Acta NaturaeActa NaturaeActa Naturae2075-8251Acta Naturae Ltd1170810.32607/actanaturae.11708ReviewsОбзорыReview ArticleGene therapy for Cystic Fibrosis: recent advances and future prospectsГенная терапия муковисцидоза: достижения и перспективыLomunovaMaria A.ЛомуноваМария Андреевна
Russian Federation

Head of Lentiviral Vectors Engineering Divison, PhD Department of Scientific Development

кандидат биологических наук, руководитель Отдела Лентивирусных Технологий, Департамент научного развития

lomunova@biocad.ruGershovichPavel M.ГершовичПавел Михайлович
Russian Federation

Cand. (Biol.) Sci., Director of the Department for the Development of Gene Therapeutic Products

кандидат биологических наук, Директор департамента разработки генотерапевтических препаратов

gershovich@biocad.ruJSC BIOCADАО Биокад0308202315220312203202230032023Copyright ©; 2023, Lomunova M.A., Gershovich P.M.Copyright ©; 2023, Ломунова М.А., Гершович П.М.2023Lomunova M.A., Gershovich P.M.Ломунова М.А., Гершович П.М.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://actanaturae.ru/2075-8251/article/view/11708

Gene replacement therapies are novel therapeutic approaches that seek to tackle hereditary diseases caused by a congenital deficiency in a particular gene, when a functional copy of a gene can be delivered to the cells and tissues using various delivery systems. To do this, viral particles carrying a functional copy of the gene of interest and various nonviral gene delivery systems, including liposomes, nanoparticles, etc., can be used. In this review, we discuss the state of current knowledge regarding the molecular mechanisms and types of genetic mutations that lead to cystic fibrosis and highlight recent developments in gene therapy that can be leveraged to correct these mutations and to restore the physiological function of the carrier protein transporting sodium and chlorine ions in the airway epithelial cells. Restoration of carrier protein expression could lead to the normalization of ion and water transport across the membrane and induce a decrease in the viscosity of airway surface fluid, which is one of the pathological manifestations of this disease. This review also summarizes recently published preclinical and clinical data for various gene therapies to allow one to make some conclusions about future prospects for gene therapy in cystic fibrosis treatment.

Одним из современных подходов терапии наследственных заболеваний, вызванных врожденным дефицитом того или иного гена в организме, является заместительная генная терапия, при которой функциональную копию гена доставляют в клетки и ткани с помощью различных систем доставки. Для этого могут быть использованы как вирусные частицы, несущие в себе целевой трансген, так и различные невирусные методы доставки генетического материала с помощью липосом, наночастиц и др. В представленном обзоре рассмотрены молекулярно-генетические механизмы и типы генетических мутаций, приводящих к возникновению муковисцидоза, а также описаны современные подходы генной терапии, которые могут быть использованы для коррекции этих мутаций и восстановления нормального функционирования белка-переносчика ионов натрия и хлора в клетках эпителия респираторной системы. Восстановление экспрессии этого белка приведет к нормализации трансмембранного транспорта ионов и воды и, таким образом, к снижению вязкости поверхностной жидкости дыхательных путей, что является одним из патологических проявлений этого заболевания. Также в обзоре приведены результаты доклинических и клинических исследований различных генотерапевтических препаратов, которые позволяют сделать выводы о возможных перспективах применения генной терапии для терапии муковисцидоза.

