Acta NaturaeActa NaturaeActa Naturae2075-8251Acta Naturae Ltd1187110.32607/actanaturae.11871Research ArticlesЭкспериментальные статьиResearch ArticleRelationship between the Gene Expression of Adenosine Kinase Isoforms and the Expression of CD39 and CD73 Ectonucleotidases in Colorectal CancerСвязь экспрессии изоформ аденозинкиназы и эктонуклеотидаз CD39/CD73 в крови больных колоректальным ракомhttps://orcid.org/0000-0001-6266-3289ZhulaiGalina A.ЖулайГалина Анатольевна
Russian Federation

PhD, researcher, Laboratory for Genetics

кандидат биологических наук, научный сотрудник лаборатории генетики

zhgali-111@yandex.ruShibaevMikhail I.ШибаевМихаил Игоревич
Russian Federation

PhD, Head of the Endoscopy Department

кандидат медицинских наук, заведующий эндоскопическим отделением

mshib@karelia.ruInstitute of Biology, Karelian Research Centre, Russian Academy of SciencesИнститут биологии – обособленное подразделение Федерального государственного бюджетного учреждения науки Федерального исследовательского центра «Карельский научный центр Российской академии наук»Baranov Republican HospitalРеспубликанская больница имени В.А. Баранова0308202315242490712202203042023Copyright ©; 2023, Zhulai G.A., Shibaev M.I.Copyright ©; 2023, Жулай Г.А., Шибаев М.И.2023Zhulai G.A., Shibaev M.I.Жулай Г.А., Шибаев М.И.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://actanaturae.ru/2075-8251/article/view/11871

Tumor cells have the capacity to create an adenosine-rich immunosuppressive environment, which can interfere with antitumor immunotherapy. Approaches are currently being developed with a view to suppressing the production of adenosine or its signals. Such approaches include the use of antibodies to inhibit CD39, CD73, and adenosine-receptor antagonists. However, the abundance of enzymatic pathways that control the ATP-adenosine balance, as well as the still poorly understood intracellular adenosine regulation, makes the hoped-for success unlikely. In the present study, the enzyme adenosine kinase (ADK) needed to convert adenosine to adenosine monophosphate, thereby regulating its levels, was investigated. To do so, peripheral blood samples from patients with colorectal cancer (CRC) (n = 31) were collected with blood samples from healthy donors (n = 17) used as controls. ADK gene expression levels and those of its long (ADK-L) and short (ADK-S) isoforms were measured. The relationship between the levels of ADK gene expression and that of CD39, CD73, and A2aR genes was analyzed. It turned out that in the group of CRC patients (stages III-IV), the level of ADK-L mRNA was lower (p < 0.0011) when compared to that of the control. For the first time, an average correlation was found between the level of expression of CD39 and ADK-S (r = -0.468 at p = 0.043) and between CD73 and ADK-L (r = 0.518 at p = 0.0232) in CRC patients. Flow cytometry was used to assess the content of CD39/CD73-expressing CD8+, CD4+ and Treg lymphocytes, as well as their relationship with the level of ADK gene expression in CRC patients. But no significant correlations were found.

Опухолевые клетки способны создавать богатую аденозином иммуносупрессорную среду, что может препятствовать успешной противоопухолевой иммунотерапии. В настоящее время разрабатываются подходы, нацеленные на подавление продукции аденозина или его сигналов, включая использование антител, ингибирующих CD39 или СD73, и антагонистов рецепторов аденозина. Однако изобилие путей, управляющих балансом АТP-аденозин, а также недостаточно изученные пути внутриклеточной регуляции аденозина не позволяют добиться ожидаемого успеха. Особый интерес представляет аденозинкиназа (ADK), фермент, который катализирует превращение аденозина в аденозинмонофосфат, регулируя тем самым его уровень. Изучен уровень экспрессии гена ADK, а также уровень мРНК его длинной (ADK-L) и короткой (ADK-S) изоформ в образцах периферической крови больных колоректальным раком (КРР) (n = 31) и в контрольных образцах крови здоровых доноров (n = 17). Проведен анализ взаимосвязи уровней экспрессии гена аденозинкиназы и генов CD39, CD73 и A2aR. Показано, что в группе больных КРР с III–IV стадиями уровень мРНК ADK-L снижен (p < 0.001) по сравнению с контролем. У больных КРР впервые выявлена средняя корреляционная связь между уровнем экспрессии CD39 и ADK-S (r = -0.468 при p = 0.043) и между CD73 и ADK-L (r = 0.518 при p = 0.0232). С помощью проточной цитофлуориметрии оценено содержание CD8+, CD4+ и регуляторных T-лимфоцитов, экспрессирующих CD39/CD73, и их связь с уровнем мРНК аденозинкиназы у больных КРР. Однако статистически значимых корреляционных связей не обнаружено.

