Acta NaturaeActa NaturaeActa Naturae2075-8251Acta Naturae Ltd2733710.32607/actanaturae.27337ReviewsОбзорыReview ArticlePost-transcriptional Regulation of Gene Expression via Unproductive SplicingПосттранскрипционная регуляция экспрессии генов через непродуктивный сплайсингZavileyskiyL. G.ЗавилейскийЛ. Г.
Russian Federation
d.pervouchine@skoltech.ruPervouchineD. D.ПервушинД. Д.
Russian Federation
d.pervouchine@skoltech.ruLomonosov Moscow State UniversityМосковский государственный университет им. М.В. ЛомоносоваSkolkovo Institute of Science and TechnologyСколковский институт науки и технологий100520241614130312202301032024Copyright ©; 2024, Zavileyskiy L.G., Pervouchine D.D.Copyright ©; 2024, Завилейский Л.Г., Первушин Д.Д.2024Zavileyskiy L.G., Pervouchine D.D.Завилейский Л.Г., Первушин Д.Д.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://actanaturae.ru/2075-8251/article/view/27337

Unproductive splicing is a mechanism of post-transcriptional gene expression control in which premature stop codons are inserted into protein-coding transcripts as a result of regulated alternative splicing, leading to their degradation via the nonsense-mediated decay pathway. This mechanism is especially characteristic of RNA-binding proteins, which regulate each other’s expression levels and those of other genes in multiple auto- and cross-regulatory loops. Deregulation of unproductive splicing is a cause of serious human diseases, including cancers, and is increasingly being considered as a prominent therapeutic target. This review discusses the types of unproductive splicing events, the mechanisms of auto- and cross-regulation, nonsense-mediated decay escape, and problems in identifying unproductive splice isoforms. It also provides examples of deregulation of unproductive splicing in human diseases and discusses therapeutic strategies for its correction using antisense oligonucleotides and small molecules.

Непродуктивный сплайсинг – это посттранскрипционный механизм контроля экспрессии генов эукариот, при котором в результате регулируемого альтернативного сплайсинга в белоккодирующих транскриптах возникают преждевременные стоп-кодоны, что приводит к их деградации по пути нонсенс-опосредованного распада. Этот механизм особенно характерен для генов РНК-связывающих белков, которые контролируют уровни экспрессии друг друга и других генов с помощью множественных авто- и кросс-регуляторных каскадов. Нарушения непродуктивного сплайсинга приводят к развитию различных заболеваний, в том числе опухолей, и потенциально могут служить терапевтическими мишенями. В данном обзоре обсуждаются типы событий непродуктивного сплайсинга, механизмы авто- и кросс-регуляции, избегание нонсенс-опосредованного распада и проблемы идентификации непродуктивных изоформ. Приведены примеры нарушений непродуктивного сплайсинга при заболеваниях и терапевтические стратегии для их коррекции с помощью антисмысловых олигонуклеотидов и малых молекул.