gene therapycystic fibrosisCFTRviral vectornanoparticlesгенная терапиямуковисцидозCFTRвирусный векторнаночастицыClassification of cystic fibrosis and related disorders. Report of a Joint Working Group of WHO/ICF (M)A/ECFS/ECFTN. World Health Organization. // J. Cyst. Fibros. 2002. V. 1. P. 5–8.Orlov A.V., Simonova O.I., Roslavtseva E.A., Shadrin D.I. Cystic Fibrosis (clinical aspects, diagnostics, treatment, rehabilitation, clinical examination): Textbook for doctors. St. Petersburg: North-Western State Medical University. I.I. Mechnikov, 2014. 160 p.Орлов А.В., Симонова О.И., Рославцева Е.А., Шадрин Д.И. Муковисцидоз (клиническая картина, диагностика, лечение, реабилитация, диспансеризация): Учебное пособие для врачей. СПб.: Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова, 2014. 160 с.Baranov A.A., Namazova-Baranova L.S., Simonova O.I., Kashirskaya N.Yu., Roslavtseva E.A., Gorinova Yu.V., Krasovskiy S.A., Selimzyanova L.R. // Pediatric pharmacology. 2015. V. 12. №5. P. 589–604.Баранов А.А., Намазова-Баранова Л.С., Симонова О.И., Каширская Н.Ю., Рославцева Е.А., Горинова Ю.В., Красовский С.А., Селимзянова Л.Р. // Педиатрическая фармакология. 2015. Т. 12. № 5. С. 589–604.Clinical recommendations. Cystic Fibrosis: microbiological diagnosis of chronic respiratory infection. Ministry of Health of the, 2020.Клинические рекомендации. Кистозный фиброз (муковисцидоз): микробиологическая диагностика хронической респираторной инфекции. Минздрав РФ, 2020.Yan Z., McCray P.B., Engelhardt J.F. // Hum. Mol. Genet. 2019. V. 28. № R1. P. R88–R94.Smirnikhina S.A., Lavrov A.V. // Genes & Cells. 2018. V. 13. № 3. P. 23–31.Смирнихина С.А., Лавров А.В. // Гены & клетки. 2018. Т. 13. № 3. С. 23–31.Bradley S.Q., Steven M.R. // BMJ. 2016. V. 352. P. i859.Bradley S.Q., Steven M.R. // BMJ. 2016. V. 352. i859.Gembitskaya T.T., Chermensky A.G. // Pulmology and Allergology. 2011. V. 4. P. 35–39.Гембицкая Т.Е., Черменский А.Г. // Пульмонология и аллергология. 2011. T. 4. C. 35–39.Clunes M.T., Boucher R.C. // Drug Discov. Today Dis. Mech. 2007. V. 4. P. 63–72.Krasosvky S.A., Samoilenko V.A., Amelina E.L. // Practical Immunology. 2013. V. 1. P. 42–46.Красовский С.А., Самойленко В.А., Амелина Е.Л. // Практическая пульмонология. 2013. Т. 1. C. 42–46.Rubin B.K. // Paediatric Respir. Rev. 2007. V. 8. № 1. P. 4–7.Ostedgaard L.S., Moninger T.O., McMenimen J.D., Sawin N.M., Parker C.P., Thornell I.M., Powers L.S., Gansemer N.D., Bouzek D.C., Cook D.P., et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2017. V. 114. № 26. P. 6842–6847.Boucher R.C. // Trends Mol. Med. 2007. V. 13. P. 231–240.Matsui H., Verghese M.W., Kesimer M., Schwab U.E., Randell S.H., Sheehan J.K., Grubb B.R., Boucher R.C. // J. Immunol. 2005. V. 175. № 2. P. 1090–1099.Kerem B., Rommens J.M., Buchanan J.A., Markiewicz D., Cox T.K., Chakravarti A., Buchwald M., Tsui L.C. // Science. 1989. V. 245. № 4922. P. 1073–1080.Rommens J.M., Iannuzzi M.C., Kerem B., Drumm M.L., Melmer G., Dean M., Rozmahel R., Cole J.L., Kennedy D., Hidaka N., et al. // Science. 1989. V. 245. № 4922. P. 1059–1065.Fajac I., Wainwright C.E. // Presse Med. 2017. V. 46. № 6. Pt 2. P. e165–e175.Welsh M.J., Smith A.E. // Cell. 1993. V. 73. № 7. P. 1251–1254.Maiuri L., Raia V., Kroemer G. // Cell Death Differ. 2017. V. 24. № 11. P. 1825–1844.Ameen N., Silvis M., Bradbury N.A. // J. Cyst. Fibros. 