Acta NaturaeActa NaturaeActa Naturae2075-8251Acta Naturae Ltd1175510.32607/actanaturae.11755Research ArticlesЭкспериментальные статьиResearch ArticleA Low-Molecular-Weight BDNF Mimetic, Dipeptide GSB-214, Prevents Memory Impairment in Rat Models of Alzheimer’s DiseaseНизкомолекулярный миметик BDNF, дипептид ГСБ-214, предотвращает ухудшение памяти у крыс на моделях болезни Альцгеймераhttps://orcid.org/0000-0003-3278-8915PovarninaPolina Yu.ПоварнинаПолина Юрьевна
Russian Federation

PhD, senior research scientist of the Laboratory of peptide bioregulators of the Department of drug chemistry

к.б.н., старший научный сотрудник лаборатории пептидных биорегуляторов отдела химии лекарственных средств

povarnina@gmail.comVolkovaAnna A.ВолковаАнна Александровна
Russian Federation

Faculty of Biology

младший научный сотрудник лаборатории пептидных биорегуляторов отдела химии лекарственных средств, биологический факультет

volk3012@gmail.comVorontsovaOlga N.ВоронцоваОльга Николаевна
Russian Federation

к.б.н., старший научный сотрудник лаборатории пептидных биорегуляторов отдела химии лекарственных средств

vorontsova.olga@gmail.comKamenskyAndrey A.КаменскийАндрей Александрович
Russian Federation

Faculty of Biology

д.б.н., профессор, зав. кафедрой физиологии человека и животных биологического факультета

kamensky_msu@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5185-4474GudashevaTatiana A.ГудашеваТатьяна Александровна
Russian Federation

д.б.н., профессор, член-корр. РАН, руководитель отдела химии лекарственных средств

tata-sosnovka@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4482-9331SeredeninSergey B.СереденинСергей Борисович
Russian Federation

д.м.н., профессор, академик РАН, руководитель лаборатории фармакогенетики

seredeninpharm@mail.ruResearch Zakusov Institute of PharmacologyНаучно-исследовательский институт фармакологии им. В.В. ЗакусоваLomonosov Moscow State UniversityМосковский государственный университет им. М.В. Ломоносова26122022144941001606202217102022Copyright ©; 2023, Povarnina P.Y., Volkova A.A., Vorontsova O.N., Kamensky A.A., Gudasheva T.A., Seredenin S.B.Copyright ©; 2023, Поварнина П.Ю., Волкова А.А., Воронцова О.Н., Каменский А.А., Гудашева Т.А., Середенин С.Б.2023Povarnina P.Y., Volkova A.A., Vorontsova O.N., Kamensky A.A., Gudasheva T.A., Seredenin S.B.Поварнина П.Ю., Волкова А.А., Воронцова О.Н., Каменский А.А., Гудашева Т.А., Середенин С.Б.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://actanaturae.ru/2075-8251/article/view/11755

Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) is known to be involved in the pathogenesis of Alzheimer’s disease (AD). However, the pharmacological use of full-length neurotrophin is limited, because of its macromolecular protein nature. A dimeric dipeptide mimetic of the BDNF loop 1, bis-(N-monosuccinyl-L-methionyl-L-serine) heptamethylene diamide (GSB-214), was designed at the Zakusov Research Institute of Pharmacology. GSB-214 activates TrkB, PI3K/AKT, and PLC-γ1 in vitro. GSB-214 exhibited a neuroprotective activity during middle cerebral artery occlusion in rats when administered intraperitoneally (i.p.) at a dose of 0.1 mg/kg and improved memory in the novel object recognition test (0.1 and 1.0 mg/kg, i.p.). In the present study, we investigated the effects of GSB-214 on memory in the scopolamine- and steptozotocin-induced AD models, with reference to activation of TrkB receptors. AD was modeled in rats using a chronic i.p. scopolamine injection or a single streptozotocin injection into the cerebral ventricles. GSB-214 was administered within 10 days after the exposure to scopolamine at doses of 0.05, 0.1, and 1 mg/kg (i.p.) or within 14 days after the exposure to streptozotocin at a dose of 0.1 mg/kg (i.p.). The effect of the dipeptide was evaluated in the novel object recognition test; K252A, a selective inhibitor of tyrosine kinase receptors, was used to reveal a dependence between the mnemotropic action and Trk receptors. GSB-214 at doses of 0.05 and 0.1 mg/kg statistically significantly prevented scopolamine-induced long-term memory impairment, while not affecting short-term memory. In the streptozotocin-induced model, GSB-214 completely eliminated the impairment of short-term memory. No mnemotropic effect of GSB-214 was registered when Trk receptors were inhibited by K252A.

