Acta NaturaeActa NaturaeActa Naturae2075-8251Acta Naturae Ltd2342610.32607/actanaturae.23426ReviewsОбзорыReview ArticleModern Approaches to the Genome Editing of Antibiotic Biosynthetic Clusters in ActinomycetesСовременные подходы к геномному редактированию биосинтетических кластеров антибиотиков в актиномицетах1850-7025BuyuklyanYuliya A.БуюклянЮлия Андреевна
Russian Federation
buyuklyan20@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-8943-57616505955806AAT-5073-20216981-8274ZakalyukinaYulia V.ЗакалюкинаЮлия Владимировна
Russian Federation
juline@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-7748-980X5516-5371OstermanIlya A.ОстерманИлья Андреевич
Russian Federation
i.osterman@skoltech.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5765-122124334014200C-5807-20125433-0881BiryukovMikhail V.БирюковМихаил Владимирович
Russian Federation
metrim@gmail.comCenter for Translational Medicine, Sirius University of Science and TechnologyНаучно-технологический университет «Сириус», Научный центр трансляционной медициныLomonosov Moscow State UniversityМосковский государственный университет имени М.В. ЛомоносоваSkolkovo Institute of Science and TechnologyСколковский институт науки и технологий301020231534161307202318082023Copyright ©; 2023, Buyuklyan Y.A., Zakalyukina Y.V., Osterman I.A., Biryukov M.V.Copyright ©; 2023, Буюклян Ю.А., Закалюкина Ю.В., Остерман И.А., Бирюков М.В.2023Buyuklyan Y.A., Zakalyukina Y.V., Osterman I.A., Biryukov M.V.Буюклян Ю.А., Закалюкина Ю.В., Остерман И.А., Бирюков М.В.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://actanaturae.ru/2075-8251/article/view/23426

Representatives of the phylum Actinomycetota are one of the main sources of secondary metabolites, including antibiotics of various classes. Modern studies using high-throughput sequencing techniques enable the detection of dozens of potential antibiotic biosynthetic genome clusters in many actinomycetes; however, under laboratory conditions, production of secondary metabolites amounts to less than 5% of the total coding potential of producer strains. However, many of these antibiotics have already been described. There is a continuous “rediscovery” of known antibiotics, and new molecules become almost invisible against the general background. The established approaches aimed at increasing the production of novel antibiotics include: selection of optimal cultivation conditions by modifying the composition of nutrient media; co-cultivation methods; microfluidics, and the use of various transcription factors to activate silent genes. Unfortunately, these tools are non-universal for various actinomycete strains, stochastic in nature, and therefore do not always lead to success. The use of genetic engineering technologies is much more efficient, because they allow for a directed and controlled change in the production of target metabolites. One example of such technologies is mutagenesis-based genome editing of antibiotic biosynthetic clusters. This targeted approach allows one to alter gene expression, suppressing the production of previously characterized molecules, and thereby promoting the synthesis of other unknown antibiotic variants. In addition, mutagenesis techniques can be successfully applied both to new producer strains and to the genes of known isolates to identify new compounds.

Рост числа случаев инфицирования людей и животных патогенами, устойчивыми к наиболее распространенным в терапевтической практике антибиотикам, бросает вызов современным технологиям поиска новых лекарственных средств. Представители филума Actinomycetota являются одним из основных источников вторичных метаболитов, в том числе антибиотиков различных классов, однако, несмотря на весь богатый биосинтетический потенциал штаммов актиномицетов, удается получить лишь небольшую долю вторичных метаболитов. Оставшееся разнообразие молекул с антибактериальной активностью, закодированных в геноме, находится в «молчащем», репрессированном состоянии. В связи с этим возникает необходимость применения методов геномного редактирования и метагеномного анализа для идентификации новых биосинтетических кластеров антибиотиков и изменения экспрессии соответствующих генов, приводящих к синтезу потенциально новых молекул с антибактериальной активностью.