2007. V. 6. № 1. P. 1–14.Meng X., Clews J., Martin E.R., Ciuta A.D., Ford R.C. // Biochem. Soc. Trans. 2018. V. 46. № 5. P. 1093–1098.Meng X., Clews J., Kargas V., Wang X., Ford R.C. // Cell Mol. Life Sci. 2017. V. 74. № 1. P. 23–38.Cooney A.L., McCray P.B., Sinn P.L. // Genes (Basel). 2018. V. 9. № 11. P. 538.Burgener E.B., Moss R.B. // Curr. Opin. Pediatr. 2018. V. 30. № 3. P. 372–377.Burney T.J., Davies J.C. // Appl. Clin. Genet. 2012. V. 5. P. 29–36.Zabner J., Couture L.A., Gregory R.J., Graham S.M., Smith A.E., Welsh M.J. // Cell. 1993. V. 75. P. 207–216.Crystal R.G., McElvaney N.G., Rosenfeld M.A., Chu C.S., Mastrangeli A., Hay J.G., Brody S.L., Jaffe H.A., Eissa, N.T., Danel, C. // Nat. Genet. 1994. V. 8. P. 42–51.Crystal R.G., McElvaney N.G., Rosenfeld M.A., Chu C.S., Mastrangeli A., Hay J.G., Brody S.L., Jaffe H.A., Eissa N.T., Danel C. // Nat. Genet. 1994. V. 8. P. 42–51.Boucher R.C., Knowles M.R., Johnson L.G., Olsen J.C., Pickles R., Wilson J.M., Engelhardt J., Yang Y., Grossman M. // Hum. Gene Ther. 1994. V. 5. P. 615–639.Zuckerman J.B., Robinson C.B., McCoy K.S., Shell R., Sferra T.J., Chirmule N., Magosin S.A., Propert K.J., Brown-Parr E.C., Hughes J.V., et al. // Hum. Gene Ther. 1999. V. 10. № 18. P. 2973–2985.Wagner J.A., Nepomuceno I.B., Messner A.H., Moran M.L., Batson E.P., Dimiceli S., Brown B.W., Desch J.K., Norbash A.M., Conrad C.K., et al. // Hum. Gene Ther. 2002. V. 13. № 11. P. 1349–1359.Moss R.B., Milla C., Colombo J., Accurso F., Zeitlin P.L., Clancy J.P., Spencer L.T., Pilewski J., Waltz D.A., Dorkin H.L., et al. // Hum. Gene Ther. 2007. V. 18. № 8. P. 726–732.Flotte T.R., Zeitlin P.L., Reynolds T.C., Heald A.E., Pedersen P., Beck S., Conrad C.K., Brass-Ernst L., Humphries M., Sullivan K., et al. // Hum. Gene Ther. 2003. V. 14. № 11. P. 1079–1088.Alton E.W., Beekman J.M., Boyd A.C., Brand J., Carlon M.S., Connolly M.M., Chan M., Conlon S., Davidson H.E., Davies J.C., et al. // Thorax. 2017. V. 72. № 2. P. 137–147.Alton E.W., Armstrong D.K., Ashby D., Bayfield K.J., Bilton D., Bloomfield E.V., Boyd A.C., Brand J., Buchan R., Calcedo R., et al. // Lancet Respir. Med. 2015. V. 3. № 9. P. 684–691.Alton E.W., Stern M., Farley R., Jaffe A., Chadwick S.L., Phillips J., Davies J., Smith S.N., Browning J., Davies M.G., et al. // Lancet. 1999. V. 353. № 9157. P. 947–954.Caplen N.J., Alton E.W., Middleton P.G., Dorin J.R., Stevenson B.J., Gao X., Durham S.R., Jeffery P.K., Hodson M.E., Coutelle C., et al. // Nat. Med. 1995. V. 1. № 1. P. 39–46.Yoshimura K., Rosenfeld M.A., Nakamura H., Scherer E.M., Pavirani A., Lecocq J.P., Crystal R.G. // Nucl. Acids Res. 1992. V. 20. P. 3233–3240.Ruiz F.E., Clancy J.P., Perricone M.A., Bebok Z., Hong J.S., Cheng S.H., Meeker D.P., Young K.R., Schoumacher R.A., Weatherly M.R., et al. // Hum. Gene Ther. 2001. V. 12. № 7. P. 751–761.Sermet-Gaudelus I., Clancy J.P., Nichols D.P., Nick J.A., De Boeck K., Solomon G.M., Mall M.A., Bolognese J., Bouisset F., den Hollander W., et al. // J. Cyst. Fibros. 2019. V. 18. № 4. P. 536–542.Knowles M.R., Hohneker K.W., Zhou Z., Olsen J.C., Noah T.L., Hu P.C., Leigh M.W., Engelhardt J.F., Edwards L.J., Jones K.R., et al. // N. Engl. J. Med. 1995. V. 333. P. 823–831.Crystal R.G., Jaffe A., Brody S., Mastrangeli A., McElvaney N.G., Rosenfeld M., Chu C.S., Danel C., Hay J., Eissa T. // Hum. Gene Ther. 1995. V. 6. P. 643–666.Kushwah R., Cao H., Hu J. // J. Immunol. 