Acta NaturaeActa NaturaeActa Naturae2075-8251Acta Naturae Ltd1179410.32607/actanaturae.11794Research ArticlesЭкспериментальные статьиResearch ArticleMultiple Sclerosis Is Associated with Immunoglobulin Germline Gene Variation of Transitional B CellsСмещение репертуара генов зародышевой линии В-клеточных рецепторов при рассеянном склерозеLomakinYakov A.ЛомакинЯков А.
Russian Federation
lomakin@ibch.ruOvchinnikovaLeyla A.ОвчинниковаЛейла Александровна
Russian Federation
leyla_ovchinnikova@yahoo.comZakharovaM. N.ЗахароваМ. Н.
Russian Federation

6 неврологическое отделение

lomakin@ibch.ruIvanovaM. V.ИвановаМ. В.
Russian Federation

6 неврологическое отделение

lomakin@ibch.ruSimanivT. O.СиманивТ. О.
Russian Federation

6 неврологическое отделение

lomakin@ibch.ruKabilovM. R.КабиловМ. Р.
Russian Federation
lomakin@ibch.ruBykovaN. A.БыковаН. А.
Russian Federation
lomakin@ibch.ruMukhinaV. S.МухинаВ. С.
Russian Federation
lomakin@ibch.ruKaminskayaA. N.КаминскаяА. Н.
Russian Federation
lomakin@ibch.ruTupikinA. E.ТупикинА. Е.
Russian Federation
lomakin@ibch.ruZakharovaM. Y.ЗахароваМ. Ю.
Russian Federation
lomakin@ibch.ruFavorovA. V.ФаворовА. В.
Russian Federation
lomakin@ibch.ruIllarioshkinS. N.ИллариошкинС. Н.
Russian Federation

6 неврологическое отделение

lomakin@ibch.ruBelogurovA. A.БелогуровА. А.
Russian Federation
lomakin@ibch.ruGabibovA. G.ГабибовА. Г.
Russian Federation
lomakin@ibch.ruShemyakin-Ovchinnikov Institute of Bioorganic Chemistry RASИнститут биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАНResearch Center of NeurologyНаучный центр неврологииInstitute of Chemical Biology and Fundamental Medicine SB RASИнститут химической биологии и фундаментальной медицины СО РАНVavilov Institute of General Genetics RASИнститут общей генетики им. Н.И. Вавилова РАНInstitute for information transmission problems RASИнститут проблем передачи информации им. А.А. Харкевича РАНA.I. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and DentistryМосковский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова Минздрава РоссииLomonosov Moscow State UniversityМосковский государственный университет им. М.В. Ломоносова2612202214484930209202221102022Copyright ©; 2023, Lomakin I.A., Ovchinnikova L., Zakharova M.Copyright ©; 2023, Ломакин Я.A., Овчинникова Л.А., Захарова М.Н.2023Lomakin I.A., Ovchinnikova L., Zakharova M.Ломакин Я.A., Овчинникова Л.А., Захарова М.Н.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://actanaturae.ru/2075-8251/article/view/11794

The regulatory functions of the B-cell compartment play an important role in the development and suppression of the immune response. Disruption of their anti-inflammatory functions may lead to the acceleration of immunopathological processes, and to autoimmune diseases, in particular. Unfortunately, the exact mechanism underlying the functioning and development of regulatory B cells (Breg) has not yet been fully elucidated. Almost nothing is known about their specificity and the structure of their B-cell receptors (BCRs). In this research, we analyzed the BCR repertoire of the transitional Breg (tBreg) subpopulation with the CD19+CD24highCD38high phenotype in patients with multiple sclerosis (MS), using next-generation sequencing (NGS). We show, for the first time, that the immunoglobulin germline distribution in the tBreg subpopulation is different between MS patients and healthy donors. The registered variation was more significant in patients with a more severe form of the disease, highly active MS (HAMS), compared to those with benign MS (BMS). Our data suggest that during MS development, deviations in the immunoglobulin Breg repertoire occur already at the early stage of B-cell maturation, namely at the stage of tBregs: between immature B cells in the bone marrow and mature peripheral B cells.

