Acta NaturaeActa NaturaeActa Naturae2075-8251Acta Naturae Ltd2662310.32607/actanaturae.26623Research ArticlesЭкспериментальные статьиResearch ArticleIn Vitro Antiviral Activity of a New Indol-3-carboxylic Acid Derivative Against SARS-CoV-2Противовирусная активность in vitro нового производного индол-3-карбоновой кислоты в отношении SARS-CoV-2NarovlyanskyA. N.НаровлянскийА. Н.
Russian Federation
narovl@yandex.ruFilimonovaM. V.ФилимоноваМ. В.
Russian Federation
mari_fil@mail.ruTsyshkovaN. G.ЦышковаН. Г.
Russian Federation
mari_fil@mail.ruProninA. V.ПронинА. В.
Russian Federation
proninalexander@yandex.ruGrebennikovaT. V.ГребенниковаТ. В.
Russian Federation
t_grebennikova@mail.ruKaramovE. V.КарамовЭ. В.
Russian Federation
karamov2004@yandex.ruLarichevV. F.ЛаричевВ. Ф.
Russian Federation
vlarichev@mail.ruKornilayevaG. V.КорнилаеваГ. В.
Russian Federation
kornilaeva@yandex.ruFedyakinaI. T.ФедякинаИ. Т.
Russian Federation
irfed2@mail.ruDolzhikovaI. V.ДолжиковаИ. В.
Russian Federation
iv.dolzhikova@yandex.ruMezentsevaM. V.МезенцеваМ. В.
Russian Federation
marmez@mail.ruIsaevaE. I.ИсаеваЕ. И.
Russian Federation
immunol.lab@mail.ruPoloskovV. V.ПолосковВ. В.
Russian Federation
en-vladislav@yandex.ruKovalL. S.КовальЛ. С.
Russian Federation
mari_fil@mail.ruMarinchenkoV. P.МаринченкоВ. П.
Russian Federation
mari_fil@mail.ruSurinovaV. I.СуриноваВ. И.
Russian Federation
mari_fil@mail.ruFilimonovA. S.ФилимоновА. С.
Russian Federation
mari_fil@mail.ruShitovaA. A.ШитоваА. А.
Russian Federation
mari_fil@mail.ruSoldatovaO. V.СолдатоваО. В.
Russian Federation
mari_fil@mail.ruSaninA. V.СанинА. В.
Russian Federation
saninalex@inbox.ruZubashevI. K.ЗубашевИ. К.
Russian Federation
izubaschev@yandex.ruPonomarevA. V.ПономаревА. В.
Russian Federation
hapratmiraturkanikelovka@gmail.comVeselovskyV. V.ВеселовскийВ. В.
Russian Federation
ves@ioc.ac.ruKozlovV. V.КозловВ. В.
Russian Federation
hyperslava@yandex.ruStepanovA. V.СтепановА. В.
Russian Federation
av_stepanov@mail.ruKhomichA. V.ХомичА. В.
Russian Federation
awh@rambler.ruKozlovV. S.КозловВ. С.
Russian Federation
vasss2@yandex.ruIvanovS. A.ИвановС. А.
Russian Federation
mari_fil@mail.ruShegaiP. V.ШегайП. В.
Russian Federation
mari_fil@mail.ruKaprinA. D.КапринА. Д.
Russian Federation
mari_fil@mail.ruErshovF. I.ЕршовФ. И.
Russian Federation
felixershov@gmail.comGintsburgA. L.ГинцбургА. Л.