2008. V. 180. № 6. P. 4098–4108.Yan Z., Stewart Z.A., Sinn P.L., Olsen J.C., Hu J., McCray P.B., Engelhardt J.F. // Hum. Gene Ther. Clin. Dev. 2015. V. 26. P. 38–49.Cao H., Ouyang H., Grasemann H., Bartlett C., Du K., Duan R., Shi F., Estrada M., Seigel K.E., Coates A.L., et al. // Hum. Gene Ther. 2018. V. 29. P. 643–652.Cooney A.L., Singh B.K., Loza L.M., Thornell I.M., Hippee C.E., Powers L.S., Ostedgaard L.S., Meyerholz D.K., Wohlford-Lenane C., Stoltz D.A., et al. // Nucl. Acids Res. 2018. V. 46. P. 9591–9600.Nemudriy A.A., Valetdinova K.R., Medvedev S.P., Zakiyan S.M. // Acta Naturae. 2014. V. 6. № 3. P.20–42.Немудрый А.А., Валетдинова К.Р., Медведев С.П., Закиян С.М. // Acta Naturae. 2014. Т. 6. № 3. С. 20–42.Xia E., Zhang Y., Cao H., Li J., Duan R., Hu J. // Genes (Basel). 2019. V. 10. № 1. P. 39.Zhou Z.P., Yang L.L., Cao H., Chen Z.R., Zhang Y., Wen X.-Y., Hu J. // Hum. Gene Ther. 2019. V. 30. № 9. P. 1101–1116.Zhou Z.P., Yang L.L., Cao H., Wen X.-Y., Hu J. // ASGCT meeting 2019. Mol. Therapy. V. 27. № 4S1.Guggino W.B., Cebotaru L. // Expert Opin. Biol. Ther. 2017. V. 17. № 10. P. 1265–1273.Steines B., Dickey D.D., Bergen J., Excoffon K.J., Weinstein J.R., Li X., Yan Z., Abou Alaiwa M.H., Shah V.S., Bouzek D.C., et al. // JCI Insight. 2016. V. 1. № 14. P. e88728.McClain L.E., Davey M.G., Zoltick P.W., Limberis M.P., Flake A.W., Peranteau W.H. // J. Pediatr. Surg. 2016. V. 51. P. 879–884.Yan Z., Feng Z., Sun X., Zhang Y., Zou W., Wang Z., Jensen-Cody C., Liang B., Park S.Y., Qiu J., et al. // Hum. Gene Ther. 2017. V. 28. P. 612–625.Vidovic D., Carlon M.S., da Cunha M.F., Dekkers J.F., Hollenhorst M.I., Bijvelds M.J., Ramalho A.S., van den Haute C., Ferrante M., Baekelandt V., et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2016. V. 193. P. 288–298.Yan Z., Sun X., Feng Z., Li G., Fisher J.T., Stewart Z.A., Engelhardt J.F. // Hum. Gene Ther. 2015. V. 26. P. 334–346.Ostedgaard L.S., Rokhlina T., Karp P.H., Lashmit P., Afione S., Schmidt M., Zabner J., Stinski M.F., Chiorini J.A., Welsh M.J. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2005. V. 102. P. 2952–2957.Yan Z., Keiser N.W., Song Y., Deng X., Cheng F., Qiu J., Engelhardt J.F. // Mol. Ther. 2013. V. 21. P. 2181–2194.Yan Z., Zou W., Feng Z., Shen W., Park S.Y., Deng X., Qiu J., Engelhardt J.F. // Hum. Gene Ther. 2019. V. 30. P. 556–570.Limberis M.P., Vandenberghe L.H., Zhang L., Pickles R.J., Wilson J.M. // Mol. Ther. 2007. V. 15. № 1. P. S160. doi: 10.1016/S1525-0016(16)44621-6.Limberis M.P., Vandenberghe L.H., Zhang L., Pickles R.J., Wilson J.M. // Mol. Ther. 2007. V. 15. № 1. P. S160. doi: 10.1016/S1525-0016(16)44621-6Kurosaki F., Uchibori R., Mato N., Sehara Y., Saga Y., Urabe M., Mizukami H., Sugiyama Y., Kume A. // Gene Ther. 2017. V. 24. P. 290–297.Halbert C.L., Allen J.M., Miller A.D. // J. Virol. 2001. V. 75. № 14. P. 6615–6624.Duncan G.A., Kim N., Colon-Cortes Y., Rodriguez J., Mazur M., Birket S.E., Rowe S.M., West N.E., Livraghi-Butrico A., Boucher R.C., et al. // Mol. Ther. Meth. Clin. Dev. 2018. V. 9. P. 296–304.Wille P.T., Rosenjack J., Cotton C., Kelley T., Padegimas L., Miller T.J. // J. Cyst. Fibros. 2019. V. 18. P. S39. doi: 10.1016/S1569-1993(19)30241-3.Wille P.T., Rosenjack J., Cotton C., Kelley T., Padegimas L., Miller T.J. // J. Cyst. Fibros. 