Acta NaturaeActa NaturaeActa Naturae2075-8251Acta Naturae Ltd1150310.32607/actanaturae.11503ReviewsОбзорыReview ArticleNeutrophil Extracellular Traps (NETs): Opportunities for Targeted TherapyВнеклеточные ловушки нейтрофилов (NET): перспективы таргетной терапииhttps://orcid.org/0000-0002-1800-999X8529-9993VolkovDmitry V.ВолковДмитрий Васильевич
Russian Federation
ya.wolf.otl@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3205-90188683561100ABC-9224-2020TetzGeorge V.ТецГеоргий Викторович
Russian Federation
georgetets@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-9175-30137006210548A-8227-2014RubtsovYury P.РубцовЮрий Петрович
Russian Federation
yrubtsov@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-1616-440856284407100C-7013-2015StepanovAlexey V.СтепановАлексей Вячеславович
Russian Federation
stepanov.aleksei.v@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-8665-32887006905505A-8246-20144994-1252GabibovAlexander G.ГабибовАлександр Габибович
Russian Federation
gabibov@mx.ibch.ruShemyakin-Ovchinnikov Institute of Bioorganic Chemistry RASИнститут биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАНPavlov First State Medical University of St. PetersburgПервый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова1511202113315232906202114092021Copyright ©; 2021, Volkov D.V., Tetz G.V., Rubtsov Y.P., Stepanov A.V., Gabibov A.G.Copyright ©; 2021, Волков Д.В., Тец Г.В., Рубцов Ю.П., Степанов А.В., Габибов А.Г.2021Volkov D.V., Tetz G.V., Rubtsov Y.P., Stepanov A.V., Gabibov A.G.Волков Д.В., Тец Г.В., Рубцов Ю.П., Степанов А.В., Габибов А.Г.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://actanaturae.ru/2075-8251/article/view/11503

Antitumor therapy, including adoptive immunotherapy, inevitably faces powerful counteraction from advanced cancer. If hematological malignancies are currently amenable to therapy with CAR-T lymphocytes (T-cells modified by the chimeric antigen receptor), solid tumors, unfortunately, show a significantly higher degree of resistance to this type of therapy. As recent studies show, the leading role in the escape of solid tumors from the cytotoxic activity of immune cells belongs to the tumor microenvironment (TME). TME consists of several types of cells, including neutrophils, the most numerous cells of the immune system. Recent studies show that the development of the tumor and its ability to metastasize directly affect the extracellular traps of neutrophils (neutrophil extracellular traps, NETs) formed as a result of the response to tumor stimuli. In addition, the nuclear DNA of neutrophils – the main component of NETs – erects a spatial barrier to the interaction of CAR-T with tumor cells. Previous studies have demonstrated the promising potential of deoxyribonuclease I (DNase I) in the destruction of NETs. In this regard, the use of eukaryotic deoxyribonuclease I (DNase I) is promising in the effort to increase the efficiency of CAR-T by reducing the NETs influence in TME. We will examine the role of NETs in TME and the various approaches in the effort to reduce the effect of NETs on a tumor.

Противоопухолевая терапия, в том числе адоптивная иммунотерапия, неизбежно сталкивается с мощным противодействием со стороны прогрессирующей опухоли. Если гематологические злокачественные новообразования к настоящему моменту поддаются терапии с помощью CAR-T-лимфоцитов (T-cells, modified by chimeric antigen receptor), то солидные опухоли значительно более устойчивы к этому виду терапии. Согласно последним исследованиям, ведущая роль в ускользании солидных опухолей от цитотоксической активности иммунных клеток принадлежит опухолевому микроокружению, в состав которого входят несколько типов клеток, в том числе нейтрофилы, самые многочисленные клетки иммунной системы. Установлено, что на развитие опухоли и ее способность к метастазированию прямо влияют внеклеточные ловушки нейтрофилов (neutrophil extracellular traps, NET), образующиеся в результате ответа на опухолевые стимулы. Кроме того, ядерная ДНК нейтрофилов – главный компонент NET – создает пространственную преграду для взаимодействия CAR-T с опухолевыми клетками. В этой связи для повышения эффективности действия CAR-T путем снижения влияния NET крайне перспективным представляется использование эукариотической ДНКазы I. Нами рассмотрена роль NET в опухолевом микроокружении и различные подходы к снижению влияния NET на опухоль.

