Acta NaturaeActa NaturaeActa Naturae2075-8251Acta Naturae Ltd1161010.32607/actanaturae.11610ReviewsОбзорыReview ArticleFifty Years of Research on Protonophores: Mitochondrial Uncoupling As a Basis for Therapeutic Action50 лет изучения протонофоров: разобщение митохондрий как основа терапевтического действияKotovaElena A.КотоваЕлена Аврамовна
Russian Federation
antonen@belozersky.msu.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0244-855XAntonenkoYuri N.АнтоненкоЮрий Николаевич
Russian Federation
antonen@belozersky.msu.ruBelozersky Institute of Physico-Chemical Biology, Lomonosov Moscow State UniversityНИИ физико-химической биологии имени А.Н. Белозерского, Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова100520221414131910202111022022Copyright ©; 2022, Kotova E.A., Antonenko Y.N.Copyright ©; 2022, Котова Е.А., Антоненко Ю.Н.2022Kotova E.A., Antonenko Y.N.Котова Е.А., Антоненко Ю.Н.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://actanaturae.ru/2075-8251/article/view/11610

Protonophores are compounds capable of electrogenic transport of protons across membranes. Protonophores have been intensively studied over the past 50 years owing to their ability to uncouple oxidation and phosphorylation in mitochondria and chloroplasts. The action mechanism of classical uncouplers, such as DNP and CCCP, in mitochondria is believed to be related to their protonophoric activity; i.e., their ability to transfer protons across the lipid part of the mitochondrial membrane. Given the recently revealed deviations in the correlation between the protonophoric activity of some uncouplers and their ability to stimulate mitochondrial respiration, this review addresses the involvement of some proteins of the inner mitochondrial membrane, such as the ATP/ADP antiporter, dicarboxylate carrier, and ATPase, in the uncoupling process. However, these deviations do not contradict the Mitchell theory but point to a more complex nature of the interaction of DNP, CCCP, and other uncouplers with mitochondrial membranes. Therefore, a detailed investigation of the action mechanism of uncouplers is required for a more successful pharmacological use, including their antibacterial, antiviral, anticancer, as well as cardio-, neuro-, and nephroprotective effects.

Протонофоры – соединения, осуществляющие электрогенный перенос ионов водорода через мембраны, – активно изучаются в течение последних 50 лет в связи со способностью разобщать перенос электронов и синтез ATP в митохондриях и хлоропластах. Считается, что в основе действия на митохондрии таких классических разобщителей, как DNP и CCCP, лежит их протонофорная активность, т.е. способность переносить протоны через липидную часть митохондриальной мембраны. Учитывая недавно выявленные отклонения от корреляции протонофорной активности ряда разобщителей на искусственных липидных мембранах с их способностью стимулировать дыхание митохондрий, в настоящем обзоре рассмотрена возможность вовлечения некоторых белков внутренней мембраны митохондрий, таких, например, как ATP/ADP-антипортер, дикарбоксилатный переносчик, ATP-аза, в процесс разобщения. Важно подчеркнуть, однако, что эти отклонения не противоречат теории Митчелла, а свидетельствуют о более сложном характере взаимодействия DNP, CCCP и других разобщителей с мембранами митохондрий. Сделан вывод о важности детального изучения механизма работы разобщителей для их более успешного фармакологического применения, связанного как с их антибактериальным (включая противотуберкулезное) и противоопухолевым, так и кардио-, нейро-, и нефропротекторным действием.