Регуляторные функции B-лимфоцитов играют важную роль в развитии и подавлении иммунного ответа. Нарушение противовоспалительной функции В-клеток (Breg) может привести к развитию иммунопатологических процессов, в частности, аутоиммунных заболеваний. К сожалению, точный механизм функционирования и развития регуляторных В-клеток пока не известен, почти ничего не известно об их специфичности и структуре В-клеточного рецептора. С использованием широкомасштабного секвенирования мы проанализировали репертуар B-клеточных рецепторов субпопуляции транзиторных Breg CD19+CD24highCD38high у пациентов с рассеянным склерозом (РС). Впервые показано, что частота встречаемости ряда генов зародышевой линии транзиторных Breg при развитии РС отличается от распределения генов иммуноглобулинов у условно здоровых доноров. Зарегистрированный сдвиг более выражен у пациентов с высокоактивным РС, чем у пациентов с доброкачественным течением РС. Полученные нами данные позволяют предположить, что изменение репертуара Breg при развитии РС происходит уже на раннем этапе созревания В-клеток.

multiple sclerosisneurodegenerationimmunoglobulintransitional B cellsNGSregulatory B cellsBCR-SeqgermlineTrBрассеянный склерознейродегенерацияиммуноглобулинытранзиторные В-клеткиширокомасштабное секвенированиерегуляторные В-клеткиBCR-Seqзародышевая линияРНФRussian Science Foundation18-74-10079РФФИRussian Foundation for Basic Research17-00-00229РФФИRussian Foundation for Basic Research075-15-2021-1033Министерство науки и высшего образования Российской ФедерацииMinistry of Science and Higher Education of the Russian Federation075-15-2020-807Thompson A.J., Baranzini S.E., Geurts J., Hemmer B., Ciccarelli O. // Lancet. 2018. V. 391. P. 1622–1636. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(18)30481-1.Belogurov A., Kuzina E., Kudriaeva A., Kononikhin A., Kovalchuk S., Surina Y., Smirnov I., Lomakin Y., Bacheva A. Stepanov A., et al. // FASEB J. 2015. V. 29. P. 1901–1913. https://doi.org/10.1096/fj.14-259333.Belogurov A.A., Stepanov A.V., Smirnov I.V., Melamed D., Bacon A., Mamedov A.E., Boitsov V.M., Sashchenko L.P., Ponomarenko N.A., Sharanova S.N., et al. // FASEB J. 2013. V. 27. P. 222–231. https://doi.org/10.1096/fj.12-213975.Belogurov A., Kudriaeva A., Kuzina E., Smirnov I., Bobik T., Ponomarenko N., Kravtsova-Ivantsiv Y., Ciechanover A., Gabibov A. // J. Biol. Chem. 2014. V. 289. P. 17758–17766. https://doi.org/10.1074/JBC.M113.544247.Baecher-Allan C., Kaskow B.J., Weiner H.L. // Neuron. 2018. V. 97. P. 742–768. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2018.01.021.Gabibov A.G., Belogurov A.A., Lomakin Y.A., Zakharova M.Y., Avakyan M.E., Dubrovskaya V.V., Smirnov I.V., Ivanov A.S., Molnar A.A., Gurtsevitch V.E., et al. // FASEB J. 2011. V. 25. P. 4211–4221. https://doi.org/10.1096/fj.11-190769.Ziganshin R.H., Ivanova O.M., Lomakin Y.A., Belogurov A.A., Kovalchuk S.I., Azarkin I.V., Arapidi G.P., Anikanov N.A., Shender V.O., Piradov M.A., et al. // Mol. Cell. Proteomics. 2016. V. 15. P. 2366–2378. https://doi.org/10.1074/mcp.M115.056036.Lomakin Y.A., Zakharova M.Y., Stepanov A.V., Dronina M.A., Smirnov I.V., Bobik T.V., Pyrkov A.Y., Tikunova N.V., Sharanova S.N., Boitsov V.M., et al. // Mol. Immunol. 2014. V. 62. P. 305–314. https://doi.org/10.1016/j.molimm.2014.01.013.Ramasamy R., Mohammed F., Meier U.C. // Immunol. Lett. 2020. V. 217. P. 15–24. https://doi.org/10.1016/j.imlet.2019.10.017.Baecher-Allan C., Kaskow B.J., Weiner H.L. // Neuron. 