Acta NaturaeActa NaturaeActa Naturae2075-8251Acta Naturae Ltd1182910.32607/actanaturae.11829Research ArticlesЭкспериментальные статьиResearch ArticleAnalysis of the Involvement of NMDA Receptors in Analgesia and Hypothermia Induced by the Activation of TRPV1 Ion ChannelsАнализ участия NMDA-рецепторов в анальгезии и гипотермии, вызванной активацией ионных каналов TRPV1IvanovaElena A.ИвановаЕлена Анатольевна
Russian Federation
iwanowaea@yandex.ruMatyushkinAlexandr I.МатюшкинАлександр Иванович
Russian Federation
iwanowaea@yandex.ruVoroninaTatyana A.ВоронинаТатьяна Александровна
Russian Federation
iwanowaea@yandex.ruV.V. Zakusov Research Institute of PharmacologyНаучно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова0305202315142500910202211012023Copyright ©; 2023, Ivanova E.A., Matyushkin A.I., Voronina T.A.Copyright ©; 2023, Иванова Е.А., Матюшкин А.И., Воронина Т.А.2023Ivanova E.A., Matyushkin A.I., Voronina T.A.Иванова Е.А., Матюшкин А.И., Воронина Т.А.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://actanaturae.ru/2075-8251/article/view/11829

NMDA glutamate receptors play an important role in normal and pathophysiological nociception. At the periphery, they can interact with TRPV1 ion channels. The blockade of TRPV1 ion channels decreases NMDA-induced hyperalgesia, and NMDA receptor antagonists suppress the pain response to the TRPV1 agonist capsaicin. Since TRPV1 ion channels and NMDA receptors can functionally interact at the periphery, it would be interesting to investigate the possibility that they interact in the CNS. A single subcutaneous injection of 1 mg/kg of capsaicin was found to raise the thermal pain threshold in the tail flick test in mice, which reproduces the spinal flexion reflex, owing to the ability of capsaicin to cause long-term desensitization of nociceptors. Preventive administration of either noncompetitive NMDA receptor antagonists (high-affinity MK-801 20 µg/kg and 0.5 mg/kg subcutaneously; low-affinity hemantane 40 mg/kg intraperitoneally) or the selective TRPV1 antagonist BCTC (20 mg/kg intraperitoneally) inhibit the capsaicin-induced increase in the pain threshold. Capsaicin (1 mg/kg, subcutaneous injection) induces transient hypothermia in mice, which is brought about by hypothalamus-triggered vegetative reactions. This effect is prevented by BCTC but not by the noncompetitive NMDA receptor antagonists.

Глутаматные рецепторы NMDA-подтипа играют важную роль в ноцицепции в норме и при патологии. На периферии они могут взаимодействовать с ионными каналами TRPV1, блокада которых приводит к снижению вызванной NMDA гипералгезии, а антагонисты NMDA-рецепторов подавляют болевую реакцию при введении капсаицина, агониста TRPV1. Ионные каналы TRPV1 и NMDA-рецепторы способны функционально взаимодействовать на периферии, поэтому интерес представляет изучение возможности их взаимодействия на уровне ЦНС, чему и посвящена данная работа. Установлено, что в тесте отдергивания хвоста у мышей, воспроизводящем спинальный флексорный рефлекс, капсаицин при однократном его подкожном введении в дозе 1 мг/кг повышает порог болевой чувствительности к тепловому раздражителю, что объясняется его способностью вызывать длительную десенситизацию ноцицепторов. Превентивно введенные неконкурентные антагонисты NMDA-рецепторов (высокоаффинный MK-801, 20 мкг/кг и 0.5 мг/кг подкожно; низкоаффинный гимантан, 40 мг/кг внутрибрюшинно), как и селективный антагонист TRPV1 BCTC (20 мг/кг внутрибрюшинно), препятствуют вызываемому капсаицином повышению порога болевой чувствительности. Введение капсаицина (однократно подкожно в дозе 1 мг/кг) приводит к кратковременной гипотермии у мышей, механизм которой объясняется запускаемыми гипоталамусом вегетативными реакциями. Этот эффект предупреждает введение BCTC, но не неконкурентных антагонистов NMDA-рецепторов.