cancertumor microenvironmentneutrophilsNETosisонкологические заболеваниямикроокружение опухолинейтрофилынетозМОН РФMinistry Education and Science075-15-2020-773Ministry of Education and Science of RussiaМинистерство образования и науки РФStepanov A.V., Belogurov A.A.J., Ponomarenko N.A., Stremovskiy O.A., Kozlov L.V., Bichucher A.M., Dmitriev S.E., Smirnov I.V., Shamborant O.G., Balabashin D.S., et al. // PLoS One. 2011. V. 6. № 6. P. e20991.Ukrainskaya V.M., Rubtsov Y.P., Knorre V.D., Maschan M.A., Gabibov A.G., Stepanov A.V. // Acta Naturae. 2019. V. 11. № 4. P. 33–41.Guryev E.L., Volodina N.O., Shilyagina N.Y., Gudkov S.V., Balalaeva I.V., Volovetskiy A.B., Lyubeshkin A.V., Sen’ A.V., Ermilov S.A., Vodeneev V.A., et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2018. V. 115. № 39. P. 9690–9695.Ukrainskaya V.M., Stepanov A.V., Glagoleva I.S., Knorre V.D., Belogurov A.A., Gabibov A.G. // Acta Naturae. 2017. V. 9. № 3. P. 55–63.Ukrainskaya V.M., Stepanov A.V., Glagoleva I.S., Knorre V.D., Belogurov A.A.J., Gabibov A.G. // Acta Naturae. 2017. V. 9. № 3. P. 55–63.Sokolova E., Proshkina G., Kutova O., Shilova O., Ryabova A., Schulga A., Stremovskiy O., Zdobnova T., Balalaeva I., Deyev S. // J. Control. Release. 2016. V. 233. P. 48–56.Brinkmann V., Reichard U., Goosmann C., Fauler B., Uhlemann Y., Weiss D.S., Weinrauch Y., Zychlinsky A. // Science (80-.). 2004. V. 303. № 5663. P. 1532–1535.Branzk N., Lubojemska A., Hardison S.E., Wang Q., Gutierrez M.G., Brown G.D., Papayannopoulos V. // Nat. Immunol. 2014. V. 15. № 11. P. 1017–1025.Berger-Achituv S., Brinkmann V., Abu-Abed U., Kühn L., Ben-Ezra J., Elhasid R., Zychlinsky A. // Front. Immunol. 2013. V. 4. P. 48.Oklu R., Sheth R.A., Wong K.H.K., Jahromi A.H., Albadawi H. // Cardiovasc. Diagn. Ther. 2017. V. 7. Suppl. 3. P. S140–S149.Richardson J.J.R., Hendrickse C., Gao-Smith F., Thickett D.R. // Int. J. Inflam. 2017. V. 2017. P. 4915062.Park J., Wysocki R.W., Amoozgar Z., Maiorino L., Fein M.R., Jorns J., Schott A.F., Kinugasa-Katayama Y., Lee Y., Won N.H., et al. // Sci. Transl. Med. 2016. V. 8. № 361. P. 138.Delgado-Rizo V., Martínez-Guzmán M., Iñiguez-Gutierrez L., García-Orozco A., Alvarado-Navarro A., Fafutis-Morris M. // Front. Immunol. 2017. V. 8. P. 81.Papayannopoulos V., Metzler K.D., Hakkim A., Zychlinsky A. // J. Cell Biol. 2010. V. 191. № 3. P. 677–691.Wang Y., Li M., Stadler S., Correll S., Li P., Wang D., Hayama R., Leonelli L., Han H., Grigoryev S.A., et al. // J. Cell Biol. 2009. V. 184. № 2. P. 205–213.Yang H., Biermann M.H., Brauner J.M., Liu Y., Zhao Y., Herrmann M. // Front. Immunol. 