unproductive splicingnonsense-mediated decaysplicingregulationantisense oligonucleotidesнепродуктивный сплайсингнонсенс-опосредованный распадсплайсингрегуляцияантисмысловые олигонуклеотидыРоссийский Научный ФондRussian Science Foundation22-14-00330Borbolis F., Syntichaki P. // Mech. Ageing Dev. 2015. V. 152. P. 32–42.Dassi E. // Front. Mol. Biosci. 2017. V. 4. P. 67.Lykke-Andersen S., Jensen T.H. // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2015. V. 16. № 11. P. 665–677.He F., Peltz S.W., Donahue J.L., Rosbash M., Jacobson A. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1993. V. 90. № 15. P. 7034–7038.Le Hir H., Gatfield D., Izaurralde E., Moore M.J. // EMBO J. 2001. V. 20. № 17. P. 4987–4997.Le Hir H., Izaurralde E., Maquat L.E., Moore M.J. // EMBO J. 2000. V. 19. № 24. P. 6860–6869.Nagy E., Maquat L.E. // Trends Biochem. Sci. 1998. V. 23. № 6. P. 198–199.Karousis E.D., Nasif S., Mühlemann O. // Wiley Interdiscip. Rev. RNA. 2016. V. 7. № 5. P. 661–682.Popp M.W., Maquat L.E. // Cell. 2016. V. 165. № 6. P. 1319–1322.Kurosaki T., Popp M.W., Maquat L.E. // Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2019. V. 20. № 6. P. 384.Isken O., Maquat L.E. // Genes Dev. 2007. V. 21. № 15. P. 1833–1856.Loh B., Jonas S., Izaurralde E. // Genes Dev. 2013. V. 27. № 19. P. 2125–2138.Unterholzner L., Izaurralde E. // Mol. Cell. 2004. V. 16. № 4. P. 587–596.Fang Y., Bateman J.F., Mercer J.F., Lamandé S.R. // J. Cell Sci. 2013. V. 126. Pt 12. P. 2551–2560.Kurosaki T., Maquat L.E. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2013. V. 110. № 9. P. 3357–3362.Hogg J.R., Goff S.P. // Cell. 2010. V. 143. № 3. P. 379–389.Hurt J.A., Robertson A.D., Burge C.B. // Genome Res. 2013. V. 23. № 10. P. 1636–1650.Singh G., Rebbapragada I., Lykke-Andersen J. // PLoS Biol. 2008. V. 6. № 4. P. e111.Lopez P.J., Séraphin B. // RNA. 1999. V. 5. № 9. P. 1135–1137.Malabat C., Feuerbach F., Ma L., Saveanu C., Jacquier A. // Elife. 2015. V. 4. P. e06722.Maquat L.E. // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2004. V. 5. № 2. P. 89–99.Lewis B.P., Green R.E., Brenner S.E. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003. V. 100. № 1. P. 189–192.Lareau L.F., Brooks A.N., Soergel D.A., Meng Q., Brenner S.E. // Adv. Exp. Med. Biol. 2007. V. 623. P. 190–211.Pervouchine D., Popov Y., Berry A., Borsari B., Frankish A., Guigó R. // Nucl. Acids Res. 2019. V. 47. № 10. P. 5293–5306.Nasif S., Contu L., Mühlemann O. // Semin. Cell Dev. Biol. 2018. V. 75. P. 78–87.Lareau L.F., Brenner S.E. // Mol. Biol. Evol. 2015. V. 32. № 4. P. 1072–1079.García-Moreno J.F., Romao L. // Int. J. Mol. Sci. 2020. V. 21. № 24. P. 9424.Kalyna M., Simpson C.G., Syed N.H., Lewandowska D., Marquez Y., Kusenda B., Marshall J., Fuller J., Cardle L., McNicol J., et al. // Nucl. Acids Res. 2012. V. 40. № 6. P. 2454–2469.Lareau L.F., Inada M., Green R.E., Wengrod J.C., Brenner S.E. // Nature. 