antibiotic biosynthetic clustersgenome editingsite-directed mutagenesisactinomycetesantibioticsбиосинтетические кластеры антибиотиковредактирование геномасайт-направленный мутагенезактиномицетыантибиотикиМинистерство науки и высшего образования Российской ФедерацииMinistry of Science and Higher Education of the Russian Federation075-10-2021-093Aminov R. // Bioc. Pharm. 2017. V. 133. P. 4–19.Barka E.A., Vatsa P., Sanchez L., Gaveau-Vaillant N., Jacquard C., Klenk H.P., Clément C., van Wezel G.P. // Microbiol. Mol. Biol. Rew. 2016. V. 80. № 1. P. 1–43.Wright G.D. // ACS Infec. Dis. 2015. V. 1. № 2. P. 80–84.Cox G., Sieron A., King A.M., De Pascale G., Pawlowski A.C., Koteva K., Wright G.D. // Cell. Chem. Biol. 2017. V. 24. № 1. P. 98–109.Blin K., Shaw S., Steinke K., Villebro R., Ziemert N., Lee S.Y., Medema M.H., Weber T. // Nucl. Acid. Res. 2019. V. 47. № W1. P. W81–W87.Baltz R.H., Miao V., Wrigley S.K. // Nat. Prod. Rep. 2005. V. 22. № 6. P. 717–741.Ochi K. // Microbiol. Res. 2017. V. 1. P. 189–203.Tomm H.A., Ucciferri L., Ross A.C. // J. Ind. Microbiol. Biotech. 2019. V. 46. № 9–10. P. 1381–1400.Matilla M.A. // Microbiol. Biotech. 2022. V. 15. № 2. P. 392–394.Maglangit F., Fang Q., Kyeremeh K., Sternberg J.M., Ebel R., Deng H.A. // Mol. 2020. V. 25. № 2. P. 256.Onaka H. // J. Antib. 2017. V. 70. № 8. P. 865–870.Wang B., Guo F., Dong S.H., Zhao H. // Nat. Chem. Bio. 2019. V. 15. № 2. P. 111–114.Zou X., Wang L., Li Z., Luo J., Wang Y., Deng Z., Du S., Chen S. // Med. Res. Rev. 2018. V. 38. № 1. P. 229–260.Mitousis L., Thoma Y., Musiol-Kroll E.M. // Antib. 2020. V. 9. № 8. P. 494.Rutledge P.J., Challis G.L. // Nat. Rev. Microbiol. 2015. V. 13. № 8. P. 509–523.Ochi K. // J. Antib. 2017. V. 70. № 1. P. 25–40.Mao D., Okada B.K., Wu Y., Xu F., Seyedsayamdost M.R. // Cur. Opin. Microbiol. 2018. V. 45. P. 156.Cimmino T., Metidji S., Labas N., Le Page S., Musso D., Raoult D., Rolain J.M. // New. Microbiol. Infec. 2016. V. 12. P. 1–5.Cornell C.R., Marasini D., Fakhr M.K. // Fron. Microbiol. 2018. V. 9. P. 2282.Ventura M., Canchaya C., Tauch A., Chandra G., Fitzgerald G.F., Chater K.F., van Sinderen D. // Microbiol. Mol. Biol. Rev. 2007. V. 71. № 3. P. 495–548.Blaha G.M., Wade J.T. // An. Rev. Gen. 2022. V. 56. P. 187–205.Martin J.F. // J. Indst. Microbiol. 1992. V. 9. P. 73–90.Walsh C.T., Fischbach M.A. // J. Amer. Chem. Soc. 2010. V. 132. № 8. P. 2469–2493.Donadio S., Monciardini P., Sosio M. // Nat. Prod. Rep. 2007. V. 24. № 5. P. 1073–1109.Schwecke T., Aparicio J.F., Molnar I., König A., Khaw L.E., Haydock S.F., Oliynyk M., Caffrey P., Cortés J., Lester J.B. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995. V. 92. № 17. P. 7839–7843.Tillett D., Dittmann E., Erhard M., von Döhren H., Börner T., Neilan B.A. // Chem. Biol. 2000. V. 7. № 10. P. 753–764.Ziemert N., Jensen P.R. // Meth. Enzym. 2012. V. 517. P. 161–182.Della Sala G., Mangoni A., Costantino V., Teta R. // Fron. Chem. 2020. V. 8. P. 397.Zhu C., Kang Q., Bai L., Cheng L., Deng Z. // App. Micr. Biot. 2016. V. 100. P. 1811–1821.An Z., Tao H., Wang Y., Xia B., Zou Y., Fu S., Fang F., Sun X., Huang R, Xia Y., et al. // Synt. Syst. Biot. 2021. V. 6. № 4. P. 292–301.Seyedsayamdost M.R. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2014. V. 111. № 20. P. 7266–7271.Li T., Du Y., Cui Q., Zhang J., Zhu W., Hong K., Li W. // Mar. Drug. 2013. V. 11. № 2. P. 466–488.Myronovskyi M., Luzhetskyy A. // Nat. Prod. Rep. 2019. V. 36. № 9. P. 1281–1294.Tocchetti A., Donadio S., Sosio M. // FEMS Microbiol. Lett. 2018. V. 365. № 9. P. fny064.Zhang J.J., Yamanaka K., Tang X., Moore B.S. // Meth. Enzym. 2019. V. 621. P. 87–110.Pyeon H.R., Nah H.J., Kang S.H., Choi S.S., Kim E.S. // Microbiol. Cell Fact. 2017. V. 16. № 1. P. 1–9.Li X., Heyer W.D. // Cell. Res. 2008. V. 18. № 1. P. 99–113.Astumian J.H., Waldman A.S., Scocca J.J. // J. Bact. 1989. V. 171. № 3. P. 1747–1750.Hume B.C., D’Angelo C., Smith E.G., Stevens J.R., Burt J., Wiedenmann J. // Sci. Rep. 2015. V. 5. № 1. P. 1–8.Zhu H., Sandiford S.K., van Wezel G.P. // J. Indst. Microbiol. Biotech. 2014. V. 41. № 2. P. 371–386.Sprusansky O., Zhou L., Jordan S., White J., Westpheling J. // J. Bact. 2003. V. 185. № 20. P. 6147–6157.Orr-Weaver T.L., Szostak J.W., Rothstein R.J. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1981. V. 78. № 10. P. 6354–6358.Bernheim A., Sorek R. // Natr. Rev. Micr. 2020. V. 18. № 2. P. 113–119.Sànchez J., Barbès C., Hernandez A., de los Reyes Gavilàn C.R.G., Hardisson C. // Cand. J. Microbiol. 1985. V. 31. № 10. P. 942–946.Smith K.C. // Mut. Res. Rev. Gen. Toxic. 1992. V. 277. № 2. P. 139–162.Riley L.A., Guss A.M. // Biotech. Biof. 2021. V. 14. P. 1–17.Volff J.N., Altenbuchner J. // Mol. Microbiol. 1998. V. 27. № 2. P. 239–246.Stonesifer J., Baltz R.H. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1985. V. 82. № 4. P. 1180–1183.Gichner T., Velemínský J. // Mut. Res. Rev. Gen. Toxic. 1982. V. 99. № 2. P. 129–242.Thiab R.S., Jasim H.M. // Iraqi J. Biotech. 2009. V. 8. № 1. P. 496–504.Sega G.A.A // Mut. Res. Rev. Gen. Toxic. 1984. V. 134. № 2–3. P. 113–142.Drake J.W., Baltz R.H. // Ann. Rew. Biotech. 1976. V. 45. № 1. P. 11–37.Ikenaga M., Ichikawa-Ryo H., Kondo S. // J. Mol. Biol. 1975. V. 92. № 2. P. 341–356.Lewis K. // Nature. 2012. V. 485. № 7399. P. 439–440.De Simeis D., Serra S. // Antibiot. 