Acta NaturaeActa NaturaeActa Naturae2075-8251Acta Naturae Ltd1165210.32607/actanaturae.11652ReviewsОбзорыReview ArticleFavipiravir and Its Structural Analogs: Antiviral Activity and Synthesis MethodsФавипиравир и его структурные аналоги: антивирусная активность, способы синтезаKonstantinovaIrina D.КонстантиноваИрина Дмитриевна
Russian Federation
kid1968@yandex.ruAndronovaValeria L.АндроноваВалерия Львовна
Russian Federation
kid1968@yandex.ruFateevIlya V.ФатеевИлья Владимирович
Russian Federation
kid1968@yandex.ruEsipovRoman S.ЕсиповРоман Станиславович
Russian Federation
kid1968@yandex.ruShemyakin and Ovchinnikov Institute of Bioorganic Chemistry, Russian Academy of SciencesИнститут биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАНFSBI «National Research Centre for Epidemiology and Microbiology named after the honorary academician N.F. Gamaleya» of the Ministry of Health of RussiaНациональный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика Н.Ф. Гамалеи Министерства здравоохранения России2107202214216380812202124052022Copyright ©; 2022, Konstantinova I.D., Andronova V.L., Fateev I.V., Esipov R.S.Copyright ©; 2022, Константинова И.Д., Андронова В.Л., Фатеев И.В., Есипов Р.С.2022Konstantinova I.D., Andronova V.L., Fateev I.V., Esipov R.S.Константинова И.Д., Андронова В.Л., Фатеев И.В., Есипов Р.С.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://actanaturae.ru/2075-8251/article/view/11652

1,4-Pyrazine-3-carboxamide-based antiviral compounds have been under intensive study for the last 20 years. One of these compounds, favipiravir (6-fluoro-3-hydroxypyrazine-2-carboxamide, T-705), is approved for use against the influenza infection in a number of countries. Now, favipiravir is being actively used against COVID-19. This review describes the in vivo metabolism of favipiravir, the mechanism of its antiviral activity, clinical findings, toxic properties, and the chemical synthesis routes for its production. We provide data on the synthesis and antiviral activity of structural analogs of favipiravir, including nucleosides and nucleotides based on them.

Противовирусные соединения на основе 1,4-пиразин-3-карбоксамида активно изучаются последние 20 лет. Одно из соединений этого класса – фавипиравир (6-фтор-3-гидроксипиразин-2-карбоксамид, Т-705) – в ряде стран разрешен к применению против гриппозной инфекции. В настоящее время фавипиравир используют в качестве средства против COVID-19. В обзоре описаны метаболизм фавипиравира in vivo, механизм его противовирусного действия, результаты клинического изучения, токсические свойства, химические подходы к его получению. Приведены данные о синтезе и противовирусной активности структурных аналогов фавипиравира, в том числе нуклеозидов и нуклеотидов на их основе.