uncouplers of oxidative phosphorylationmitochondriaproton transportbioenergeticsразобщители окислительного фосфорилированиямитохондриитранспорт протоновбиоэнергетикаРНФRussian Science Foundation21-14-00062Skulachev V.P. // FEBS Lett. 1970. V. 11. № 5. P. 301–308.Skulachev V.P. // FEBS Lett. 1970. V. 11. № 5. P. 301‒308.Bielawski J., Thompson T.E., Lehninger A.L. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1966. V. 24. № 6. P. 948–954.Bielawski J., Thompson T.E., Lehninger A.L. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1966. V. 24. № 6. P. 948‒954.Skulachev V.P., Sharaf A.A., Liberman E.A. // Nature. 1967. V. 216. № 5116. P. 718–719.Skulachev V.P., Sharaf A.A., Liberman E.A. // Nature. 1967. V. 216. № 5116. P. 718‒719.Liberman E.A., Topali V.P. // Biochim. Biophys. Acta. 1968. V. 163. № 2. P. 125–136.Liberman E.A., Topali V.P. // Biochim. Biophys. Acta. 1968. V. 163. № 2. P. 125‒136.Mitchell P. // Biol. Rev. 1966. V. 41. № 3. P. 445–502.Mitchell P. // Biol. Rev. 1966. V. 41. № 3. P. 445‒502.Mitchell P., Moyle J. // Biochem. J. 1967. V. 104. № 2. P. 588–600.Mitchell P., Moyle J. // Biochem. J. 1967. V. 104. № 2. P. 588‒600.Chappell J.B., Haarhoff K.N. // Biochemistry of mitochondria / Eds Slater E.C., Kaniuga Z., Wojtczak L. New York: Academic Press, 1967. P. 75–91.Chappell J.B., Haarhoff K.N. // Biochemistry of mitochondria / Eds Slater E.C., Kaniuga Z., Wojtczak L. New York: Academic Press, 1967. P. 75‒91.Liberman E.A., Topaly V.P., Tsofina L.M., Jasaitis A.A., Skulachev V.P. // Nature. 1969. V. 222. № 5198. P. 1076–1078.Liberman E.A., Topaly V.P., Tsofina L.M., Jasaitis A.A., Skulachev V.P. // Nature. 1969. V. 222. № 5198. P. 1076‒1078.Pressman B.C. // Federation Proc. 1968. V. 27. № 6. P. 1283–1288.Pressman B.C. // Federation Proc. 1968. V. 27. № 6. P. 1283‒1288.Ovchinnikov Y.A., Ivanov V.T., Shkrob A.M. Membrane-active complexones. Amsterdam, New York: Elsevier, 1974.Ting H.P., Wilson D.F., Chance B. // Arch. Biochem. Biophys. 1970. V. 141. № 1. P. 141–146.Bakker E.P., van den Heuvel E.J., Wiechmann A.H., van Dam K. // Biochim. Biophys. Acta. 1973. V. 292. № 1. P. 78–87.McLaughlin S., Dilger J.P. // Physiol. Rev. 1980. V. 60. № 3. P. 825–863.Hatefi Y. // J. Supramol. Struct. 1975. V. 3. № 3. P. 201–213.Katre N.V., Wilson D.F. // Arch. Biochem. Biophys. 1978. V. 191. № 2. P. 647–656.Andreyev A.Y., Bondareva T.O., Dedukhova V.I., Mokhova E.N., Skulachev V.P., Volkov N.I. // FEBS Lett. 1988. V. 226. № 2. P. 265–269.Skulachev V.P. // Biochim. Biophys. Acta. 1998. V. 1363. № 2. P. 100–124.Liberman E.A., Topaly V.P., Silberstein A.Y. // Biochim. Biophys. Acta. 1970. V. 196. № 2. P. 221–234.Schwaller M.A., Allard B., Lescot E., Moreau F. // J. Biol. Chem. 1995. V. 270. № 39. P. 22709–22713.Gear A.R. // J. Biol. Chem. 1974. V. 249. № 11. P. 3628–3637.Khailova L.S., Silachev D.N., Rokitskaya T.I., Avetisyan A.V., Lyamzaev K.G., Severina I.I., Il’yasova T.M., Gulyaev M.V., Dedukhova V.I., Trendeleva T.A., et al. // Biochim. Biophys. Acta-Bioenergetics. 