2007. V. 446. № 7138. P. 926–929.Wang Y., Liu J., Huang B.O., Xu Y.M., Li J., Huang L.F., Lin J., Zhang J., Min Q.H., Yang W.M., Wang X.Z. // Biomed. Rep. 2015. V. 3. № 2. P. 152–158.Nilsen T.W., Graveley B.R. // Nature. 2010. V. 463. № 7280. P. 457–463.Carvill G.L., Mefford H.C. // Curr. Opin. Genet. Dev. 2020. V. 65. P. 98–102.Leclair N.K., Anczuków O. // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2022. V. 23. № 12. P. 777.Wilson G.M., Sun Y., Sellers J., Lu H., Penkar N., Dillard G., Brewer G. // Mol. Cell Biol. 1999. V. 19. № 6. P. 4056–4064.Yepiskoposyan H., Aeschimann F., Nilsson D., Okoniewski M., Mühlemann O. // RNA. 2011. V. 17. № 12. P. 2108–2118.Huang L., Lou C.H., Chan W., Shum E.Y., Shao A., Stone E., Karam R., Song H.W., Wilkinson M.F. // Mol. Cell. 2011. V. 43. № 6. P. 950–961.Chan J.J., Zhang B., Chew X.H., Salhi A., Kwok Z.H., Lim C.Y., Desi N., Subramaniam N., Siemens A., Kinanti T., et al. // Nat. Cell Biol. 2022. V. 24. № 6. P. 928–939.Guo T., You K., Chen X., Sun Y., Wu Y., Wu P., Jiang Y. // Cell Death Discov. 2022. V. 8. № 1. P. 320.Hsu M.K., Lin H.Y., Chen F.C. // PLoS One. 2017. V. 12. № 4. P. e0174798.Colombo M., Karousis E.D., Bourquin J., Bruggmann R., Mühlemann O. // RNA. 2017. V. 23. № 2. P. 189–201.Lindeboom R.G., Supek F., Lehner B. // Nat. Genet. 2016. V. 48. № 10. P. 1112–1118.Tani H., Imamachi N., Salam K.A., Mizutani R., Ijiri K., Irie T., Yada T., Suzuki Y., Akimitsu N. // RNA Biol. 2012. V. 9. № 11. P. 1370–1379.Karousis E.D., Gypas F., Zavolan M., Mühlemann O. // Genome Biol. 2021. V. 22. № 1. P. 223.Kovalak C., Donovan S., Bicknell A.A., Metkar M., Moore M.J. // Genome Biol. 2021. V. 22. № 1. P. 132.Sun Y., Bao Y., Han W., Song F., Shen X., Zhao J., Zuo J., Saffen D., Chen W., Wang Z., et al. // Nucl. Acids Res. 2017. V. 45. № 14. P. 8524–8540.Änkö M.L., Morales L., Henry I., Beyer A., Neugebauer K.M. // Nat. Struct. Mol. Biol. 2010. V. 17. № 8. P. 962–970.Sureau A., Gattoni R., Dooghe Y., Stévenin J., Soret J. // EMBO J. 2001. V. 20. № 7. P. 1785–1796.Änkö M.L., Müller-McNicoll M., Brandl H., Curk T., Gorup C., Henry I., Ule J., Neugebauer K.M. // Genome Biol. 2012. V. 13. № 3. P. R17.Sun S., Zhang Z., Sinha R., Karni R., Krainer A.R. // Nat. Struct. Mol. Biol. 2010. V. 17. № 3. P. 306–312.Stoilov P., Daoud R., Nayler O., Stamm S. // Hum. Mol. Genet. 2004. V. 13. № 5. P. 509–524.Hillman R.T., Green R.E., Brenner S.E. // Genome Biol. 2004. V. 5. № 2. P. R8.Duncan P.I., Stojdl D.F., Marius R.M., Bell J.C. // Mol. Cell. Biol. 1997. V. 17. № 10. P. 5996–6001.Le Guiner C., Gesnel M.C., Breathnach R. // J. Biol. Chem. 2003. V. 278. № 12. P. 10465–10476.Wollerton M.C., Gooding C., Wagner E.J., Garcia-Blanco M.A., Smith C.W. // Mol. Cell. 2004. V. 13. № 1. P. 91–100.Rahman L., Bliskovski V., Reinhold W., Zajac-Kaye M. // Genomics. 