Известно, что мозговой нейротрофический фактор (brain-derived neurotrophic factor, BDNF) вовлечен в патогенез болезни Альцгеймера (БА). Однако фармакологическое использование полноразмерного нейротрофина затрудняет его макромолекулярная белковая природа. В НИИ фармакологии им. В.В. Закусова создан дипептидный миметик BDNF – ГСБ-214 (гептаметилендиамид бис-(N-моносукцинил-L-метионил-L-серина), активирующий in vitro TrkB, PI3K/Akt и PLC-γ1. ГСБ-214 проявил нейропротекторную активность при транзиторной окклюзии средней мозговой артерии у крыс (в дозе 0.1 мг/кг, внутрибрюшинно (в/б)) и улучшил память в тесте распознавания нового объекта (0.1 и 1.0 мг/кг, в/б). Изучено влияние ГСБ-214 на память в условиях скополаминовой и стрептозотоциновой моделей БА в связи с активацией рецепторов TrkB. БА моделировали хроническим в/б введением скополамина или однократным введением стрептозотоцина в желудочки мозга крыс. ГСБ-214 вводили в течение 10 дней после окончания введения скополамина в дозах 0.05, 0.1 и 1 мг/кг (в/б) или в течение 14 дней после введения стрептозотоцина в дозе 0.1 мг/кг (в/б). Эффект дипептида оценивали в тесте распознавания нового объекта, зависимость мнемотропного действия от Trk-рецепторов выявляли, используя соединение K252A – специфический блокатор нейротрофиновых Trk-рецепторов. ГСБ-214 в дозах 0.05 и 0.1 мг/кг статистически значимо предотвращал вызванное скополамином ухудшение долговременной памяти и не влиял на кратковременную. На стрептозотоциновой модели ГСБ-214 полностью устранял ухудшение кратковременной памяти. Мнемотропный эффект ГСБ-214 не регистрировался при блокаде Trk-рецепторов K252A.