2018. V. 97. P. 742–768. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2018.01.021.Wekerle H., Hohlfeld R. // N. Engl. J. Med. 2003. V. 349. P. 185–186. https://doi.org/10.1056/NEJMcibr035136.Ziganshin R.H., Ivanova O.M., Lomakin Y.A., Belogurov A.A., Kovalchuk S.I., Azarkin I.V., Arapidi G.P., Anikanov N.A., Shender V.O., Piradov M.A., et al. // Mol. Cell. Proteomics. 2016. V. 15. P. 2366–2378. https://doi.org/10.1074/mcp.M115.056036.Lomakin Y., Arapidi G.P., Chernov A., Ziganshin R., Tcyganov E., Lyadova I., Butenko I.O., Osetrova M., Ponomarenko N., Telegin G., et al. // Front. Immunol. 2017. V. 8. https://doi.org/10.3389/fimmu.2017.00777.Ramasamy R., Mohammed F., Meier U.C. // Immunol. Lett. 2020. V. 217. P. 15–24. https://doi.org/10.1016/j.imlet.2019.10.017.Lanz T.V., Brewer R.C., Ho P.P., Moon J.-S., Jude K.M., Fernandez D., Fernandes R.A., Gomez A.M., Nadj G.S., Bartley C.M., et al. // Nature. 2022. V. 603. P. 321–327. https://doi.org/10.1038/s41586-022-04432-7.Wekerle H., Hohlfeld R. // N. Engl. J. Med. 2003. V. 349. P. 185–186. https://doi.org/10.1056/NEJMcibr035136.Bjornevik K., Cortese M., Healy B.C., Kuhle J., Mina M.J., Leng Y., Elledge S.J., Niebuhr D.W., Scher A.I., Munger K.L., et al. // Science. 2022. V. 375. P. 296–301. https://doi.org/10.1126/science.abj8222.Lomakin Y., Arapidi G.P., Chernov A., Ziganshin R., Tcyganov E., Lyadova I., Butenko I.O., Osetrova M., Ponomarenko N., Telegin G., et al. // Front. Immunol. 2017. V. 8. https://doi.org/10.3389/fimmu.2017.00777.Gabibov A.G., Ponomarenko N.A., Tretyak E.B., Paltsev M.A., Suchkov S.V. // Autoimmun. Rev. 2006. V. 5. P. 324–330. https://doi.org/10.1016/j.autrev.2006.01.004.Lanz T.V., Brewer R.C., Ho P.P., Moon J.-S., Jude K.M., Fernandez D., Fernandes R.A., Gomez A.M., Nadj G.S., Bartley C.M., et al. // Nature. 2022. V. 603. P. 321–327. https://doi.org/10.1038/s41586-022-04432-7.Ponomarenko N.A., Durova O.M., Vorobiev I.I., Belogurov A.A., Kurkova I.N., Petrenko A.G., Telegin G.B., Suchkov S.V., Kiselev S.L., Lagarkova M.A., et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2006. V. 103. P. 281–286. https://doi.org/10.1073/pnas.0509849103.Bjornevik K., Cortese M., Healy B.C., Kuhle J., Mina M.J., Leng Y., Elledge S.J., Niebuhr D.W., Scher A.I., Munger K.L., et al. // Science. 2022. V. 375. P. 296–301. https://doi.org/10.1126/science.abj8222.Lomakin Y., Kudriaeva A., Kostin N., Terekhov S., Kaminskaya A., Chernov A., Zakharova M., Ivanova M., Simaniv T., Telegin G., et al. // Sci. Rep. 2018. V. 8. P. 12679. https://doi.org/10.1038/s41598-018-30938-0.Gabibov A.G., Ponomarenko N.A., Tretyak E.B., Paltsev M.A., Suchkov S.V. // Autoimmun. Rev. 2006. V. 5. P. 324–330. https://doi.org/10.1016/j.autrev.2006.01.004.Gabibov A.G., Belogurov A.A., Lomakin Y.A., Zakharova M.Y., Avakyan M.E., Dubrovskaya V.V., Smirnov I.V., Ivanov A.S., Molnar A.A., Gurtsevitch V.E., et al. // FASEB J. 2011. V. 25. P. 4211–4221. https://doi.org/10.1096/fj.11-190769.Ponomarenko N.A., Durova O.M., Vorobiev I.I., Belogurov A.A., Kurkova I.N., Petrenko A.G., Telegin G.B., Suchkov S.V., Kiselev S.L., Lagarkova M.A., et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2006. V. 103. P. 281–286. https://doi.org/10.1073/pnas.0509849103.Lomakin Y.A., Zakharova M.Y., Stepanov A.V., Dronina M.A., Smirnov I.V., Bobik T.V., Pyrkov A.Y., Tikunova N.V., Sharanova S.N., Boitsov V.M., et al. // Mol. Immunol. 