2021. V. 10. № 5. P. 483.Culp E.J., Yim G., Waglechner N., Wang W., Pawlowski A.C., Wright G.D. // Nat. Biotech. 2019. V. 37. № 10. P. 1149–1154.Letzel A.C., Pidot S.J., Hertweck C.A. // Natr. Prod. Rep. 2013. V. 30. № 3. P. 392–428.Datsenko K.A., Wanner B.L. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000. V. 97. № 12. P. 6640–6645.Petit M.A. // Trend. Micr. 2009. V. 17. № 6. P. 226–232.Smith G.R. // Microbiol. Mol. Biol. Rev. 2012. V. 76. № 2. P. 217–228.Szostak J.W., Orr-Weaver T.L., Rothstein R.J., Stahl F.W. // Cell. 1983. V. 33. № 1. P. 25–35.Thomason L., Court D.L., Bubunenko M., Costantino N., Wilson H., Datta S., Oppenheim A. // Curr. Protoc. Mol. Biol. 2007. V. 78. № 1.16. P. 1–1.16.Cobb R.E., Wang Y., Zhao H. // ACS Synt. Biol. 2015. V. 4. № 6. P. 723–728.Yamanaka K., Reynolds K.A., Kersten R.D., Ryan K.S., Gonzalez D.J., Nizet V., Dorrestein P.C., Moore B.S. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2014. V. 111. № 5. P. 1957–1962.Custodio A.B., Alcantara E.P. // Asia-Pacific J. Mol. Biol. Biotech. 2019. V. 27. № 2. P. 56–63.Gust B., Challis G.L., Fowler K., Kieser T., Chater K.F. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003. V. 100. № 4. P. 1541–1546.Fayed B., Ashford D.A., Hashem A.M., Amin M.A., El Gazayerly O.N., Gregory M.A., Smith M.C. // App. Envir. Microbiol. 2015. V. 81. № 24. P. 8402–8413.Komatsu M., Uchiyama T., Ōmura S., Cane D.E., Ikeda H. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010. V. 107. № 6. P. 2646–2651.Babakhani S., Oloomi M. // J. Bas. Microbiol. 2018. V. 58. № 11. P. 905–917.Ooka T., Ogura Y., Asadulghani M., Ohnishi M., Nakayama K., Terajima J., Watanabe H., Hayashi T. // Gen. Res. 2009. V. 19. № 10. P. 1809–1816.Campo N., Daveran-Mingot M.L., Leenhouts K., Ritzenthaler P., Le Bourgeois P. // App. Envir. Microbiol. 2002. V. 68. № 5. P. 2359–2367.Yoon Y.G., Cho J.H., Kim S.C. // Gen. Anals. Biom. Engin. 1998. V. 14. № 3. P. 89–95.Hallet B., Sherratt D.J. // FEMS Microbiol. Rew. 1997. V. 21. № 2. P. 157–178.Jayaram M., Grainge I. // Dynm. Bact. Gen. 2005. V. 2. № 2. P. 33–81.Kühn R., Torres R. // Transg. Techn. Princ. Prot. 2002. V. 180. P. 175–204.Tian X., Zhou B. // J. Biol. Chem. 2021. V. 296. P. 1–15.Marx C.J., Lidstrom M.E. // Biotech. 2002. V. 33. № 5. P. 1062–1067.Santos L.D., Caraty-Philippe L., Darbon E., Pernodet J.L. // Microorg. 2022. V. 10. № 4. P. 828.Parks A.R., Peters J.E., Wells R.D. // Mol. Life. Sci. 2018. V. 1. P. 119–127.Boccard F., Smokvina T., Pernodet J.L., Friedmann A., Guerineau M. // EMBO J. 1989. V. 8. № 3. P. 973–980.Raynal A., Friedmann A., Tuphile K., Guerineau M., Pernodet J.L. // Microbiol. 