Russian Federation
info@gamaleya.orgNational Research Centre for Epidemiology and Microbiology named after the honorary academician N.F. Gamaleya, Ministry of Health of the Russian FederationНациональный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика Н.Ф. Гамалеи Министерства здравоохранения Российской ФедерацииNational Medical Research Center for Radiology, Ministry of Health of the Russian FederationНациональный медицинский исследовательский центр радиологии Министерства здравоохранения Российской ФедерацииN.D. Zelinsky Institute of Organic Chemistry, Russian Academy of SciencesИнститут органической химии им. Н.Д. Зелинского РАНGamasintez LLCООО «Гамасинтез»1812202315483910310202326102023Copyright ©; 2024, Narovlyansky A.N., Filimonova M.V., Tsyshkova N.G., Pronin A.V., Grebennikova T.V., Karamov E.V., Larichev V.V., Kornilayeva G.V., Fedyakina I.T., Dolzhikova I.V., Mezentseva M.V., Isaeva E.I., Poloskov V.V., Koval L.S., Marinchenko V.P., Surinova V.I., Filimonov A.S., Shitova A.A., Soldatova O.V., Sanin A.V., Zubashev I.K., Ponomarev A.V., Veselovsky V.V., Kozlov V.V., Stepanov A.V., Khomich A.V., Kozlov V.S., Ivanov S.A., Shegai P.V., Kaprin A.D., Ershov F.I., Gintsburg A.L.Copyright ©; 2024, Наровлянский А.Н., Филимонова М.В., Цышкова Н.Г., Пронин А.В., Гребенникова Т.В., Карамов Э.В., Ларичев В.Ф., Корнилаева Г.В., Федякина И.Т., Должикова И.В., Мезенцева М.В., Исаева Е.И., Полосков В.В., Коваль Л.С., Маринченко В.П., Суринова В.И., Филимонов А.С., Шитова А.А., Солдатова О.В., Санин А.В., Зубашев И.К., Пономарев А.В., Веселовский В.В., Козлов В.В., Степанов А.В., Хомич А.В., Козлов В.С., Иванов С.А., Шегай П.В., Каприн А.Д., Ершов Ф.И., Гинцбург А.Л.2024Narovlyansky A.N., Filimonova M.V., Tsyshkova N.G., Pronin A.V., Grebennikova T.V., Karamov E.V., Larichev V.V., Kornilayeva G.V., Fedyakina I.T., Dolzhikova I.V., Mezentseva M.V., Isaeva E.I., Poloskov V.V., Koval L.S., Marinchenko V.P., Surinova V.I., Filimonov A.S., Shitova A.A., Soldatova O.V., Sanin A.V., Zubashev I.K., Ponomarev A.V., Veselovsky V.V., Kozlov V.V., Stepanov A.V., Khomich A.V., Kozlov V.S., Ivanov S.A., Shegai P.V., Kaprin A.D., Ershov F.I., Gintsburg A.L.Наровлянский А.Н., Филимонова М.В., Цышкова Н.Г., Пронин А.В., Гребенникова Т.В., Карамов Э.В., Ларичев В.Ф., Корнилаева Г.В., Федякина И.Т., Должикова И.В., Мезенцева М.В., Исаева Е.И., Полосков В.В., Коваль Л.С., Маринченко В.П., Суринова В.И., Филимонов А.С., Шитова А.А., Солдатова О.В., Санин А.В., Зубашев И.К., Пономарев А.В., Веселовский В.В., Козлов В.В., Степанов А.В., Хомич А.В., Козлов В.С., Иванов С.А., Шегай П.В., Каприн А.Д., Ершов Ф.И., Гинцбург А.Л.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://actanaturae.ru/2075-8251/article/view/26623

The coronavirus disease (COVID-19) pandemic has brought into sharp relief the threat posed by coronaviruses and laid the foundation for a fundamental analysis of this viral family, as well as a search for effective anti-COVID drugs. Work is underway to update existent vaccines against COVID-19, and screening for low-molecular-weight anti-COVID drug candidates for outpatient medicine continues. The opportunities and ways to accelerate the development of antiviral drugs against other pathogens are being discussed in the context of preparing for the next pandemic. In 2012–2015, Tsyshkova et al. synthesized a group of water-soluble low-molecular-weight compounds exhibiting an antiviral activity, whose chemical structure was similar to that of arbidol. Among those, there were a number of water-soluble compounds based on 5-methoxyindole-3-carboxylic acid aminoalkyl esters. Only one member of this rather extensive group of compounds, dihydrochloride of 6-bromo-5-methoxy-1-methyl-2-(1-piperidinomethyl)-3-(2-diethylaminoethoxy)carbonylindole, exhibited a reliable antiviral effect against SARS-CoV-2 in vitro. At a concentration of 52.0 μM, this compound completely inhibited the replication of the SARS-CoV-2 virus with an infectious activity of 106 TCID50/mL. The concentration curves of the analyzed compound indicate the specificity of its action. Interferon-inducing activity, as well as suppression of syncytium formation induced by the spike protein (S-glycoprotein) of SARS-CoV-2 by 89%, were also revealed. In view of its synthetic accessibility − high activity (IC50 = 1.06 µg/mL) and high selectivity index (SI = 78.6) − this compound appears to meets the requirements for the development of antiviral drugs for COVID-19 prevention and treatment.