2014. V. 62. P. 305–314. https://doi.org/10.1016/j.molimm.2014.01.013.Lomakin Y., Kudriaeva A., Kostin N., Terekhov S., Kaminskaya A., Chernov A., Zakharova M., Ivanova M., Simaniv T., Telegin G., et al. // Sci. Rep. 2018. V. 8. P. 12679. https://doi.org/10.1038/s41598-018-30938-0.Sokolov A.V., Shmidt A.A., Lomakin Y.A. // Acta Naturae. 2018. V. 10. P. 11–22.Ran Z., Yue-Bei L., Qiu-Ming Z., Huan Y. // Front. Immunol. 2020. V. 11. https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.01884.Matsumoto M., Fujii Y., Baba A., Hikida M., Kurosaki T., Baba Y. // Immunity. 2011. V. 34. P. 703–714. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2011.03.016.Lomakin Y.A., Zvyagin I.V., Ovchinnikova L.A., Kabilov M.R., Staroverov D.B., Mikelov A., Tupikin A.E., Zakharova M.Y., Bykova N.A., Mukhina V.S., et al. // Front. Immunol. 2022. V. 13. P. 3678. https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.803229.Díaz C., Zarco L.A., Rivera D.M. // Mult. Scler. Relat. Disord. 2019. V. 30. P. 215–224. https://doi.org/10.1016/j.msard.2019.01.039.Schaefer L.M., Poettgen J., Fischer A., Gold S., Stellmann J.P., Heesen C. // Brain Behav. 2019. V. 9. Р. e01259. https://doi.org/10.1002/brb3.1259.Sand I.K., Krieger S., Farrell C., Miller A.E. // Mult. Scler. J. 2014. V. 20. P. 1654–1657. https://doi.org/10.1177/1352458514521517.Cheng J., Torkamani A., Grover R.K., Jones T.M., Ruiz D.I., Schork N.J., Quigley M.M., Hall F.W., Salomon D.R., Lerner R.A. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2011. V. 108. P. 560–565. https://doi.org/10.1073/pnas.1101148108.Bolotin D.A., Poslavsky S., Mitrophanov I., Shugay M., Mamedov I.Z., Putintseva E.V., Chudakov D.M. // Nat. Meth. 2015. V. 12. P. 380–381. https://doi.org/10.1038/nmeth.3364.Choi J.K., Yu C.R., Bing S.J., Jittayasothorn Y., Mattapallil M.J., Kang M., Park S.B., Lee H.S., Dong L., Shi G., et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2021. V. 118. https://doi.org/10.1073/PNAS.2109548118.Radomir L., Kramer M.P., Perpinial M., Schottlender N., Rabani S., David K., Wiener A., Lewinsky H., Becker-Herman S., Aharoni R., et al // Nat. Commun. 2021. V. 12. https://doi.org/10.1038/S41467-021-22230-Z.Blair P.A., Noreña L.Y., Flores-Borja F., Rawlings D.J., Isenberg D.A., Ehrenstein M.R., Mauri C. // Immunity. 2010. V. 32. P. 129–140. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2009.11.009.Zhu H.-Q., Xu R.-C., Chen Y.-Y., Yuan H.-J., Cao H., Zhao X.-Q., et al. // Br. J. Dermatol. 2015. V. 172. P. 101–110. https://doi.org/10.1111/bjd.13192.von Büdingen H.C., Kuo T.C., Sirota M., van Belle C.J., Apeltsin L., Glanville J., Cree B.A., Gourraud P.A., Schwartzburg A., Huerta G., et al. // J. Clin. Invest. 2012. V. 122. P. 4533–4543. https://doi.org/10.1172/JCI63842.Owens G.P., Winges K.M., Ritchie A.M., Edwards S., Burgoon M.P., Lehnhoff L., Nielsen K., Corboy J., Gilden D.H., Bennett J.L. // J. Immunol. 2007. V. 179. P. 6343–6351. https://doi.org/10.4049/jimmunol.179.9.6343.Mikocziova I., Greiff V., Sollid L.M. // Genes Immun. 2021. V. 22. P. 205–217. https://doi.org/10.1038/s41435-021-00145-5.Henry Dunand C.J., Wilson P.C. // Philos. Trans. R Soc. Lond. B Biol. Sci. 2015. V. 370. https://doi.org/10.1098/RSTB.2014.0238.Wang Y., Yuan M., Lv H., Peng J., Wilson I.A., Wu N.C. // Immunity. 2022. V. 55. P. 1105–1117.e4. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2022.03.019.