2019. V. 18. P. S39. doi: 10.1016/S1569-1993(19)30241-3Cherenkova E.E., Islamov R.R., Rizvanov A.A. // Intern. J. Appl.& Fundam. Res. 2013. V. 11. № 2. P.57–58.Черенкова Е.Е., Исламов Р.Р., Ризванов А.А. // Международный журн. прикладных и фундаментальных исследований. 2013. Т. 11. № 2. С. 57–58.Marquez Loza L.I., Yuen E.C., McCray P.B. Jr. // Genes (Basel). 2019. V. 10. № 3. P. 218.Cooney A.L., Abou Alaiwa M.H., Shah V.S., Bouzek D.C., Stroik M.R., Powers L.S., Gansemer N.D., Meyerholz D.K., Welsh M.J., Stoltz D.A., Sinn P.L., McCray P.B. Jr. // JCI Insight. 2016. V. 1. № 14. P. e88730.Cooney A.L., Abou Alaiwa M.H., Shah V.S., Bouzek D.C., Stroik M.R., Powers L.S., Gansemer N.D., Meyerholz D.K., Welsh M.J., Stoltz D.A., et al. // JCI Insight. 2016. V. 1. № 14. P. e88730.Alton E.W., Boyd A.C., Porteous D.J., Davies G., Davies J.C., Griesenbach U., Higgins T.E., Gill D.R., Hyde S.C., Innes J.A., et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2015. V. 192. P. 1389–1392.Robinson E., MacDonald K.D., Slaughter K., McKinney M., Patel S., Sun C., Sahay G. // Mol. Ther. 2018. V. 26. № 8. P. 2034–2046.Mastorakos P., da Silva A.L., Chisholm J., Song E., Choi W.K., Boyle M.P., Morales M.M., Hanes J., Suk J.S. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2015. V. 112. P. 8720–8725.Quijano E., Bahal R., Ricciardi A., Saltzman W.M., Glazer P.M. // J. Biol. Med. 2017. V. 90. № 4. P. 583–598.McNeer N.A., Anandalingam K., Fields R.J., Caputo C., Kopic S., Gupta A., Quijano E., Polikoff L., Kong Y., Bahal R., et al. // Nat. Commun. 2015. V. 6. P. 6952.Piotrowski-Daspit A.S., Barone C., Kauffman A.C., Lin C.Y., Nguyen R., Gupta A., Glazer P.M., Saltzman W.M., Egan M.E. // J. Cyst. Fibros. 2021. V. 20. P. S277. doi: 10.1016/S1569-1993(21)02005-1.Piotrowski-Daspit A.S., Barone C., Kauffman A.C., Lin C.Y., Nguyen R., Gupta A., Glazer P.M., Saltzman W.M., Egan M.E. // J. Cyst. Fibros. 2021. V. 20. P. S277. doi: 10.1016/S1569-1993(21)02005-1Papaioannou I., Simons J.P., Owen J.S. // Expert Opin. Biol. Ther. 2012. V. 12. № 3. P. 329–342.Beumer W., Swildens J., Henig N., Anthonijsz H., Biasutto, P., Teresinha L., Ritsema T. // J. Cyst. Fibros. 2015. V. 14. P. S1. doi: 10.1016/S1569-1993(15)30002-3Beumer W., Swildens J., Henig N., Anthonijsz H., Biasutto P., Teresinha L., Ritsema T. // J. Cyst. Fibros. 2015. V. 14. P. S1. doi: 10.1016/S1569-1993(15)30002-3Brinks V., Lipinska K., Koppelaar M., Matthee B., Button B.M., Livraghi-Butrico A., Henig N. // J. Cyst. Fibros. 2016. V. 15. № 1. P. S31. doi: 10.1016/S1569-1993(16)30168-0.Brinks V., Lipinska K., Koppelaar M., Matthee B., Button B.M., Livraghi-Butrico A., Henig N. // J. Cyst. Fibros. 2016. V. 15. № 1. P. S31. doi: 10.1016/S1569-1993(16)30168-0Beumer W., Swildens J., Leal T., Noel S., Anthonijsz H., van der Horst G., Kuiperij-Boersma H., Potman M., van Putten C., Biasutto P., et al. // PLoS One. 2019. V. 14. № 6. P. e0219182.Brinks V., Lipinska K., Jager M., Beumer W., Button B., Livraghi A., Henig N., Matthee B. // J. Aerosol Med. Pulmonary Drug Delivery. 2019. V. 32. № 5. P. 303–316.Sermet-Gaudelus I., Clancy J.P., Nichols D.P., Nick J.A., De Boeck K., Solomon G.M., Mall M.A., Bolognese J., Bouisset F., den Hollander W., et al. // J. Cyst. Fibros. 2019. V. 18. № 4. P. 536–542.