2014. V. 1837. № 10. P. 1739–1747.Denisov S.S., Kotova E.A., Plotnikov E.Y., Tikhonov A.A., Zorov D.B., Korshunova G.A., Antonenko Y.N. // Chem. Commun. 2014. V. 50. № 97. P. 15366–15369.Rokitskaya T.I., Terekhova N.V., Khailova L.S., Kotova E.A., Plotnikov E.Y., Zorov D.B., Tatarinov D.A., Antonenko Y.N. // Bioconjug. Chem. 2019. V. 30. № 9. P. 2435–2443.Terekhova N.V., Khailova L.S., Rokitskaya T.I., Nazarov P.A., Islamov D.R., Usachev K.S., Tatarinov D.A., Mironov V.F., Kotova E.A., Antonenko Y.N. // ACS Omega. 2021. V. 6. № 31. P. 20676–20685.Childress E.S., Alexopoulos S.J., Hoehn K.L., Santos W.L. // J. Med. Chem. 2018. V. 61. № 11. P. 4641–4655.Schonfeld P., Wieckowski M.R., Wojtczak L. // FEBS Lett. 2000. V. 471. № 1. P. 108–112.Andreyev A.Y., Bondareva T.O., Dedukhova V.I., Mokhova E.N., Skulachev V.P., Tsofina L.M., Volkov N.I., Vygodina T.V. // Eur. J. Biochem. 1989. V. 182. № 3. P. 585–592.Rupprecht A., Sokolenko E.A., Beck V., Ninnemann O., Jaburek M., Trimbuch T., Klishin S.S., Jezek P., Skulachev V.P., Pohl E.E. // Biophys. J. 2010. V. 98. № 8. P. 1503–1511.Montal M., Mueller P. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1972. V. 69. № 12. P. 3561–3566.Wojtczak L., Schonfeld P. // Biochim. Biophys. Acta. 1993. V. 1183. № 1. P. 41–57.Bertholet A.M., Chouchani E.T., Kazak L., Angelin A., Fedorenko A., Long J.Z., Vidoni S., Garriti R., Cho J., Terada N., et al. // Nature. 2019. V. 571. № 7766. P. 515–520.Kreiter J., Rupprecht A., Skulj S., Brkljako Z., Zuna K., Knyazev D.G., Bardakji S., Vazdar M., Pohl E. // Int. J. Mol. Sci. 2021. V. 22. № 5. P. 2490.Samartsev V.N., Smirnov A.V., Zeldi I.P., Markova O.V., Mokhova E.N., Skulachev V.P. // Biochim. Biophys. Acta. 1997. V. 1319. № 2–3. P. 251–257.Whitehouse M.W., Dean P.D. // Biochem. Pharmacol. 1965. V. 14. P. 557–567.Lou P.H., Hansen B.S., Olsen P.H., Tullin S., Murphy M.P., Brand M.D. // Biochem. J. 2007. V. 407. № 1. P. 129–140.Brockman H. // Chem. Phys. Lipids. 1994. V. 73. P. 57–79.Liberman E.A., Topaly V.P. // Biophysics (Moscow). 