Пандемия коронавирусной инфекции COVID-19 позволила по-новому оценить угрозу, исходящую от коронавирусов, и перейти к фундаментальному анализу этого семейства и поиску эффективных противоковидных препаратов. Идут работы по актуализации вакцин против COVID-19 и продолжается поиск низкомолекулярных противоковидных препаратов-кандидатов на лекарство для амбулаторного назначения. Обсуждаются возможности и способы ускорения разработки противовирусных препаратов против других патогенов в рамках подготовки к следующей пандемии. В 2012–2015 гг. Н.Г. Цышкова и соавт. синтезировали группу близких по химической структуре к арбидолу водорастворимых низкомолекулярных соединений, обладающих противовирусной активностью. Среди них ряд соединений на основе аминоалкиловых эфиров 5-метоксииндол-3-карбоновой кислоты. Из этой довольно обширной группы соединений достоверным противовирусным эффектом в отношении SARS-CoV-2 в исследованиях in vitro обладал только один – дигидрохлорид 6-бром-1-метил-5-метокси-2-(1-пиперидинометил)-3-(2-диэтиламиноэтокси)карбонилиндола. В концентрации 52.0 мкМ данное соединение полностью ингибирует репродукцию вируса SARS-CoV-2 с инфекционной активностью 106 ТЦИД50/мл. Концентрационные зависимости свидетельствуют о специфичности действия исследуемого соединения. Выявлена интерферон-индуцирующая активность; обнаружено подавление синцитиеобразования, индуцированного шиповидным белком (S-гликопротеином) SARS-CoV-2, на 89%. Указанное соединение с учетом его синтетической доступности, высокой активности (IC50 = 1.06 мкг/мл) и высокого индекса селективности (SI = 78.6) отвечает требованиям, необходимым для разработки противовирусного средства для профилактики и лечения COVID-19.

SARS-CoV-2indole-3 carboxylic acid derivativeantiviral activitycell cultureSARS-CoV-2производное индол-3-карбоновой кислотыпротивовирусная активностькультура клетокМинистерство здравоохранения Российской ФедерацииMinistry of Health of the Russian Federation056-00119-21-00WHO has announced the end of the coronavirus pandemic. https://www.rbc.ru/society/05/05/2023/645503499a79477d05bf2bb4https://www.rbc.ru/society/05/05/2023/645503499a79477d05bf2bb4ВОЗ объявила об окончании пандемии коронавируса. https://www.rbc.ru/society/05/05/2023/645503499a79477d05bf2bb4https://www.rbc.ru/society/05/05/2023/645503499a79477d05bf2bb4WHO Coronavirus (COVID-19) Dashboard (WHO, accessed 12.06.2023); https://covid19.who.int/LIVE: Media briefing on COVID-19 and global health issues. World Health Organization (WHO). https://www.youtube.com/watch?v=B0oBevft4bsCrook H., Raza S., Nowell J., Young M., Edison P. // BMJ. 2021. V. 374. № 1648. P. 1–18.Coopersmith C.M., Antonelli M., Bauer S.R., Deutschman C.S., Evans L.E., Ferrer R., Hellman J., Jog S., Kesecioglu J., Kissoon N., et al. // Crit. Care Med. 2021. V. 49. № 4. P. 598–622.Good S.S., Westover J., Jung K.H., Zhou X.J., Moussa A., La Colla P., Collu G., Canard B., Sommadossi J.P. // Antimicrob. Agents Chemother. 2021. V. 65. № 4. P. e02479–20.Filimonova M.V., Tsyshkova N.G., Narovlyansky A.N., Marinchenko V.P., Koval L.S., Parfenova T.M., Izmestyeva A.V., Ershov F.I. Patent RU 2552422 C2. Russian Federation. IPC C07D209/42(2006.01); A61K31/404(2006.01); A61P31/12(2006.01). 2015.Филимонова М.В., Цышкова Н.Г., Наровлянский А.Н., Маринченко В.П., Коваль Л.С., Парфенова Т.М., Изместьева А.В., Ершов Ф.И. Патент RU 2552422 С2. Российская Федерация. МПК C07D209/42(2006.01); A61K31/404(2006.01); A61P31/12(2006.01). 2015.Trofimov F.A., Tsyshkova N.G., Grinev A.N. // Chem. Heterocycl. Compd. 1973. V. 9. P. 282–285.OFS.1.2.1.0005.15 Solubility. GF RF 14 ed. V. 1. M., 2015. https://pharmacopoeia.ru/ofs-1-2-1-0005-15-rastvorimost/Общая фармакопейная статья (ОФС.1.2.1.0005.15). Государственная фармакопея Российской Федерации. 14 изд. Т. 1. М., 2015. https://pharmacopoeia.ru/ofs-1-2-1-0005-15-rastvorimost/European Convention for the Protection of Vertebrate Animals Used for Experimental and other Scientific Purposes (ETS 123). // Strasbourg, 1986. 