Its broad spectrum of biological activity makes benzimidazole a fundamental pharmacophore in pharmaceutics. The paper describes newly synthesized AT-specific fluorescent bis-benzimidazole molecules DB2Py(n) that contain a pyrrolcarboxamide fragment of the antibiotic drug netropsin. Physico-chemical methods using absorption, fluorescence, and circular dichroism spectra have shown the ability of bis-benzimidazole-pyrroles to form complexes with DNA. The new DB2Py(n) series have turned out to be more toxic to human tumor lines and less vulnerable to non-tumor cell lines. Bis-benzimidazole-pyrroles penetrated the cell nucleus, affected the cell-cycle synthesis (S) phase, and inhibited eukaryotic topoisomerase I in a cell-free model at low concentrations. A real-time tumor cell proliferation test confirmed the molecule’s enhanced toxic properties upon dimerization. Preliminary cytotoxicity data for the bis-benzimidazole-pyrroles tested in a cell model with a MDR phenotype showed that monomeric compounds can overcome MDR, while dimerization weakens this ability to its intermediate values as compared to doxorubicin. In this respect, the newly synthesized cytotoxic structures seem promising for further, in-depth study of their properties and action mechanism in relation to human tumor cells, as well as for designing new AT-specific ligands.
Бензимидазол является фундаментальным фармакофором при создании лекарств из-за его широкого спектра биологической активности. Синтезированы новые АТ-специфичные флуоресцентные молекулы бисбензимидазола DB2Py(n), содержащие пирролкарбоксамидный фрагмент антибиотика нетропсина. С использованием спектров поглощения, флуоресценции и кругового дихроизма показана способность бисбензимидазолпирролов к комплексообразованию с ДНК. Новая серия DB2Py(n) оказалась более токсичной на линиях опухолевых клеток человека и менее токсичной для неопухолевых клеток. Бисбензимидазолпирролы проникали в ядро клетки, воздействовали на фазу S-клеточного цикла, а также в низких концентрациях ингибировали эукариотическую топоизомеразу I в бесклеточной модели. Анализ пролиферации опухолевых клеток в режиме реального времени подтвердил усиление токсических свойств при димеризации бисбензимидазолпиррола. Согласно предварительным данным определения цитотоксичности бисбензимидазолпирролов на клеточной модели с фенотипом множественной лекарственной устойчивости мономерные соединения преодолевают множественную лекарственную устойчивость, в то время как димеризация молекулы приводит к снижению этого свойства до средних величин по сравнению с доксорубицином. Таким образом, новые цитотоксичные бисбензимидазолпиррольные структуры представляют интерес для дальнейшего глубокого изучения их свойств и механизма действия в отношении опухолевых клеток человека, а также для дизайна новых АТ-специфичных лигандов.