1969. V. 14. P. 477–487.Pickar A.D., Benz R. // J. Membrane Biol. 1978. V. 44. P. 353–376.Gawrisch K., Ruston D., Zimmerberg J., Parsegian V.A., Rand R.P., Fuller N. // Biophys. J. 1998. V. 61. № 5. P. 1213–1223.Popova L.B., Nosikova E.S., Kotova E.A., Tarasova E.O., Nazarov P.A., Khailova L.S., Balezina O.P., Antonenko Y.N. // Biochim. Biophys. Acta. 2018. V. 1860. № 5. P. 1000–1007.Teplova V.V., Belosludtsev K.N., Kruglov A.G. // Toxicol. Lett. 2017. V. 275. P. 108–117.Pemberton R.M., Hart J.P. // Analit. Chim. Acta. 1999. V. 390. № 1–3. P. 107–115.Kamp F., Hamilton J.A. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1992. V. 89. № 23. P. 11367–11370.Zuna K., Jovanovic O., Khailova L.S., Skulj S., Brkljako Z., Kreiter J., Kotova E.A., Vazdar M., Antonenko Y.N., Pohl E. // Biomolecules. 2021. V. 11. № 8. P. 1178.Skulachev V.P., Sharaf A.A., Yagujzinsky L.S., Jasaitis A.A., Liberman E.A., Topali V.P. // Curr. Mod. Biol. 1968. V. 2. № 2. P. 98–105.Wilson D.F., Merz R. // Arch. Biochem. Biophys. 1969. V. 129. № 1. P. 79–85.Yaguzhinsky L.S., Smirnova E.G., Ratnikova L.A., Kolesova G.M., Krasinskaya I.P. // J. Bioenerg. Biomembr. 1973. V. 5. № 1. P. 163–174.Afanas’eva E.V., Kostyrko V.A. // Biochemistry (Moscow). 1986. V. 51. № 5. P. 823–829.Afanas’eva E.V., Kostyrko V.A. // Biochimie. 1986. V. 51. № 5. P. 823–829.Bona M., Antalik M., Gazova Z., Kuchar A., Davak V., Podhradsky D. // Gen. Physiol. Biophys. 1993. V. 12. № 6. P. 533–542.Wilson D.F., Rumsey W.L., Green T.J., Vanderkooi J.M. // J. Biol. Chem. 1988. V. 263. № 6. P. 2712–2718.Antonenko Y.N., Khailova L.S., Rokitskaya T.I., Nosikova E.S., Nazarov P.A., Luzina O.A., Salakhutdinov N.F., Kotova E.A. // Biochim. Biophys. Acta. 2019. V. 1860. № 4. P. 310–316.Kenwood B.M., Weaver J.L., Bajwa A., Poon I.K., Byrne F.L., Murrow B.A., Calderone J.A., Huang L., Divakaruni A.S., Tomsig J.L., et al. // Mol. Metab. 2014. V. 3. № 2. P. 114–123.Iaubasarova I.R., Khailova L.S., Firsov A.M., Grivennikova V.G., Kirsanov R.S., Korshunova G.A., Kotova E.A., Antonenko Y.N. // PLoS One. 2020. V. 15. № 12. P. e0244499.Starkov A.A., Bloch D.A., Chernyak B.V., Dedukhova V.I., Mansurova S.E., Severina I.I., Simonyan R.A., Vygodina T.V., Skulachev V.P. // Biochim. Biophys. Acta. 1997. V. 1318. № 1–2. P. 159–172.Denisov S.S., Kotova E.A., Khailova L.S., Korshunova G.A., Antonenko Y.N. // Bioelectrochemistry. 2014. V. 98. P. 30–38.Antonenko Y.N., Avetisyan A.V., Cherepanov D.A., Knorre D.A., Korshunova G.A., Markova O.V., Ojovan S.M., Perevoshchikova I.V., Pustovidko A.V., Rokitskaya T.I., et al. // J. Biol. Chem. 2011. V. 286. № 20. P. 17831–17840.Samartsev V.N., Rybakova S.R., Dubinin M.V. // Biofizika. 2013. V. 58. № 3. P. 481–487.Semenova A.A., Samartsev V.N., Dubinin M.V. // Biochimie. 2021. V. 181. P. 215–225.Drachev L.A., Jasaitis A.A., Kaulen A.D., Kondrashin A.A., Liberman E.A., Nemecek I.B., Ostroumov S.A., Semenov A.Y., Skulachev V.P. // J. Biol. Chem. 1974. V. 249. № 455. P. 321–324.Winget G.D., Kanner N., Racker E. // Biochim. Biophys. Acta. 1977. V. 460. № 3. P. 490–499.Cunarro J., Weiner M.W. // Nature. 