2002. V. 80. № 3. P. 245–249.Kemmerer K., Fischer S., Weigand J.E. // RNA. 2018. V. 24. № 3. P. 324–331.Takei S., Togo-Ohno M., Suzuki Y., Kuroyanagi H. // Nucl. Acids Res. 2016. V. 44. № 12. P. 5585–5596.Cuccurese M., Russo G., Russo A., Pietropaolo C. // Nucl. Acids Res. 2005. V. 33. № 18. P. 5965–5977.Leclair N.K., Brugiolo M., Urbanski L., Lawson S.C., Thakar K., Yurieva M., George J., Hinson J.T., Cheng A., Graveley B.R., Anczuków O. // Mol. Cell. 2020. V. 80. № 4. P. 648–665.Spellman R., Llorian M., Smith C.W. // Mol. Cell. 2007. V. 27. № 3. P. 420–434.Jangi M., Boutz P.L., Paul P., Sharp P.A. // Genes Dev. 2014. V. 28. № 6. P. 637–651.Rossbach O., Hung L.H., Schreiner S., Grishina I., Heiner M., Hui J., Bindereif A. // Mol. Cell. Biol. 2009. V. 29. № 6. P. 1442–1451.Winter J., Lehmann T., Krauss S., Trockenbacher A., Kijas Z., Foerster J., Suckow V., Yaspo M.L., Kulozik A., Kalscheuer V., et al. // Hum. Genet. 2004. V. 114. № 6. P. 541–552.McIlwain D.R., Pan Q., Reilly P.T., Elia A.J., McCracken S., Wakeham A.C., Itie-Youten A., Blencowe B.J., Mak T.W. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010. V. 107. № 27. P. 12186–12191.Wong J.J., Ritchie W., Ebner O.A., Selbach M., Wong J.W., Huang Y., Gao D., Pinello N., Gonzalez M., Baidya K., et al. // Cell. 2013. V. 154. № 3. P. 583–595.Karam R., Lou C.H., Kroeger H., Huang L., Lin J.H., Wilkinson M.F. // EMBO Rep. 2015. V. 16. № 5. P. 599–609.Li Z., Vuong J.K., Zhang M., Stork C., Zheng S. // RNA. 2017. V. 23. № 3. P. 378–394.Gardner L.B. // Mol. Cell. Biol. 2008. V. 28. № 11. P. 3729–3741.Qiu H., Lee S., Shang Y., Wang W.Y., Au K.F., Kamiya S., Barmada S.J., Finkbeiner S., Lui H., Carlton C.E., et al. // J. Clin. Invest. 2014. V. 124. № 3. P. 981–999.Polymenidou M., Lagier-Tourenne C., Hutt K.R., Huelga S.C., Moran J., Liang T.Y., Ling S.C., Sun E., Wancewicz E., Mazur C., et al. // Nat. Neurosci. 2011. V. 14. № 4. P. 459–468.Hamid F.M., Makeyev E.V. // Nucl. Acids Res. 2017. V. 45. № 21. P. 12455–12468.Mironov A., Petrova M., Margasyuk S., Vlasenok M., Mironov A.A., Skvortsov D., Pervouchine D.D. // Nucl. Acids Res. 2023. V. 51. № 7. P. 3055–3066.Müller-McNicoll M., Rossbach O., Hui J., Medenbach J. // J. Mol. Cell. Biol. 2019. V. 11. № 10. P. 930–939.Moschall R., Gaik M., Medenbach J. // FEBS Lett. 2017. V. 591. № 11. P. 1471–1488.Ni J.Z., Grate L., Donohue J.P., Preston C., Nobida N., O’Brien G., Shiue L., Clark T.A., Blume J.E., Ares M. // Genes Dev. 2007. V. 21. № 6. P. 708–718.Litchfield K., Reading J.L., Lim E.L., Xu H., Liu P., Al-Bakir M., Wong Y.N.S., Rowan A., Funt S.A., Merghoub T., et al. // Nat. Commun. 2020. V. 11. № 1. P. 3800.Dyle M.C., Kolakada D., Cortazar M.A., Jagannathan S. // Wiley Interdiscip. Rev. RNA. 2020. V. 11. № 1. P. e1560.Cheng M.M., Cao Y.Y. // Yi Chuan. 