adenosine kinaseADK-SADK-LCD39СD73CD8+ T cellsCD4+ T cellsTreg cellscolorectal cancerаденозинкиназаADK-SADK-LCD39CD73CD8+ Т-клеткиCD4+ Т-клеткиTregколоректальный ракРоссийский научный фондRussian Science Foundation21-75-00013Boison D., Yegutkin G.G. // Cancer Cell. 2019. V. 36. № 6. P. 582–596.Sek K., Mølck C., Stewart G., Kats L., Darcy P., Beavis P. // IJMS. 2018. V. 19. № 12. P. 3837.Churov A., Zhulai G. // Human Immunol. 2021. V. 82. № 4. P. 270–278.Thompson E.A., Powell J.D. // Annu. Rev. Med. 2021. V. 72. № 1. P. 331–348.Horenstein A.L., Chillemi A., Zaccarello G., Bruzzone S., Quarona V., Zito A., Serra S., Malavasi F. // OncoImmunology. 2013. V. 2. № 9. P. e26246.Park J., Gupta R.S. // Cell. Mol. Life Sci. 2008. V. 65. № 18. P. 2875–2896.Bagheri S., Saboury A.A., Haertlé T. // Internat. J. Biol. Macromolecules. 2019. V. 141. P. 1246–1257.Zhulai G., Oleinik E., Shibaev M., Ignatev K. // Biomolecules. 2022. V. 12. № 3. P. 418.Boison D. // Pharmacol. Rev. 2013. V. 65. № 3. P. 906–943.Wahba A.E., Fedele D., Gebril H., AlHarfoush E., Toti K.S., Jacobson K.A., Boison D. // ACS Pharmacol. Transl. Sci. 2021. V. 4. № 2. P. 680–686.Xu Y., Wang Y., Yan S., Zhou Y., Yang Q., Pan Y., Zeng X., An X., et al. // EMBO Mol. Med. 2017. V. 9. № 9. P. 1263–1278.El-Kharrag R., Owen R., Boison D. // J. Caffeine Adenosine Res. 2019. V. 9. № 1. P. 4–11.Huang J., He Y., Chen M., Du J., Li G., Li S., Liu W., Long X. // Mol. Med. Repts. 2015. V. 12. № 5. P. 6509–6516.Giglioni S., Leoncini R., Aceto E., Chessa A., Civitelli S., Bernini A., Tanzini G., Carraro F., Pucci A., Vannoni D. // Nucleosides. Nucleotides Nucl. Acids. 2008. V. 27. № 6–7. P. 750–754.Shamloo B., Kumar N., Owen R.H., Reemmer J., Ost J., Perkins R.S., Shen H. // Oncotarget. 2019. V. 10. № 68. P. 7238–7250.Hajizadeh F., Masjedi A., Heydarzedeh Asl. S., Karoon Kiani F., Peydaveisi M., Ghalamfarsa G., Jadidi-Niaragh F., Sevbitov A. // Internat. Immunopharmacol. 2020. V. 87. P. 106853.Baghbani E., Noorolyai S., Shanehbandi D., Mokhtarzadeh A., Aghebati-Maleki L., Shahgoli V.K., Brunetti O., Rahmani S., Shadbad M., Baghbanzadeh M., et al. // Life Sci. 2021. V. 282. P. 119826.Zhulai G.A., Oleinik E.K., Churov A.V., Romanov A.A., Kravchenko (Semakova) P.N., Оleinik V.M. // Med immunol. 2017. V. 19 № 1. P. 89–94.Жулай Г.А., Олейник Е.К., Чуров А.В., Романов А.А., Кравченко П.Н., Олейник В.М. // Мед. иммунол. 2017. Вып. 19. № 1. С. 89–94.Golovkin A.S., Serebryakova M.K., Zhiduleva E.V., Murtazalieva P.M., Titov V.A., Irtuga O.B., Moiseeva O.M., Krobinec I.I., Kudryavtsev I.V. // Transl med. 2017. V. 4. № 5. P. 46–60.Головкин А.С., Серебрякова М.К., Жидулева Е.В., Муртазалиева П.М., Титов В.А., Иртюга О.Б., Моисеева О.М., Кробинец И.И., Кудрявцев И.В. // Трансляционная медицина. 2017. Вып. 4. № 5. С. 46–60.Willingham S.B., Hotson A.N., Miller R.A. // Curr. Opin. Pharmacol. 2020. V. 53. P. 126–133.Vannoni D., Bernini A., Carlucci F., Civitelli S., Di Pietro M.C., Leoncini R., Rosi F., Tabucchi A., Tanzini G., Marinello E. // Med. Oncol. 2004. V. 21. № 2. P. 187–195.Luo H.Y., Shen H.Y., Perkins R.S., Wang Y.X. // Front. Pharmacol. 2022. V. 13. P. 908882.Antonioli L., Pacher P., Vizi E.S., Haskó G. // Trends Mol. Med. 2013. V. 19. № 6. P. 355–367.Wu X.R., He X.S., Chen Y.F., Yuan R.X., Zeng Y., Lian L., Zou Y., Lan N., Wu X., Lan P. // J. Surg. Oncol. 2012. V. 106. № 2. P. 130–137.Pulte E.D., Broekman M.J., Olson K.E., Drosopoulos J.H.F., Kizer J.R., Islam N., Marcus A.J. // Thrombosis Res. 2007. V. 121. № 3. P. 309–317.