arveiler M., Lehnert T., Gijs M.A.M. // Micromachines (Basel). 2021. V. 12. № 7. P. 832.Midkiff D., San-Miguel A. // Molecules. 2019. V. 24. № 23. P. 4292.Sohrabi S., Cota V., Murphy C.T. // Lab on a Chip. 2023. V. 12. P. 2738–2757.Atakan H.B., Xiang R., Cornaglia M., Mouchiroud L., Katsyuba E., Auwerx J., Gijs M.A.M. // Sci. Rep. 2019. V. 9. № 1. P. 14340.Zhou M., Liu X., Yu H., Yin X., Nie S.-P., Xie M.-Y., Chen W., Gong J. // Front. Immunol. 2018. V. 9. P. 1745.Raorane C.J., Lee J.-H., Kim Y.-G., Rajasekharan S.K., García-Contreras R., Lee J. // Front. Microbiol. 2019. V. 10. P. 990.Espinal P., Pantel A., Rolo D., Marti S., López-Rojas R., Smani Y., Pachón J., Vila J., Lavigne J.-P. // Microb. Drug Resist. 2019. V. 25. № 5. P. 752–760.Gravato-Nobre M.J., Nicholas H.R., Nijland R., O’Rourke D., Whittington D.E., Yook K.J., Hodgkin J. // Genetics. 2005. V. 171. № 3. P. 1033.Hodgkin J., Kuwabara P.E., Corneliussen B. // Curr. Biol. 2000. V. 10. № 24. P. 1615–1618.Aballay A., Ausubel F.M. // Curr. Opin. Microbiol. 2002. V. 5. № 1. P. 97–101.Kong C., Tan M.-W., Nathan S. // Biol. Open. 2014. V. 3. № 7. P. 644–655.Patel P., Joshi C., Birdi T., Kothari V. // F1000Res. 2019. V. 8. P. 12.Naji A., Houston IV J., Skalley Rog C., Al Hatem A., Rizvi S., van der Hoeven R. // PLoS One. 2018. V. 13. № 8. P. e0202233.Ke T., Santamaría A., Tinkov A.A., Bornhorst J., Aschner M. // Curr. Protoc. Toxicol. 2020. V. 84. № 1. P. e94.Yang K.H., Yun B., Choi H.J., Ryu S., Lee W.J., Oh M.-H., Song M.-H., Kim J.N., Oh S., Kim Y., et al. // Food Sci. Anim. Resour. 2019. V. 39. № 1. P. 84–92.Yang D., Hao S., Zhao L., Shi F., Ye G., Zou Y., Song X., Li L., Yin Z., He X., et al. // Front. Microbiol. 2021. V. 12. P. 692474.Chadha J., Ravi, Singh J., Chhibber S., Harjai K. // Front. Cell Infect. Microbiol. 2022. V. 12. P. 899566.Wang H., Chu W., Ye C., Gaeta B., Tao H., Wang M., Qiu Z. // Appl. Microbiol Biotechnol. 2019. V. 103. № 2. P. 903–915.Wan L., Lin J., Du H., Zhang Y., Bravo A., Soberón M., Sun M., Peng D. // Environ. Microbiol. 2019. V. 21. № 3. P. 1086–1098.Zheng D., Zeng Z., Xue B., Deng Y., Sun M., Tang Y.-J., Ruan L. // Microbiol. Res. 2018. V. 215. P. 22–28.Turner M.J., Cox J.K., Spellman A.C., Stahl C., Bavari S. // Dev. Comp. Immunol. 2020. V. 102. P. 103453.Pande A., Veale T.C., Grove A. // Infect. Immun. 2018. V. 86. № 9. P. e00322-18.Khan S., Paravastu P., Jha P.N., Marathe S.A. // Microb. Pathog. 2020. V. 148. P. 104449.Rajabli N., Williamson L., Nimmer P.S., Kelly-Worden M., Bange J.S., Ho Y., McKillip J.L. // Int. J. Biochem. Mol. Biol. 2018. V. 9. № 2. P. 11–21.Palacios-Gorba C., Pina R., Tortajada-Girbés M., Jiménez-Belenguer A., Siguemoto É., Ferrús M.A., Rodrigo D., Pina-Pérez M.C. // Food Funct. 2020. V. 11. № 5. P. 4525–4534.Nandu T.G., Subramenium G.A., Shiburaj S., Viszwapriya D., Iyer P.M., Balamurugan K., Rameshkumar K.B., Karutha Pandian S. // J. Med. Microbiol. 2018. V. 67. № 9. P. 1391–1401.Chen Y.-W., Ton-That H. // Curr. Protoc. Microbiol. 2020. V. 58. № 1. P. e109.Yao H., Xu A., Liu J., Wang F., Yao H., Chen J. // Front. Pharmacol. 2022. V. 13. P. 973551.