NMDA receptorsTRPV1 ion channelscapsaicinmicenociceptionthermoregulationNMDA-рецепторыионные каналы TRPV1капсаицинмышиноцицепциятерморегуляцияChrizh B.A. // Amino Acids. 2002. V. 23. № 1–3. P. 169–176.Carlton S.M., Hargett G.L., Coggeshall R.E. // Neurosci. Lett. 1995. V. 197. № 1. P. 25–28.Coggeshall R.E., Carlton S.M. // J. Comp. Neurol. 1998. V. 391. № 1. P. 78–86.Kinkelin I., Bröcker E.B., Koltzenburg M., Carlton S.M. // Neurosci. Lett. 2000. V. 283. № 2. P. 149–152.Ma Q.P., Hargreaves R.J. // Neuroscience. 2000. V. 101. № 3. P. 699–707.Du J., Koltzenburg M., Carlton S.M. // Pain. 2001. V. 89. № 2–3. P. 187–198.Lawand N.B., Willis W.D., Westlund K.N. // Eur. J. Pharmacol. 1997. V. 324. № 2–3. P. 169–177.Zhou S., Bonasera L., Carlton S.M. // Neuroreport. 1996. V. 7. № 4. P. 895–900.Christoph T., Reissmüller E., Schiene K., Englberger W., Chizh B.A. // Brain Res. 2005. V. 1048. № 1–2. P. 218–227.Lee J., Saloman J. L., Weiland G., Auh Q.S., Chung M.K., Ro J.Y. // Pain. 2012. V. 153. № 7. P. 1514–1524.Lee J., Saloman J.L., Weiland G., Auh Q.S., Chung M.K., Ro J.Y. // Pain. 2012. V. 153. № 7. P. 1514–1524.Jin Y.H., Yamaki F., Takemura M., Koike Y., Furuyama A., Yonehara N. // J. Pharmacol. Sci. 2009. V. 109. № 2. P. 233–241.Ivanova E.A., Matyushkin A.I., Voronina T.A. // Pharm. Chem. J. 2021. V. 55. P. 857–859.Иванова Е.А., Матюшкин А.И., Воронина Т.А. // Хим.-фарм. журн. 2021. Т. 55. № 9. C. 3–6.Tominaga M., Caterina M.J., Malmberg A.B., Rosen T.A., Gilbert H., Skinner K., Raumann B.E., Basbaum A.I., Julius D. // Neuron. 1998. V. 21. № 3. P. 531–543.Caterina M.J., Leffler A., Malmberg A.B., Martin W.J., Trafton J., Petersen-Zeitz K.R., Koltzenburg M., Basbaum A.I., Julius D. // Science. 2000. V. 288. № 5464. P. 306–313.Chung M.K., Guler A.D., Caterina M.J. // Nat. Neurosci. 2008. V. 11. № 5. P. 555–564.Chavez A.E., Chiu C.Q., Castillo P.E. // Nat. Neurosci. 2010. V. 13. № 12. P. 1511–1518.Sanchez J.F., Krause J.E., Cortright D.N. // Neuroscience. 2001. V. 107. № 3. P. 373–381.Valenzano K.J., Grant E.R., Wu G., Hachicha M., Schmid L., Tafesse L., Sun Q., Rotshteyn Y., Francis J., Limberis J., et al. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003. V. 306. № 1. P. 377–386.Mironov A.N., editor. Guidelines for Preclinical Trials of Medicinal Products. // M.: Grif i K, 2012. 944 p. (in Russian).Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств / Под ред. Миронова А.Н. М.: Гриф и К, 2012. 944 с.Bannon A.W., Malmberg A.B. // Curr. Protoc. Neurosci. 2007. doi: 10.1002/0471142301.ns0809s41.Bannon A.W., Malmberg A.B. // Curr. Protoc. Neurosci. 2007. Chapter 8:Unit 8.9.Sanchez J.F., Krause J.E., Cortright D.N. // Neuroscience. 