2016. V. 7. P. 302.Radic M., Neeli I. // Front. Immunol. 2013. V. 4. P. 38.Hoppenbrouwers T., Autar A.S.A., Sultan A.R., Abraham T.E., van Cappellen W.A., Houtsmuller A.B., van Wamel W.J.B., van Beusekom H.M.M., van Neck J.W., de Maat M.P.M. // PLoS One. 2017. V. 12. № 5. P. e0176472.Naffah de Souza C., Breda L.C.D., Khan M.A., Almeida S.R. de, Câmara N.O.S., Sweezey N., Palaniyar N. // Front. Immunol. 2018. V. 8. P. 1849.Douda D.N., Khan M.A., Grasemann H., Palaniyar N. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2015. V. 112. № 9. P. 2817–2822.Lood C., Blanco L.P., Purmalek M.M., Carmona-Rivera C., De Ravin S.S., Smith C.K., Malech H.L., Ledbetter J.A., Elkon K.B., Kaplan M.J. // Nat. Med. 2016. V. 22. № 2. P. 146–153.Clark S.R., Ma A.C., Tavener S.A., McDonald B., Goodarzi Z., Kelly M.M., Patel K.D., Chakrabarti S., McAvoy E., Sinclair G.D., et al. // Nat. Med. 2007. V. 13. № 4. P. 463–469.Kenny E.F., Herzig A., Krüger R., Muth A., Mondal S., Thompson P.R., Brinkmann V., von Bernuth H., Zychlinsky A. // Elife. 2017. V. 6. P. e24437.Urban C.F., Ermert D., Schmid M., Abu-Abed U., Goosmann C., Nacken W., Brinkmann V., Jungblut P.R., Zychlinsky A. // PLoS Pathog. 2009. V. 5. № 10. P. e1000639.Fadini G.P., Menegazzo L., Rigato M., Scattolini V., Poncina N., Bruttocao A., Ciciliot S., Mammano F., Ciubotaru C.D., Brocco E., et al. // Diabetes. 2016. V. 65. № 4. P. 1061–1071.Brinkmann V. // J. Innate Immun. 2018. V. 10. № 5–6. P. 414–421.Cools-Lartigue J., Spicer J., Najmeh S., Ferri L. // Cell. Mol. Life Sci. 2014. V. 71. № 21. P. 4179–4194.Sangaletti S., Tripodo C., Vitali C., Portararo P., Guarnotta C., Casalini P., Cappetti B., Miotti S., Pinciroli P., Fuligni F., et al. // Cancer Discov. 2014. V. 4. № 1. P. 110–129.Homa-Mlak I., Majdan A., Mlak R., Małecka-Massalska T. // Postepy Hig. Med. Dosw. (Online). 2016. V. 70. P. 887–895.Masucci M.T., Minopoli M., Carriero M.V. // Front. Oncol. 2019. V. 9. P. 1146.Powell D.R., Huttenlocher A. // Trends Immunol. 2016. V. 37. № 1. P. 41–52.Yazdani H.O., Roy E., Comerci A.J., van der Windt D.J., Zhang H., Huang H., Loughran P., Shiva S., Geller D.A., Bartlett D.L., et al. // Cancer Res. 2019. V. 79. № 21. P. 5626–5639.Jung H.S., Gu J., Kim J.-E., Nam Y., Song J.W., Kim H.K. // PLoS One. 2019. V. 14. № 4. P. e0216055.Li Y., Yang Y., Gan T., Zhou J., Hu F., Hao N., Yuan B., Chen Y., Zhang M. // Int. J. Oncol. 2019. V. 55. № 1. P. 69–80.Demers M., Krause D.S., Schatzberg D., Martinod K., Voorhees J.R., Fuchs T.A., Scadden D.T., Wagner D.D. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2012. V. 109. № 32. P. 13076–13081.Demers M., Wagner D.D. // Oncoimmunology. 2013. V. 2. № 2. P. e22946.Cedervall J., Zhang Y., Huang H., Zhang L., Femel J., Dimberg A., Olsson A.-K. // Cancer Res. 2015. V. 75. № 13. P. 2653–2662.Boone B.A., Murthy P., Miller-Ocuin J., Doerfler W.R., Ellis J.T., Liang X., Ross M.A., Wallace C.T., Sperry J.L., Lotze M.T., et al. // BMC Cancer. 2018. V. 18. № 1. P. 678.Demers M., Wagner D.D. // Semin. Thromb. Hemost. 2014. V. 40. № 3. P. 277–283.Seo J. Do, Gu J.-Y., Jung H.S., Kim Y.J., Kim H.K. // Clin. Appl. Thromb. 2019. V. 25. P. 1076029618825310.Thålin C., Lundström S., Seignez C., Daleskog M., Lundström A., Henriksson P., Helleday T., Phillipson M., Wallén H., Demers M. // PLoS One. 2018. V. 13. № 1. P. e0191231.Tohme S., Yazdani H.O., Al-Khafaji A.B., Chidi A.P., Loughran P., Mowen K., Wang Y., Simmons R.L., Huang H., Tsung A. // Cancer Res. 2016. V. 76. № 6. P. 1367–1380.Guglietta S., Chiavelli A., Zagato E., Krieg C., Gandini S., Ravenda P.S., Bazolli B., Lu B., Penna G., Rescigno M. // Nat. Commun. 2016. V. 7. № 1. P. 11037.Szczerba B.M., Castro-Giner F., Vetter M., Krol I., Gkountela S., Landin J., Scheidmann M.C., Donato C., Scherrer R., Singer J., et al. // Nature. 2019. V. 566. № 7745. P. 553–557.Najmeh S., Cools-Lartigue J., Rayes R.F., Gowing S., Vourtzoumis P., Bourdeau F., Giannias B., Berube J., Rousseau S., Ferri L.E., et al. // Int. J. Cancer. 2017. V. 140. № 10. P. 2321–2330.Cools-Lartigue J., Spicer J., McDonald B., Gowing S., Chow S., Giannias B., Bourdeau F., Kubes P., Ferri L. // J. Clin. Invest. 2013. V. 123. № 8. P. 3446–3458.Monti M., De Rosa V., Iommelli F., Carriero M.V., Terlizzi C., Camerlingo R., Belli S., Fonti R., Di Minno G., Del Vecchio S. // Int. J. Mol. Sci. 2018. V. 19. № 8. P. 2350.Martins-Cardoso K., Almeida V.H., Bagri K.M., Rossi M.I., Mermelstein C.S., König S., Monteiro R.Q. // Cancers (Basel). 2020. V. 12. № 6. P. 1542.Teijeira Á., Garasa S., Gato M., Alfaro C., Migueliz I., Cirella A., de Andrea C., Ochoa M.C., Otano I., Etxeberria I., et al. // Immunity. 2020. V. 52. № 5. P. 856–871.Zhang H., van der Windt D.J., Ren J., Tsung A., Huang H. // J. Immunol. 2019. V. 202. № 1. P. 135.Stepanov A.V., Markov O.V., Chernikov I.V., Gladkikh D.V., Zhang H., Jones T., Sen’kova A.V., Chernolovskaya E.L., Zenkova M.A., Kalinin R.S., et al. // Sci. Adv. 2018. V. 4. № 11. P. 4580.Huang J., Alexey S., Li J., Jones T., Grande G., Douthit L., Xie J., Chen D., Wu X., Michael M., et al. // Leukemia. 