2002. V. 148. № 1. P. 61–67.Smokvina T., Mazodier P., Boccard F., Thompson C.J., Guérineau M. // Gene. 1990. V. 94. № 1. P. 53–59.Combes P., Till R., Bee S., Smith M.C. // J. Bact. 2002. V. 184. № 20. P. 5746–5752.Raynal A., Tuphile K., Gerbaud C., Luther T., Guérineau M., Pernodet J.L. // Mol. Microbiol. 1998. V. 28. № 2. P. 333–342.August P.R., Tang L., Yoon Y.J., Ning S., Müller R., Yu T.W., Taylor M., Hoffmann D., Kim C.G., Zhang X., et al. // Chem. Biol. 1998. V. 5. № 2. P. 69–79.Fernández-Martínez L.T., Bibb M.J. // Sci. Rep. 2014. V. 4. № 1. P. 1–6.Ouedraogo J.P., Arentshorst M., Nikolaev I., Barends S., Ram A.F. // App. Micr. Biotech. 2015. V. 99. P. 10083–10095.Monteilhet C., Perrin A., Thierry A., Colleaux L., Dujon B. // Nucl. Acid. Res. 1990. V. 18. № 6. P. 1407–1413.Niu Y., Tenney K., Li H., Gimble F.S. // J. Mol. Biol. 2008. V. 382. № 1. P. 188–202.Siegl T., Petzke L., Welle E., Luzhetskyy A. // App. Microbiol. Biotech. 2010. V. 87. P. 1525–1532.Lu Z., Xie P., Qin Z.//Acta Biochim. Biophys. Sin. 2010. V. 42. № 10. P. 717–721.Murakami T., Holt T.G., Thompson C.J. // J. Bact. 1989. V. 171. № 3. P. 1459–1466.Zhao Y., Li G., Chen Y., Lu Y. // Biomol. 2020. V. 10. № 5. P. 734.Muth G., Nußbaumer B., Wohlleben W., Pühler A. // Mol. Genl. Gen. MGG. 1989. V. 219. P. 341–348.Li D., Zhou H., Zeng X. // Cell Biol. Toxic. 2019. V. 35. P. 403–406.Li L., Wei K., Zheng G., Liu X., Chen S., Jiang W., Lu Y. // App. Envir. Microbiol. 2018. V. 84. № 18. P. 18.Tao W., Yang A., Deng Z., Sun Y. // Front. Microbiol. 2018. V. 9. P. 1660.Barrangou R., Marraffini L. // Cell. 2014. V. 54. P. 234–244.Barrangou R., Brouns S.J., Charpentier E., Haft D.H., Horvath P., Moineau S., Mojica F.J., Terns R.M., Terns M.P., White M.F., et al. // Nat. Rev. Microbiol. 2015. V. 13. № 11. P. 722–736.Yosef I., Goren M.G., Qimron U. // Nucl. Acid. Res. 2012. V. 40. № 12. P. 5569–5576.Ouedraogo J.P., Arentshorst M., Nikolaev I., Barends S., Ram A.F. // App. Microbiol. Biotech. 2015. V. 99. P. 10083–10095.Jinek M., Chylinski K., Fonfara I., Hauer M., Doudna J.A., Charpentier E.A. // Sci. 2012. V. 337. № 6096. P. 816–821.Knott G.J., Doudna J.A. // Sci. 2018. V. 361. № 6405. P. 866–869.Gleditzsch D., Pausch P., Müller-Esparza H., Özcan A., Guo X., Bange G., Randau L. // RNA Biol. 2019. V. 16. № 4. P. 504–517.Karvelis T., Gasiunas G., Young J., Bigelyte G., Silanskas A., Cigan M., Siksnys V. // Gen. Biol. 2015. V. 16. P. 1–13.Yñigez-Gutierrez A.E., Bachmann B.O. // J. Med. Chem. 2019. V. 62. № 18. P. 8412–8428.Wei Y., Terns R.M., Terns M.P. // Gen. Devel. 2015. V. 29. № 4. P. 356–361.Fonfara I., Richter H., Bratovič M., Le Rhun A., Charpentier E. // Nature. 2016. V. 532. № 7600. P. 517–521.Wiedenheft B., Sternberg S.H., Doudna J.A. // Nature. 