2020. V. 42. № 4. P. 354–362.Bidou L., Hatin I., Perez N., Allamand V., Panthier J.J., Rousset J.P. // Gene Ther. 2004. V. 11. № 7. P. 619–627.Tate W.P., Poole E.S., Mannering S.A. // Prog. Nucl. Acid. Res. Mol. Biol. 1996. V. 52. P. 293–335.Zhang J., Maquat L.E. // EMBO J. 1997. V. 16. № 4. P. 826–833.Martins R., Proença D., Silva B., Barbosa C., Silva A.L., Faustino P., Romão L. // PLoS One. 2012. V. 7. № 4. P. e35461.Gilat R., Shweiki D. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2007. V. 353. № 2. P. 487–492.Ngian Z.K., Tan Y.Y., Choo C.T., Lin W.Q., Leow C.Y., Mah S.J., Lai M.K., Chen C.L., Ong C.T. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2022. V. 119. № 37. P. e2204179119.Vlasenok M., Margasyuk S., Pervouchine D. // Nucl. Acids Res. Genom. Bioinform. 2023. V. 5. № 2. P. lqad051.Eberle A.B., Stalder L., Mathys H., Orozco R.Z., Mühlemann O. // PLoS Biol. 2008. V. 6. № 4. P. e92.Choe J., Cho H., Lee H.C., Kim Y.K. // EMBO Rep. 2010. V. 11. № 5. P. 380–386.Zhao Y., Lin J., Xu B., Hu S., Zhang X., Wu L. // Elife. 2014. V. 3. P. e03032.Bruno I.G., Karam R., Huang L., Bhardwaj A., Lou C.H., Shum E.Y., Song H.W., Corbett M.A., Gifford W.D., Gecz J., et al. // Mol. Cell. 2011. V. 42. № 4. P. 500–510.Kim Y.J., Sivetz N., Layne J., Voss D.M., Yang L., Zhang Q., Krainer A.R. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2022. V. 119. № 3. e2114858118.Gong Q., Stump M.R., Zhou Z. // J. Mol. Cell. Cardiol. 2011. V. 50. № 1. P. 223–229.Mendell J.R., Rodino-Klapac L.R., Sahenk Z., Roush K., Bird L., Lowes L.P., Alfano L., Gomez A.M., Lewis S., Kota J., et al. // Ann. Neurol. 2013. V. 74. № 5. P. 637–647.McDonald C.M., Shieh P.B., Abdel-Hamid H.Z., Connolly A.M., Ciafaloni E., Wagner K.R., Goemans N., Mercuri E., Khan N., Koenig E., et al. // J. Neuromuscul. Dis. 2021. V. 8. № 6. P. 989–1001.Aartsma-Rus A., Corey D.R. // Nucl. Acid Ther. 2020. V. 30. № 2. P. 67–70.Carvill G.L., Engel K.L., Ramamurthy A., Cochran J.N., Roovers J., Stamberger H., Lim N., Schneider A.L., Hollingsworth G., Holder D.H., et al. // Am. J. Hum. Genet. 2018. V. 103. № 6. P. 1022–1029.Lim K.H., Han Z., Jeon H.Y., Kach J., Jing E., Weyn-Vanhentenryck S., Downs M., Corrionero A., Oh R., Scharner J., et al. // Nat. Commun. 2020. V. 11. № 1. P. 3501.Yang R., Feng X., Arias-Cavieres A., Mitchell R.M., Polo A., Hu K., Zhong R., Qi C., Zhang R.S., Westneat N., et al. // Neuron. 2023. V. 111. № 10. P. 1637–1650.Keller C.G., Shin Y., Monteys A.M., Renaud N., Beibel M., Teider N., Peters T., Faller T., St-Cyr S., Knehr J., et al. // Nat. Commun. 2022. V. 13. № 1. P. 1150.Spangsberg Petersen U.S., Dembic M., Martínez-Pizarro A., Richard E., Holm L.L., Havelund J.F., Doktor T.K., Larsen M.R., Færgeman N.J., Desviat L.R., Andresen B.S. // Mol. Ther. Nucl. Acids. 