6-fluoro-3-oxopyrazine-2-carboxamidefavipiravirpyrazine-2-carboxamideinfluenzaSARS-CoV-26-фтор-3-гидроксипиразин-2-карбоксамидфавипиравирпиразин-2-карбоксамидгриппSARS-CoV-2РНФRussian Science Foundation21-13-00429Woolhouse M., Scott F., Hudson Z., Howey R., Chase-Topping M. // Philosophical Transactions Royal Soc. B-Biol. Sci. 2012. V. 367. № 1604. Р. 2864–2871. doi: 10.1098/rstb.2011.0354Carrasco-Hernandez R., Jácome R., López Vidal Y., Ponce de León S. / ILAR J. 2017. V. 58 № 3. P. 343–358. doi: 10.1093/ilar/ilx026Carrasco-Hernandez R., Jácome R., López Vidal Y., Ponce de León S. // ILAR J. 2017. V. 58 № 3. P. 343–358. doi: 10.1093/ilar/ilx026Pilkington V., Pepperrell T., Hill A. // J. Virus Eradication. 2020. V. 6(2). P. 45–51. doi: 10.1016/S2055-6640(20)30016-9Kolb V.M. // Progress Drug Res. 1997. V. 48. P. 195–232. doi: 10.1007/978-3-0348-8861-5_8Mahmoud S., Hasabelnaby S., Hammad S., Sakr T. // J. Adv. Pharmacy Res. 2018. V. 2. № 2. P. 73–88. doi: 10.21608/aprh.2018.5829Furuta Y., Takahashi K., Fukuda Y., Kuno M., Kamiyama T., Kozaki K., Nomura N., Egawa H., Minami S., Watanabe Y., et al. // Antimicrob. Agents Chemother. 2002. V. 46. № 4. Р. 977–981. doi: 10.1128/AAC.46.4.977-981.2002Furuta Y., Takahashi K., Shiraki K., Sakamoto K., Smee D.F., Barnard D.L., Gowen B.B., Julander J. G., Morrey J. D.// Antiviral Res. 2009. V. 82. Р. 95–102. doi: 10.1016/j.antiviral.2009.02.198Furuta Y., Takahashi K., Shiraki K., Sakamoto K., Smee D.F., Barnard D.L., Gowen B.B., Julander J.G., Morrey J. D.// Antiviral Res. 2009. V. 82. Р. 95–102. doi: 10.1016/j.antiviral.2009.02.198Furuta Y., Komeno T., Nakamura T. // Proc. Jpn. Acad. Ser. B Phys. Biol. Sci. 2017. V. 93. № 7. Р. 449–463. doi: 10.2183/pjab.93.027De Clercq E., Li G. // Clin. Microbial. Rev. 2016. V. 29. № 3. Р. 695–747. doi: 10.1128/CMR.00102-15Delang L., Abdelnabi R., Neyts J. // Antiviral Res. 2018. V. 153. Р. 85–94. doi: 10.1016/j.antiviral.2018.03.003Furuta Y., Gowen B.B., Takahashi K., Shiraki K., Smee D.F., Barnard D.L. // Antiviral Res. 2013. V. 100. № 2. Р. 446–454. doi: 10.1016/j.antiviral.2013.09.015L’Huillier A.G., Abed Y., Petty T.J., Cordey S., Thomas Y., Bouhy X., Schibler M., Simon A., Chalandon Y., van Delden C., et al. // J. Infect. Dis. 2015. V. 212. № 1. P. 1726–1734. doi: 10.1093/infdis/jiv288Sleeman K., Mishin V.P., Deyde V.M., Furuta Y., Klimov A.I., Gubareva L.V. // Antimicrob. Agents Chemother. 2010. V. 54. № 6. Р. 2517–2524. doi: 10.1128/AAC.01739-09Kiso M., Takahashi K., Sakai-Tagawa Y., Shinya K., Sakabe S., Le Q.M., Ozawa M., Furuta Y., Kawaoka Y. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010. V. 107. № 2. Р. 882–887. doi: 10.1073/pnas.0909603107Watanabe T., Kiso M., Fukuyama S., Nakajima N., Imai M., Yamada S., Murakami S., Yamayoshi S., Iwatsuki-Horimoto K., Sakoda Y., et al. // Nature. 2013. V. 501. № 7468. Р. 551–555. doi: 10.1038/nature12392Smee D.F., Hurst B.L., Wong M.H., Bailey K.W., Tarbet E.B., Morrey J.D., Furuta Y. //Antimicrob. Agents Chemother. 2010. V. 54. № 1. Р. 126–133. doi: 10.1128/AAC.00933-09Marathe B., Wong S.S., Vogel P., Garcia-Alcalde F., Webster R.G., Webby R.J., Najera I., Govorkova E.A. // Sci. Rep. 2016. V. 6. P. 26742. doi: 10.1038/srep26742Smee D.F., Tarbet E.B., Furuta Y., Morrey J.D., Barnard D.L. // Future Virol. 