brain-derived neurotrophic factordimeric dipeptide mimeticAlzheimer’s diseasescopolaminestreptozotocinmemoryмозговой нейротрофический фактордимерный дипептидный миметикболезнь Альцгеймераскополаминстрептозотоцинпамять2019 Alzheimer’s disease facts and figures // Alzheimer’s Dementia. 2019. V. 15. № 3. P. 321–387.Giuffrida M.L., Copani A., Rizzarelli E. // Aging (Albany. NY). 2018. V. 10. № 8. P. 1791–1792.Iulita M.F., Bistué Millón M.B., Pentz R., Aguilar L.F., Do Carmo S., Allard S., Michalski B., Wilson E.N., Ducatenzeiler A., Bruno M.A., et al. // Neurobiol. Dis. 2017. V. 108. P. 307–323.Amidfar M., de Oliveira J., Kucharska E., Budni J., Kim Y.K. // Life Sci. 2020. V. 257. P. 118020.Wang Z.H., Xiang J., Liu X., Yu S.P., Manfredsson F.P., Sandoval I.M., Wu S., Wang J.Z., Ye K. // Cell Rep. 2019. V. 28. № 3. P. 655.Arancibia S., Silhol M., Moulière F., Meffre J., Höllinger I., Maurice T., Tapia-Arancibia L. // Neurobiol. Dis. 2008. V. 31. № 3. P. 316–326.Nagahara A.H., Mateling M., Kovacs I., Wang L., Eggert S., Rockenstein E., Koo E.H., Masliah E., Tuszynski M.H. // J. Neurosci. 2013. V. 33. № 39. P. 15596–15602.Jiao S.S., Shen L.L., Zhu C., Bu X.L., Liu Y.H., Liu C.H., Yao X.Q., Zhang L.L., Zhou H.D., Walker D.G., et al. // Transl. Psychiatry. 2016. V. 6. № 10. P. e907.Kopec B., Zhao L., Rosa-Molinar E., Siahaan T. // Med. Res. Arch. 2020. V. 8. № 2. P. 2043.Gudasheva T.A., Povarnina P.Y., Tarasiuk A.V., Seredenin S.B. // Med. Res. Rev. 2021. № 41. P. 2746–2774.Longo F.M., Massa S.M. // Nat. Rev. Drug Discov. 2013. V.12. №7. P.507–525.Longo F.M., Massa S.M. // Nat. Rev. Drug Discov. 2013. V. 12. № 7. P. 507–525.Zhang Z., Liu X., Schroeder J.P., Chan C.-B., Song M., Yu S.P., Weinshenker D., Ye K. // Neuropsychopharmacology. 2014. V. 39. № 3. P. 638–650.Aytan N., Choi J.K., Carreras I., Crabtree L., Nguyen B., Lehar M., Blusztajn J.K., Jenkins B.G., Dedeoglu A. // Eur. J. Pharmacol. 2018. V. 828. P. 9.Bollen E., Vanmierlo T., Akkerman S., Wouters C., Steinbusch H.M.W., Prickaerts J. // Behav. Brain Res. 2013. V. 257. P. 8–12.Gudasheva T.A., Tarasyuk A.V., Pomogaibo S.V., Logvinov I.O., Povarnina P.Yu., Antipova T.A., Seredenin S.B. // Russ. J. Bioorganic Chem. 2012. V. 38. № 3. P. 280–290.Гудашева Т.А., Тарасюк А.В., Помогайбо С.В., Логвинов И.О., Поварнина П.Ю., Антипова Т.А., Середенин С.Б. // Биоорган. химия. 2012. Т. 38. № 3. С. 280–290.Gudasheva T.A., Povarnina P., Logvinov I.O., Antipova T.A., Seredenin S.B. // Drug Des. Devel. Ther. 2016. V. 10. P. 3545–3553.Yagubova S.S., Ostrovskaya R.U., Gudasheva T.A., Seredenin S.B. // Bull. Exp. Biol. Med. 2020. V. 169. № 6. P. 712–715.Ягубова С.С., Островская Р.У., Гудашева Т.А., Середенин С.Б. // Бюл. эксп. биол. мед. 2020. Т. 169. № 6. С. 712–715.de la Monte S.M., Wands J.R. // J. Diabetes Sci. Technol. 2008. V. 2. № 6. P. 1101.Ennaceur A., Delacour J. // Behav. Brain Res. 1988. V. 31. № 1. P. 47–59.Antunes M., Biala G. // Cogn. Process. 2012. V. 13. № 2. P. 93–110.Beldjoud H., Barsegyan A., Roozendaal B. // Front. Behav. Neurosci. 2015. V. 9. P. 108.Volkova A.A., Povarnina P.Yu., Nikiforov D.M., Gudasheva T.A., Seredenin S.B.// Pharm. Chem. J. 2022. V. 56. № 4. P. 3–6.Волкова А.А., Поварнина П.Ю., Никифоров Д.М., Гудашева Т.А., Середенин С.Б. // Химико-фармацевтический журн. 2022. Т. 56. № 4. С. 3–6.Richter N., Beckers N., Onur O.A., Dietlein M., Tittgemeyer M., Kracht L., Neumaier B., Fink G.R., Kukolja J. // Brain. 2018. V. 141. № 3. P. 903–915.Ostrovskaya R.U., Mirzoev T.Kh., Firova F.A. // Experimental and Clinical Pharmacology. 2001. V. 64. № 2. P. 11–14.Островская Р.У., Мирзоев Т.Х., Фирова Ф.А. // Эксп. клин. фармакол. 2001. Т. 64. № 2. С. 11–14.van Dam D., De Deyn P.P. // Nat. Rev. Drug Discov. 2006. V. 5. № 11. P. 956–970.Bhuvanendran S., Kumari Y., Othman I., Shaikh M.F. // Front. Pharmacol. 2018. V. 9. P. 665.Rai S., Kamat P.K., Nath C., Shukla R. // J. Neuroimmunol. 2013. V. 254. № 1–2. P. 1–9.Kamat P.K., Kalani A., Rai S., Tota S.K., Kumar A., Ahmad A.S. // Mol. Neurobiol. 2016. V. 53. № 7. P. 4548–4562. https://link.springer.com/article/10.1007/s12035-015-9384-y.Kamat P.K. // Neural Regen. Res. 2015. V. 10. № 7. P. 1050.Salkovic-Petrisic M., Hoyer S. // J. Neural Transm. Suppl. 2007. № 72. P. 217–233.Ravelli K.G., Rosário B. dos A., Camarini R., Hernandes M.S., Britto L.R. // Neurotox. Res. 2017. V. 31. № 3. P. 327–333.Bassani T.B., Turnes J.M., Moura E.L.R., Bonato J.M., Cóppola-Segovia V., Zanata S.M., Oliveira R.M.M.W., Vital M.A.B.F. // Behav. Brain Res. 2017. V. 335. P. 41–54.Afshar S., Shahidi S., Rohani A.H., Komaki A., Asl S.S. // Psychopharmacol. 2018. V. 235. № 10. P. 2809–2822.Mugwagwa A.T., Gadaga L.L., Pote W., Tagwireyi D. // J. Neurodegener. Dis. 2015. V. 2015. P. 1–9.Switon K., Kotulska K., Janusz-Kaminska A., Zmorzynska J., Jaworski J. // Neuroscience. 2017. V. 341. P. 112–153.Hernandez P.J., Abel T. // Neurobiol. Learn Mem. 2008. V. 89. № 3. P. 293–311.Jobim P.F.C., Pedroso T.R., Werenicz A., Christoff R.R., Maurmann N., Reolon G.K., Schröder N., Roesler R. // Behav. Brain Res. 2012. V. 228. № 1. P. 151–158.Porsteinsson A.P., Isaacson R.S., Knox S., Sabbagh M.N., Rubino I. // J. Prev. Alzheimer’s Dis. 2021. V. 8. № 3. P. 371–386.Reichardt L.F. // Philos. Trans. R. Soc. B Biol. Sci. 2006. V. 361. № 1473. P. 1545–1564.Long H.Z., Cheng Y., Zhou Z.W., Luo H.Y., Wen D.D., Gao L.C. // Front. Pharmacol. 2021. V. 12. Р. 648636.