2001. V. 107. № 3. P. 373–381.Medvedeva Y.V., Kim M.S., Usachev Y.M. // J. Neurosci. 2008. V. 28. № 20. P. 5295–5311.Bleakman D., Alt A., Nisenbaum E.S. // Semin. Cell. Dev. Biol. 2006. V 17. № 5. P. 592–604.Chizh B.A., Headley P.M. // Curr. Pharm. Des. 2005. V. 11. № 23. P. 2977–2994.Salter M.W. // Curr. Top. Med. Chem. 2005. V. 5. № 6. P. 557–567.Woolf C.J. // Anesthesiology. 2007. V. 106. № 4. P. 864–867.Dewey W.L., Harris L.S., Howes J.F., Nuite J.A. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1970. V. 175. № 2. P. 435–442.Trevisani M., Gatti R. // Open Pain J. 2013. № 6 (Suppl 1: M11). P. 108–118.Tekus V., Bölcskei K., Kis-Varga A., Deezsi L., Szentirmay E., Visegrady A., Horvath C., Szolcsanyi J., Petho G. // Eur. J. Pharmacol. 2010. V. 641. № 2–3. P. 135–141.Al-Amin H., Saade N., Khani M., Atweh S., Jaber M. // Brain Res. 2003. V. 981. № 1–2. P. 99–107.Forman L.J. // Life Sci. 1999. V. 64. № 21. P. 1877–1887.Iftinca M., Defaye M., Altier C. // Drugs. 2021. V. 81. № 1. P. 7–27.Kauer J.A., Gibson H.E. // Trends Neurosci. 2009. V. 32. № 4. P. 215–224.Sharif-Naeini R., Ciura S., Bourque C.W. // Neuron. 2008. V. 58. № 3. P. 179–185.Caterina M.J. // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2007. V. 292. № 1. P. R64–R76.Jancso-Gabor A., Szolcsanyi J., Jancso N. // J. Physiol. 1970. V. 206. № 3. P. 495–507.Cao W.H., Morrison S.F. // Neuropharmacology. 2006. V. 51. № 3. P. 426–437.Ding Z., Gomez T., Werkheiser J.L., Cowan A., Rawls S.M. // Eur. J. Pharmacol. 2008. V. 578. № 2–3. P. 201–208.Pechnick R.N., Hiramatsu M. // Eur. J. Pharmacol. 1994. V. 252. № 1. P. 35–42.Hetzler B.E., Burkard H.K. // Pharmacol. Biochem. Behav. 1999. V. 62. № 3. P. 559–573.Kovalev G.I., Abaimov D.A., Voronin M.V., Firstova Yu.Yu., Dolotov O.V. // Neurochem. J. 2007. V. 24. № 2. P. 253–259.Ковалев Г.И., Абаимов Д.А., Воронин М.В., Фирстова Ю.Ю., Долотов О.В. // Нейрохимия. 2007. Т. 24. № 2. C. 143–149.Nagashima M., Yamada K., Kimura H., Matsumoto S., Furukawa T. // Pharmacol. Biochem. Behav. 1992. V. 43. № 4. P. 993–997.Abaimov D.A., Zimin I.A., Kudrin V.S., Kovalev G.I. // Eksperimental’naya i Klinicheskaya Farmakologiya. 2009. V. 72. № 1. P. 64–67. (in Russian).Абаимов Д.А., Зимин И.А., Кудрин В.С., Ковалев Г.И. // Эксп. клин. фармакол. 2009. Т. 72. № 1. C. 64–67.Myers R.D. // J. Physiol. (Paris). 1981. V. 77. № 2–3. P. 505–513.Saria A., Skofitsch G., Lembeck F. // J. Pharm. Pharmacol. 1982. V. 34. № 4. P. 273–275.Jancso-Gabor A., Szmrecsanyi J., Jancso N. // J. Physiol. 1970. V. 208. № 2. P. 449–459.Zou X., Lin Q., Willis W.D. // Neuroscience. 2002. V. 115. № 3. P. 775–786.Zou X., Lin Q., Willis W.D. // Brain. Res. 2004. V. 1020. P. 95–105.