2013. V. 8. № 11. Р. 1085–1094. doi: 10.2217/fvl.13.98Tarbet E.B., Maekawa M., Furuta Y., Babu Y.S., Morrey J.D., Smee D.F. // Antiviral Res. 2012. V. 94. № 1. Р. 103–110. doi: 10.1016/j.antiviral.2012.03.001Furuta Y., Takahashi K., Kuno-Maekawa M., Sangawa H., Uehara S., Kozaki K., Nomura N., Egawa H., Shiraki K. // Antimicrob. Agents Chemother. 2005. V. 49. № 3. P. 981–986. doi: 10.1128/AAC.49.3.981-986.2005Naesens L., Guddat L.W., Keough D.T., van Kuilenburg A.B., Meijer J., Vande Voorde J., Balzarini J. // Mol. Pharmacol. 2013. V. 84. № 4. P. 615–629. doi: 10.1124/mol.113.087247Sangawa H., Komeno T., Nishikawa H., Yoshida A., Takahashi K., Nomura N., Furuta Y. // Antimicrob. Agents Chemother. 2013. V. 57. № 11. P. 5202–5208. doi: 10.1128/AAC.00649-13Davidson S. // Front. Immunol. 2018. V. 9. P. 1946. doi: 10.3389/fimmu.2018.01946Cheung P.P.H., Watson S.J., Choy K.-T., Sia S.F., Wong D.D.Y., Poon L.L.M., Kellam P., Guan Y., Peiris J.S.M., Yen H.-L. // Nat. Commun. 2014. V. 5. № 1. P. 1–13. doi: 10.1038/ncomms5794Goldhill D.H., Te Velthuis A.J., Fletcher R.A., Langat P., Zambon M., Lackenby A., Barclay W.S. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2018. V. 115. № 45. P. 11613–11618. doi: 10.1073/pnas.1811345115Delang L., Segura Guerrero N., Tas A., Querat G., Pastorino B., Froeyen M., Dallmeier K., Jochmans D., Herdewijn P., Bello F., et al. // J. Antimicrob. Chemother. 2014. V. 69. № 10. P. 2770–2784. doi: 10.1093/jac/dku209Abdelnabi R., Morais A.T.S., Leyssen P., Imbert I., Beaucourt S., Blanc H., Froeyen M., Vignuzzi M., Canard B., Neyts J., et al. // J. Virol. 2017. V. 91. № 1–2. pii: e00487-17. doi: 10.1128/JVI.00487-17Jin Z., Smith L.K., Rajwanshi V.K., Kim B., Deval J. // PLoS One. 2013. V. 8. № 7. P. e68347. doi: 10.1371/journal.pone.0068347Baranovich T., Wong S.S., Armstrong J., Marjuki H., Webby R.J., Webster R.G., Govorkova E. A.// J. Virol. 2013. V. 87. P. 3741–3751. doi: 10.1128/JVI.02346-12Baranovich T., Wong S.S., Armstrong J., Marjuki H., Webby R.J., Webster R.G., Govorkova E.A.// J. Virol. 2013. V. 87. P. 3741–3751. doi: 10.1128/JVI.02346-12de Avila A.I., Gallego I., Soria M.E., Gregori J., Quer J., Esteban J.I., Rice C.M., Domingo E., Perales C. // PLoS One. 2016. V. 11. № 10. P. e0164691. doi: 10.1371/journal.pone.0164691Escribano-Romero E., Jimenez de Oya N., Domingo E., Saiz J.C. // Antimicrob. Agents Chemother. 2017. V. 61. № 11. pii: e01400-17. doi: 10.1128/AAC.01400-17Qiu L., Patterson S.E., Bonnac L.F., Geraghty R.J. // PLoS Neglected Trop. Dis. 2018. V. 12. № 4. Р. e0006421. doi: 10.1371/journal.pntd.0006421Guedj J., Piorkowski G., Jacquot F., Madelain V., Nguyen T.H.T., Rodallec A., Gunther S., Carbonnelle C., Mentre F., Raoul H., et al. // PLoS Med. 2018. V. 15. № 3. P. e1002535. doi: 10.1371/journal.pmed.1002535Schuster P. // Curr. Top. Microbiol. Immunol. 