1973. V. 245. P. 36–37.Firsov A.M., Popova L.B., Khailova L.S., Nazarov P.A., Kotova E.A., Antonenko Y.N. // Bioelectrochemistry. 2021. V. 137. P. 107673.Luvisetto S., Pietrobon D., Azzone G.F. // Biochemistry. 1987. V. 26. № 23. P. 7332–7338.Carafoli E., Rossi C.S., Gazzotti P. // Arch. Biochem. Biophys. 1969. V. 131. № 2. P. 527–537.Brustovetsky N.N., Dedukhova V.I., Egorova M.V., Mokhova E.N., Skulachev V.P. // FEBS Lett. 1990. V. 272. № 1–2. P. 187–189.Bragadin M., Dell’Antone P. // Arch. Environ. Contam. Toxicol. 1996. V. 30. № 2. P. 280–284.Severin F.F., Severina I.I., Antonenko Y.N., Rokitskaya T.I., Cherepanov D.A., Mokhova E.N., Vyssokikh M.Y., Pustovidko A.V., Markova O.V., Yaguzhinsky L.S., et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010. V. 107. № 2. P. 663–668.Lyamzaev K.G., Tokarchuk A.V., Panteleeva A.A., Mulkidjanian A.Y., Skulachev V.P., Chernyak B.V. // Autophagy. 2018. V. 14. № 5. P. 921–924.Starkov A.A. // Biosci. Rep. 1997. V. 17. № 3. P. 273–279.Korshunov S.S., Skulachev V.P., Starkov A.A. // FEBS Lett. 1997. V. 416. № 1. P. 15–18.Caldeira da Silva C.C., Cerqueira F.M., Barbosa L.F., Medeiros M.H., Kowaltowski A.J. // Aging Cell. 2008. V. 7. № 4. P. 552–560.Colman E. // Regul. Toxicol. Pharmacol. 2007. V. 48. № 2. P. 115–117.Geisler J.G. // Cells. 2019. V. 8. № 3. P. 280.Perry R.J., Kim T., Zhang X.M., Lee H.Y., Pesta D., Popov V.B., Zhang D.Y., Rahimi Y., Jurczak M.J., Cline G.W., et al. // Cell Metabolism. 2013. V. 18. № 5. P. 740–748.Perry R.J., Zhang D.Y., Zhang X.M., Boyer J.L., Shulman G.I. // Science. 2015. V. 347. № 6227. P. 1253–1256.Kadri H., Lambourne O.A., Mehellou Y. // ChemMedChem. 2018. V. 13. № 11. P. 1088–1091.Cojocaru A.F. // International Journal of Applied and Fundamental Research. 2019. V. 10. № 1. P. 11–22.Кожокару А.Ф. // Международный журн. прикладных и фундаментальных исследований. 2019. V. 10. № 1. P. 11–22.Lewis K., Naroditskaya V., Ferrante A., Fokina I. // J. Bioenerg. Biomembr. 1994. V. 26. № 6. P. 639–646.Tharmalingam N., Port J., Castillo D., Mylonakis E. // Sci. Rep. 2018. V. 8. № 1. P. 3701.Valderrama K., Pradel E., Firsov A.M., Drobecq H., Bauderlique-le Roy H., Villemagne B., Antonenko Y.N., Hartkoorn R.C. // Antimicrob. Agents Chemother. 2019. V. 63. № 10. e01450-19.Hards K., McMillan D.G., Schurig-Briccio L.A., Gennis R., Lill H., Bald D., Cook G.M. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2018. V. 115. № 28. P. 7326–7331.Garcia-Garcia V., Oldfield E., Benaim G. // Antimicrob. Agents Chemother. 