2012. V. 482. № 7385. P. 331–338.Kormanec J., Rezuchova B., Homerova D., Csolleiova D., Sevcikova B., Novakova R., Feckova L. // App. Microbiol. Biotech. 2019. V. 103. P. 5463–5482.Leskiw B.K., Bibb M.J., Chater K.F. // Mol. Microbiol. 1991. V. 5. № 12. P. 2861–2867.Shao Z., Rao G., Li C., Abil Z., Luo Y., Zhao H. // ACS Synt. Biol. 2013. V. 2. № 11. P. 662–669.Culp E.J., Yim G., Waglechner N., Wang W., Pawlowski A.C., Wright G.D. // Nature Biotech. 2019. V. 37. № 10. P. 1149–1154.Zhang M.M., Wong F.T., Wang Y., Luo S., Lim Y.H., Heng E., Ang E.L., Zhao H. // Nature Chem. Biol. 2017. V. 13. № 6. P. 607–609.Fu Y., Foden J.A., Khayter C., Maeder M.L., Reyon D., Joung J.K., Sander J.D. // Nature Biotech. 2013. V. 31. № 9. P. 822–826.Hsu P.D., Scott D.A., Weinstein J.A., Ran F.A., Konermann S., Agarwala V., Li Y., Fine E.J., Wu X., Shalem O., et al. // Nature Biotech. 2013. V. 31. № 9. P. 827–832.Wang K., Zhao Q.W., Liu Y.F., Sun C.F., Chen X.A., Burchmore R., Burgess K., Li Y.Q., Mao X.M. // Front. Bioengin. Biotech. 2019. V. 7. P. 304.Cimmino T., Metidji S., Labas N., Le Page S., Musso D., Raoult D., Rolain J.M. // New Microb. New Infect. 2016. V. 12. P. 1–5.Karvelis T., Gasiunas G., Young J., Bigelyte G., Silanskas A., Cigan M., Siksnys V. // Gen. Biol. 2015. V. 16. P. 1–13.Yeo W.L., Heng E., Tan L.L., Lim Y.W., Lim Y.H., Hoon S., Zhao H., Zhang M.M., Wong F.T. // Biotech. Bioengin. 2019. V. 116. № 9. P. 2330–2338.Chen P., Zhou J., Wan Y., Liu H., Li Y., Liu Z., Wang H., Lei J., Zhao K., Zhang Y., Wang Y., Zhang X., Yin L. // Gen. Biol. 2020. V. 21. № 1. P. 1–13.Hoff G., Bertrand C., Piotrowski E., Thibessard A., Leblond P. // Sci. Rep. 2018. V. 8. № 1. P. 1–11.Tong Y., Whitford C.M., Robertsen H.L., Blin K., Jørgensen T.S., Klitgaard A.K. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2019. V. 116. P. 20366–20375.Holmes D.J., Caso J.L., Thompson C.J. // EMBO J. 1993. V. 12. № 8. P. 3183–3191.Murakami T., Holt T.G., Thompson C.J. // J. Bact. 1989. V. 171. № 3. P. 1459–1466.Gaded V., Anand R. // RSC Advan. 2018. V. 8. № 42. P. 23567–23577.Sklenak S., Yao L., Cukier R.I., Yan H. // J. Amer. Chem. Soc. 2004. V. 126. № 45. P. 14879–14889.Venkatesh J., Kumar P., Krishna P.S.M., Manjunath R., Varshney U. // J. Biol. Chem. 2003. V. 278. № 27. P. 24350–24358.Morita R., Nakane S., Shimada A., Inoue M., Iino H., Wakamatsu T., Fukui K., Nakagawa N., Kuramitsu S. // J. Nucl. Acid. 2010. V. 2010. P. 1–32.Wozniak K.J., Simmons L.A. // Nat. Rev. Microbiol. 2022. V. 20. № 8. P. 465–477.Schaaper R.M. // J. Biol. Chem. 1993. V. 268. № 32. P. 23762–23765.Schormann N., Ricciardi R., Chattopadhyay D. // Prot. Sci. 2014. V. 23. № 12. P. 1667–1685.