2016. V. 392. P. 61–120. doi: 10.1007/82_2015_469Pauly M.D., Procario M.C., Lauring A.S. // Elife. 2017. V. 6. e26437. doi: 10.7554/eLife.26437.001Perales C., Martin V., Domingo E. // Curr. Opin. Virol. 2011. V. 1. P. 419–422. doi: 10.1016/j.coviro.2011.09.001Hayden F.G., Shindo N. // Curr. Opin. Infect. Dis. 2019. V. 32. № 2. P. 176–186. doi: 10.1097/QCO.0000000000000532de Almeida S.M.V., Soares J.C.S., dos Santos K.L., Alves J.E.F., Ribeiro A.G., Jacob Í.T.T., da Silva Ferreira C.J., dos Santos J.C., de Oliveira J.F., de Carvalho Junior L.B., // Bioorganic & Med. Chem. 2020. V. 28. № 23. P. 115757. doi: 10.1016/j.bmc.2020.115757de Almeida S.M.V., Soares J.C.S., dos Santos K.L., Alves J.E.F., Ribeiro A.G., Jacob Í.T.T., da Silva Ferreira C.J., dos Santos J.C., de Oliveira J.F., de Carvalho Junior L.B. // Bioorganic & Med. Chem. 2020. V. 28. № 23. P. 115757. doi: 10.1016/j.bmc.2020.115757Lima W.G., Brito J.C.M., Overhage J., da Cruz Nizer W.S. // Arch. Virol. 2020. V. 165. P. 1729–1737. doi: 10.1007/s00705-020-04693-5Danta C.C. // ACS Chem. Neurosci. 2020. V. 11. № 15. P. 2137–2144. doi: 10.1021/acschemneuro.0c00335Konstantinidou S.K., Papanastasiou I.P. // Exp. Ther. Med. 2020. V. 20. P. 1845–1855. doi: 10.3892/etm.2020.8905Wang M., Cao R., Zhang L., Yang X., Liu J., Xu M., Shi Z., Hu Z., Zhong W., Xiao G. // Cell Res. 2020. V. 30. № 3. P. 269–271. doi: 10.1038/s41422-020-0282-0Choy K.-T., Wong A.Y-L., Kaewpreedee P., Sia S.F., Chen D., Hui K.P.Y., Chu D.K.W., Chan M.C.W., Cheung P.P.-H., Huang X., et al. // Antiviral. Res. 2020. V. 178. P. 104786. doi: 10.1016/j.antiviral.2020.104786Jin Z., Kinkade A., Behera I., Chaudhuri S., Tucker K., Dyatkina N., Rajwanshi V.K., Wang G., Jekle A., Smith D.B. // Antiviral Res. 2017. V. 143. P. 151–161. doi: 10.1016/j.antiviral.2017.04.005Chen C., Zhang Y., Huang J., Yin P., Cheng Z., Wu J., Chen S., Zhang Y., Chen B., Lu M., et al. // Front. Pharmacol. 2021. V. 21. Art. 683296. doi: 10.3389/fphar.2021.683296Cai Q., Yang M., Liu D., Chen J., Shu D., Xia J., Liao X., Gu Y., Cai Q., Yang Y., et al. // Engineering. 2020. V. 6. P. 1192–1198. doi: 10.1016/j.eng.2020.03.007Ivashchenko A.A., Dmitriev K.A., Vostokova N.V., Azarova V.N., Blinow A.A., Egorova A.N., Gordeev I.G., Ilin A.P., Karapetian R.N., Kravchenko D.V., et al. // Clin. Infect. Dis. 2021. V. 73. P. 531–534. doi: 10.1093/cid/ciaa1176https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT04542694?term=favipiravir&draw=2&rank=47https://www.pharmaceutical-technology.com/news/china-approves-favilavir-covid-19/Agrawal U., Raju R., Udwadia Z.F. // Med. J. Armed. Forces India. 2020. V. 76. № 4. P. 370–376. doi: 10.1016/j.mjafi.2020.08.004Interim Guidelines for Prevention, Diagnosis, and Treatment of the New Coronavirus Infection (COVID-19). 7th Edition. Moscow, Ministry of Health of the Russian Federation, 2020, 166 p. http://edu.rosminzdrav.ru MR_COVID-19_v7.pdfВременные методические рекомендации. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). 7-е изд. М.: МЗ РФ, 2020. 166 c. http://edu.rosminzdrav.ru MR_COVID-19_v7.pdfInterim Guidelines for Prevention, Diagnosis, and Treatment of the New Coronavirus Infection (COVID-19), Issue 13.1, Moscow, Ministry of Health of the Russian Federation, 2021, 236 p. https://static-0.minzdrav.gov.ru BMP-13.1-from-17-11-2021.pdfВременные методические рекомендации. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 13.1 (17.11.2021). 236 с. https://static-0.minzdrav.gov.ru ВМР-13.1-from-17-11-2021.pdf«List of Vital and Essential Medicines for Medical Use for 2021» (https://mine-med.ru/archive/p2021p1.pdf)Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов для медицинского применения на 2021 год (https://mine-med.ru/archive/p2021p1.pdf).State Register of Medicines. https://grls.rosminzdrav.ru/GRLS.aspx?RegNumber=&MnnR=фавипиравир&lf=таблетки&TradeNmR=&OwnerName=&MnfOrg=&MnfOrgCountry=&isfs=0&regtype=1%2c6&pageSize=10&order=RegDate&orderType=desc&pageNum=1Государственный реестр лекарственных средств – https://grls.rosminzdrav.ru/GRLS.aspx?RegNumber=&MnnR=фавипиравир&lf=таблетки&TradeNmR=&OwnerName=&MnfOrg=&MnfOrgCountry=&isfs=0&regtype=1%2c6&pageSize=10&order=RegDate&orderType=desc&pageNum=1https://lenta.ru/news/2021/11/12/lecheniecovid/Huchting J., Vanderlinden E., van Berwaer R., Meier C., Naesens L. // Antiviral Res. 2019. V. 167. P. 1–5. doi: 10.1016/j.antiviral.2019.04.002De Vleeschauwer A.R., Lefebvre D.J., Willems T., Paul G., Billiet A., Murao L.E., Neyts J., Goris N., De Clercq K. // Transboundary Emerging Diseases 2016. V. 63. № 2. P. e205–e212. doi: 10.1111/tbed.12255De Vleeschauwer A.R., Lefebvre D.J., Willems T., Paul G., Billiet A., Murao L.E., Neyts J., Goris N., De Clercq K. // Transboundary Emerging Diseases. 2016. V. 63. № 2. P. e205–e212. doi: 10.1111/tbed.12255Julander J.G., Furuta Y., Shafer K., Sidwell R.W. // Antimicrob. Agents Chemother. 2007. V. 51. № 6. P. 1962–1966. doi: 10.1128/AAC.01494-06Julander J.G., Shafer K., Smee D.F., Morrey J.D., Furuta Y. // Antimicrob. Agents Chemother. 2009. V. 53. № 1. P. 202–209. doi: 10.1128/AAC.01074-08Gowen B.B., Wong M.-H., Jung K.-H., Smee D.F., Morrey J.D., Furuta Y. // Antiviral Res. 2010. V. 86. № 2. P. 121–127. doi: 10.1016/j.antiviral.2009.10.015Titova Y.A., Fedorova O.V. // Chem. Heterocycl. Comp. 2020. V. 56. № 6. P. 659–662. doi: 10.1007/s10593-020-02715-3Al Bujuq N. // Synthesis. 2020. V. 52. № 24. Р. 3735–3750. doi: 10.1055/s-0040-1707386Qin N., Min Q., Hu W. // J. Compar. Chem. 2020. V. 4. № 1. С. 1–11. doi: 10.12677/CC.2020.41001Qin N., Min Q., Hu W. // J. Compar. Chem. 2020. V. 4. № 1. P. 1–11. doi: 10.12677/CC.2020.41001Furuta Y., Egava H. Patent № WO2000/010569. Japan. С07D 237/24 2006.1. 2000.Furuta Y., Egava H. Патент № WO2000/010569. Япония. С07D 237/24 2006.1. 2000.Egawa H., Furuta Y., Sugita J., Uehara S., Hamamoto S., Yonesawa K. Patent № WO 2001/060834. Japan. С07H 19/04 2006.1. 