2024. V. 35. № 1. P. 102101.Zhou Y., Liu S., Liu G., Oztürk A., Hicks G.G. // PLoS Genet. 2013. V. 9. № 10. P. e1003895.Lynch D.C., Revil T., Schwartzentruber J., Bhoj E.J., Innes A.M., Lamont R.E., Lemire E.G., Chodirker B.N., Taylor J.P., Zackai E.H., et al. // Nat. Commun. 2014. V. 5. P. 4483.Inoue D., Chew G.L., Liu B., Michel B.C., Pangallo J., D’Avino A.R., Hitchman T., North K., Lee S.C., Bitner L., et al. // Nature. 2019. V. 574. № 7778. P. 432–436.Rahman M.A., Lin K.T., Bradley R.K., Abdel-Wahab O., Krainer A.R. // Genes Dev. 2020. V. 34. № 5–6. P. 413–427.Ghigna C., Giordano S., Shen H., Benvenuto F., Castiglioni F., Comoglio P.M., Green M. R., Riva S., Biamonti G. // Mol. Cell. 2005. V. 20. № 6. P. 881–890.Li F., Yi Y., Miao Y., Long W., Long T., Chen S., Cheng W., Zou C., Zheng Y., Wu X., et al. // Cancer Res. 2019. V. 79. № 22. P. 5785–5798.Hirschfeld M., zur Hausen A., Bettendorf H., Jäger M., Stickeler E. // Cancer Res. 2009. V. 69. № 5. P. 2082–2090.Han J., Li J., Ho J.C., Chia G.S., Kato H., Jha S., Yang H., Poellinger L., Lee K.L. // Sci. Rep. 2017. V. 7. № 1. P. 4108.Kim E., Ilagan J.O., Liang Y., Daubner G.M., Lee S.C., Ramakrishnan A., Li Y., Chung Y.R., Micol J.B., Murphy M.E., et al. // Cancer Cell. 2015. V. 27. № 5. P. 617–630.Jiang M., Chen M., Liu Q., Jin Z., Yang X., Zhang W. // Front. Oncol. 2023. V. 13. P. 1116438.Chen Y., Du X.Y. // J. Cell. Biochem. 2007. V. 100. № 6. P. 1337–1345.Chen C.C., Mo F.E., Lau L.F. // J. Biol. Chem. 2001. V. 276. № 50. P. 47329–47337.Huang Y.T., Lan Q., Lorusso G., Duffey N., Rüegg C. // Oncotarget. 2017. V. 8. № 6. P. 9200–9215.Bennett C.F. // Annu. Rev. Med. 2019. V. 70. P. 307–321.Kino Y., Washizu C., Aquilanti E., Okuno M., Kurosawa M., Yamada M., Doi H., Nukina N. // Nucl. Acids Res. 2011. V. 39. № 7. P. 2781–2798.Dormann D., Rodde R., Edbauer D., Bentmann E., Fischer I., Hruscha A., Than M.E., Mackenzie I.R., Capell A., Schmid B., et al. // EMBO J. 2010. V. 29. № 16. P. 2841–2857.Maharana S., Wang J., Papadopoulos D.K., Richter D., Pozniakovsky A., Poser I., Bickle M., Rizk S., Guillén-Boixet J., Franzmann T.M., et al. // Science. 2018. V. 360. № 6391. P. 918–921.Patel A., Lee H. O., Jawerth L., Maharana S., Jahnel M., Hein M.Y., Stoynov S., Mahamid J., Saha S., Franzmann T.M., et al. // Cell. 2015. V. 162. № 5. P. 1066–1077.Sun Z., Diaz Z., Fang X., Hart M.P., Chesi A., Shorter J., Gitler A.D. // PLoS Biol. 2011. V. 9. № 4. P. e1000614.Schneider-Poetsch T., Chhipi-Shrestha J.K., Yoshida M. // J. Antibiot. (Tokyo). 2021. V. 74. № 10. P. 603–616.Estevez-Fraga C., Tabrizi S.J., Wild E.J. // J. Huntingtons Dis. 2022. V. 11. № 4. P. 351–367.Paik J. // CNS Drugs. 2022. V. 36. № 4. P. 401–410.Krach F., Stemick J., Boerstler T., Weiss A., Lingos I., Reischl S., Meixner H., Ploetz S., Farrell M., Hehr U., et al. // Nat. Commun. 2022. V. 13. № 1. P. 6797.