The E1A adenoviral protein required for the initiation of the viral life cycle is being actively studied as a sensitizing agent in the combination therapy of cancer, and tumors with activated Ras in particular. We investigated the role played by the Ras signaling pathway in the regulation of E1A protein stability and showed that overexpression of activated Ras increases the basal level of E1A, but enhances the degradation of the E1A protein under treatment with histone deacetylase inhibitors (HDIs). It has been found that the MAP kinase ERK is the key factor in E1A stabilization, and ERK inactivation upon HDI treatment reduces the E1A protein level. Our results indicate that the combination treatment of tumors with activated Ras using adenoviral E1A and HDI has limitations attributed to intense HDI-dependent degradation of E1A. Nevertheless, the established contribution of ERK kinase to the regulation of E1A stability can be used to search for new effective drug combinations based on the adenoviral E1A protein.
Аденовирусный белок Е1А, необходимый для реализации жизненного цикла вируса, активно изучается в связи с его возможным применением в качестве сенсибилизирующего агента в комбинированной терапии рака, в частности опухолей с активированным Ras. Мы изучили роль сигнального пути Ras в регуляции стабильности E1A и показали, что при сверхэкспрессии активированного Ras в E1A-экспрессирующих клетках увеличивается содержание E1A и при этом усиливается его деградация при действии ингибиторов гистоновых деацетилаз (ИГД). Установлено, что ключевым фактором стабилизации E1A является MAP-киназа ERK, которая инактивируется при действии ИГД, что приводит к деградации белка E1A. Полученные результаты указывают на то, что возможности применения аденовирусного E1A и ингибиторов деацетилаз гистонов в комбинированной терапии опухолей с активированным Ras ограничены ввиду интенсивной ИГД-зависимой деградации E1A. Тем не менее участие MAP-киназы ERK в регуляции стабильности E1A может быть использовано для подбора эффективных комбинаций препаратов на основе аденовирусного белка E1A.