2001.Egawa H., Furuta Y., Sugita J., Uehara S., Hamamoto S., Yonesawa K. Патент № WO 2001/060834. Япония. С07H 19/04 2006.1. 2001.Hara H., Norimatsu N., Kurushima H., Kano T. Patent № 2011.0275817A1. USA. С07D 241/16 2006.1. 2011.Hara H., Norimatsu N., Kurushima H., Kano T. Патент № 2011.0275817A1. CША. С07D 241/16 2006.1. 2011.Takamatsu T., Yonezawa K. Patent № WO 2009/041473. Japan. С07D 241/24 2006.1. 2009.Takamatsu T., Yonezawa K. Патент № WO 2009/041473. Япония. С07D 241/24 2006.1. 2009.Liu F.-L., Li C.-Q., Xiang H.-Y., Feng S. // Chem. Papers. 2017. V. 71. № 11. P. 2153–2158. doi: 10.1007/s11696-017-0208-6Shi F., Li Z., Kong L., Xie Y., Zhang T., Xu W. // Drug Discov. Therapeut. 2014. V. 8. № 3. P. 117–120. doi: 10.5582/ddt.2014.01028Guo Q., Xu M., Guo S., Zhu F., Xie Y., Shen J. // Chem. Papers. 2019. V. 73. № 5. P. 1043–1051. doi: 10.1007/s11696-018-0654-9Rabie A.M. // Chem. Papers. 2021. V. 75. № 9. P. 4669–4685. doi: 0.1007/s11696-021-01640-9Seliem I.A., Girgis A.S., Moatasim Y., Kandeil A., Mostafa A., Ali M.A., Panda S.S. // ChemMedChem. 2021. V. 16. № 22. P. 3418–3427. doi: 10.1002/cmdc.202100476Wu Y. Patent № 105884827. China. С07F 9/6509 2006.1. 2016.Wu Y. Патент № 105884827. Китай. С07F 9/6509 2006.1. 2016.Moshikur R.M., Ali M.K., Wakabayashi R., Moniruzzaman M., Goto M. // Mol. Pharmaceut. 2021. V. 18. № 8. P. 3108–3115. doi: 10.1021/acs.molpharmaceut.1c00324Moshikur R.M., Chowdhury M.R., Wakabayashi R., Tahara Y., Moniruzzaman M., Goto M. // Internat. J. Pharmaceut. 2018. V. 546. № 1–2. P. 31–38. doi: 10.1016/j.ijpharm.2018.05.021Cai L., Sun Y., Song Y., Xu L., Bei Z., Zhang D., Dou Y., Wang H. // Arch. Virol. 2017. V. 162. № 9. P. 2847–2853. doi: 10.1007/s00705-017-3436-8Wang G., Wan J., Hu Y., Wu X., Prhavc M., Dyatkina N., Rajwanshi V.K., Smith D.B., Jekle A., Kinkade A. // J. Med. Chem. 2016. V. 59. № 10. P. 4611–4624. doi: 10.1021/acs.jmedchem.5b01933Klejch T., Pohl R., Janeba Z., Sun M., Keough D.T., Guddat L.W., Hocková D. // Tetrahed. 2018. V. 74. № 40. P. 5886–5897. doi: 10.1016/j.tet.2018.08.014Pertusati F., Serpi M., McGuigan C. // Antiviral Chem. Chemother. 2012. V. 22. № 5. P. 181–203. doi: 10.3851/IMP2012Guo S., Xu M., Guo Q., Zhu F., Jiang X., Xie Y., Shen J. // Bioorg. Med. Chem. 2019. V. 27. № 5. P. 748–759. doi: 10.1016/j.bmc.2019.01.007Pierra C., Counor C., Storer R., Gosselin G. // Collect. Czech. Chem. Com. 2011. V. 76. № 11. P. 1327–1333. doi: 10.1135/cccc2011089Huchting J., Winkler M., Nasser H., Meier C. // ChemMedChem. 2017. V. 12. № 9. P. 652–659. doi: 10.1002/cmdc.201700116Huchting J., Vanderlinden E., Winkler M., Nasser H., Naesens L., Meier C. // J. Med. Chem. 2018. V. 61. № 14. P. 6193–6210. doi: 10.1021/acs.jmedchem.8b00617Bulatovski A., Zinchenko A. // Biotehnologii moderne-soluții pentru provocările lumii contemporane. 2021. С. 133–133. doi.org/10.52757/imb21.075Arco J.D., Fernandez-Lucas J. // Cur. Pharm. Des. 2017. V. 23. № 45. P. 6898–6912. doi: 10.2174/1381612823666171017165707