11 p.GOST “Guidelines for the maintenance and care of laboratory animals. Rules of equipment of premises and organization of procedures”; Guidelines for accommodation and care of animals. Environment, housing and management. ISS 13.020.01. Date of introduction 2016-07-01. https://docs.cntd.ru/document/1200127789ГОСТ. Руководство по содержанию и уходу за лабораторными животными. Правила оборудования помещений и организации процедур; Guidelines for accommodation and care of animals. Environment, housing and management. МКС 13.020.01. Дата введения 2016-07-01. https://docs.cntd.ru/document/1200127789CellTiter 96® AQueous One Solution Cell Proliferation Assay (MTS) («Promega», G3582). Instructions for use of products G3580, G3581 and G3582. Technical Bulletin.Guidelines for conducting preclinical studies of medicines. // ed. Mironova A.N. Part 1. M.: Grif and K, 2012. P. 527–551.Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств // под ред. Миронова А.Н. Ч. 1. М.: Гриф и К, 2012. С. 527–551.Tyrrell D.A.J., Bynoe M.L. // Br. Med. J. 1965. V. 1. P. 1467–1470.Almeida J.D., Berry D., Cunningham C., Hamre D., Hofstad M.S., Mallucci L., McIntosh K., Tyrrell D.A.J. // Nature. 1968. V. 220. № 16. P. 650.Cascella M., Rajnik M., Aleem A., Dulebohn S.C., Di Napoli R. Features, Evaluation and Treatment Coronavirus (COVID-19). // StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publ., 2023.Toussi S.S., Hammond J.L., Gerstenberger B.S., Andersen A.S. // Nat. Microbiol. 2023. V. 8. P. 771–786.Temporary methodological recommendations. “Prevention, diagnosis and treatment of new coronavirus infection (COVID-19). Version 17 (09.12.2022)”.Временные методические рекомендации. «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 17 (09.12.2022)».Fact Sheet for Health Care Providers Emergency Use Authorization (EUA) of Bamlanivimab and Etesevimab. Eli Lilly and Company, 2022.Fact Sheet for Health Care Providers Emergency Use Authorization (EUA) of REGEN-COV (Casirivimab and Imdevimab). Regeneron, 2022.Petty L.A.., Malani P.N. // JAMA. 2022. V. 327. № 24. P. 2464.Vetter P., Eberhardt C.S., Meyer B., Murillo M., Torriani G., Pigny F., Lemeille S., Cordey S., Laubscher F., Vu D.L. et al. // mSphere. 2020. V. 5. № 6. P. e00827–20.Deo R., Choudhary M.C., Moser C., Ritz J., Daar E.S., Wohl D.A., Greninger A.L., Eron J.J., Currier J.S., Hughes M.D., et al. // Ann. Intern. Med. 2023. V. 176. № 3. P. 348–354.Li G., Hilgenfeld R., Whitley R., De Clercq E. // Nat. Rev. Drug Discov. 2023. V. 22. № 6. P. 449–475.Zaki M.M., Lesha E., Said K., Kiaee K., Robinson-McCarthy L., George H., Hanna A., Appleton E., Liu S., Ng A.H.M., et al. // Sci. Adv. 2021. V. 7. № 33. P. eabg5995.Meganck R.M., Baric R.S. // Nat. Med. 2021. V. 27. № 3. P. 401–410.Samson M., Pizzorno A., Abed Y., Boivin G. // Antiviral Res. 2013. V. 98. № 2. P. 174–185.Wyles D.L. // J. Infect. Dis. 2013. V. 207. № 1. P. 33–39.WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology. J05 Antivirals for systemic use. J05AX Other antivirals. https://www.whocc.no/atc_ddd_index/?code=J05AX.Leneva I.A., Russell R.J., Boriskin Y.S., Hay A.J. // Antiviral Res. 2009. V. 81. № 2. P. 132–140.Leneva I., Kartashova N., Poromov A., Gracheva A., Korchevaya E., Glubokova E., Borisova O., Shtro A., Loginova S., Shchukina V., et al. // Viruses. 2021. V. 13. № 8. P. 1665.Ge Y., Tian T., Huang S., Wan F., Li J., Li S., Wang X., Yang H., Hong L., Wu N., et al. // Signal Transduct. Target Ther. 2021. V. 6. № 1. P. 165.Chen C., Zhang Y., Huang J., Yin P., Cheng Z., Wu J., Chen S., Zhang Y., Chen B., Lu M., et al. // Front. Pharmacol. 2021. V. 12. P. 683296.Archakov A.I., Guseva M.K., Uchaykin V.F., Ipatova O.M., Doschitsin Yu.F., Tikhonova E.G., Medvedeva N.V., Prozorovsky V.N., Strekalova O.S., Shironin A.V. Patent PCT/WO2010128889A1, RF. IPC A61K9/19. 2010.Арчаков А.И., Гусева М.К., Учайкин В.Ф., Ипатова О.М., Дощицин Ю.Ф., Тихонова Е.Г., Медведева Н.В., Прозоровский В.Н., Стрекалова О.С., Широнин А.В. Патент PCT/WO2010128889A1, РФ. МПК А61К9/19. 2010.