2016. V. 60. № 10. P. 6386–6389.Feng X., Zhu W., Schurig-Briccio L.A., Lindert S., Shoen C., Hitchings R., Li J., Wang Y., Baig N., Zhou T., et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2015. V. 112. № 51. P. E7073–E7082.Pentachlorophenol: Chemistry, pharmacology, and environmental toxicology. New York: Plenum Press, 1978.Palmeira C.M., Moreno A.J., Madeira V.M. // Toxicol. Appl. Pharmacol. 1994. V. 127. № 1. P. 50–57.Hollingworth R.M., Gadelhak G.G. // Rev. Toxicol. 1998. V. 2. № 2. P. 253–266.Clarke E.D., Greenhow D.T., Adams D. // Pesticide Sci. 1998. V. 54. № 4. P. 385–393.Cadenas S. // Biochim. Biophys. Acta. 2018. V. 1859. № 9. P. 940–950.Zorov D.B., Andrianova N.V., Babenko V.A., Pevzner I.B., Popkov V.A., Zorov S.D., Zorova L.D., Plotnikov E.Y., Sukhikh G.T., Silachev D.N. // Brain Sci. 2021. V. 11. № 8. P. 1050.Plotnikov E.Y., Silachev D.N., Jankauskas S.S., Rokitskaya T.I., Chupyrkina A.A., Pevzner I.B., Zorova L.D., Isaev N.K., Antonenko Y.N., Skulachev V.P., Zorov D.B. // Biochemistry (Moscow). 2012. V. 7. № 9. P. 1029–1037.Rai Y., Anita A., Kumari N., Singh S., Kalra N., Soni R., Bhatt A.N. // Biochim. Biophys. Acta. 2021. V. 1862. № 1. P. 148325.Tao H.L., Zhang Y., Zeng X.G., Shulman G.I., Jin S.K. // Nature Medicine. 2014. V. 20. № 11. P. 1263–1269.Kanemoto N., Okamoto T., Tanabe K., Shimada T., Minoshima H., Hidoh Y., Aoyama M., Ban T., Kobayashi Y., Ando H., et al. // Nat. Comm. 2019. V. 10. № 1. P. 2172.Shrestha R., Johnson E., Byrne F.L. // Mol. Metab. 2021. V. 51. P. 101222.Tainter M.L. // J. Pharm. Exp. Ther. 1938. V. 63. P. 51–57.Barros M.H., Bandy B., Tahara E.B., Kowaltowski A.J. // J. Biol. Chem. 2004. V. 279. № 48. P. 49883–49888.Padalko V.I. // Biochemistry (Moscow). 2005. V. 70. № 9. P. 986–989.Zorov D.B., Juhascova M., Sollott S.J. // Physiol. Rev. 2014. V. 94. № 3. P. 909–950.Cerqueira F.M., Laurindo F.R., Kowaltowski A.J. // PLoS One. 2011. V. 6. № 3. Р. e18433.Schlagowski A.I., Singh F., Charles A.L., Ramamoorthy T.G., Favret F., Piquard F., Geny B., Zoll J. // J. Appl. Physiol. 2014. V. 116. № 4. P. 364–375.Berezhnov A.V., Soutar M.P., Fedotova E., Frolova M.S., Plun-Favreau H., Zinchenko V.P., Abramov A.Y. // J. Biol. Chem. 2016. V. 291. № 16. P. 8701–8708.Shulman G.I., Petersen M.C., Vatner D.F. // Nat. Rev. Endocrinol. 2017. V. 13. № 10. P. 572–587.Zorova L.D., Popkov V.A., Plotnikov E.Y., Silachev D.N., Pevzner I.B., Jankauskas S.S., Babenko V.A., Zorov S.D., Balakireva A.V., Juhascova M., et al. // Anal. Biochem. 2018. V. 552. P. 50–59.Gao J.L., Zhao J., Zhu H.B., Peng X., Zhu J.X., Ma M.H., Fu Y., Hu N., Tai Y., Xuan X.C., et al. // Free Radic. Biol. Med. 2018. V. 124. P. 288–298.