2019. V. 33. № 9. P. 2315–2319.Kalinin R.S., Petukhov A.V., Knorre V.D., Maschan M.A., Stepanov A.V., Gabibov A.G. // Acta Naturae. 2018. V. 10. № 2. P. 16–23.Agassi R., Czeiger D., Shaked G., Avriel A., Sheynin J., Lavrenkov K., Ariad S., Douvdevani A. // Am. J. Clin. Pathol. 2015. V. 143. № 1. P. 18–24.Czeiger D., Shaked G., Eini H., Vered I., Belochitski O., Avriel A., Ariad S., Douvdevani A. // Am. J. Clin. Pathol. 2011. V. 135. № 2. P. 264–270.Kohler C., Radpour R., Barekati Z., Asadollahi R., Bitzer J., Wight E., Bürki N., Diesch C., Holzgreve W., Zhong X.Y. // Mol. Cancer. 2009. V. 8. № 1. P. 105.Bronkhorst A.J., Ungerer V., Diehl F., Anker P., Dor Y., Fleischhacker M., Gahan P.B., Hui L., Holdenrieder S., Thierry A.R. // Hum. Genet. 2021. V. 140. № 4. P. 565–578.Yoo D., Floyd M., Winn M., Moskowitz S.M., Rada B. // Immunol. Lett. 2014. V. 160. № 2. P. 186–194.Mauracher L.-M., Posch F., Martinod K., Grilz E., Däullary T., Hell L., Brostjan C., Zielinski C., Ay C., Wagner D.D., et al. // J. Thromb. Haemost. 2018. V. 16. № 3. P. 508–518.Jorch S.K., Kubes P. // Nat. Med. 2017. V. 23. № 3. P. 279–287.Gabibov A.G., Ponomarenko N.A., Tretyak E.B., Paltsev M.A., Suchkov S.V. // Autoimmun. Rev. 2006. V. 5. № 5. P. 324–330.Belogurov A.J., Kozyr A., Ponomarenko N., Gabibov A. // Bioessays. 2009. V. 31. № 11. P. 1161–1171.Durova O.M., Vorobiev I.I., Smirnov I.V., Reshetnyak A.V., Telegin G.B., Shamborant O.G., Orlova N.A., Genkin D.D., Bacon A., Ponomarenko N.A., et al. // Mol. Immunol. 2009. V. 47. № 1. P. 87–95.Gololobov G.V., Mikhalap S.V., Starov A.V., Kolesnikov A.F., Gabibov A.G. // Appl. Biochem. Biotechnol. 1994. V. 47. № 2–3. P. 305.Kozyr A.V., Kolesnikov A.V., Zelenova N.A., Sashchenko L.P., Mikhalap S.V., Bulina M.E., Ignatova A.N., Favorov P.V., Gabibov A.G. // Appl. Biochem. Biotechnol. 2000. V. 83. № 1–3. P. 255–268.Hakkim A., Fürnrohr B.G., Amann K., Laube B., Abed U.A., Brinkmann V., Herrmann M., Voll R.E., Zychlinsky A. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010. V. 107. № 21. P. 9813–9818.Hollmén M., Karaman S., Schwager S., Lisibach A., Christiansen A.J., Maksimow M., Varga Z., Jalkanen S., Detmar M. // Oncoimmunology. 2016. V. 5. № 3. P. 1115177.Xia Y., He J., Zhang H., Wang H., Tetz G., Maguire C.A., Wang Y., Onuma A., Genkin D., Tetz V., et al. // Mol. Oncol. 2020. V. 14. № 11. P. 2920–2935.Alcazar-Leyva S., Ceron E., Masso F., Montano L.F., Gorocica P., Alvarado-Vasquez N. // Med. Sci. Monit. 2009. V. 15. № 2. P. 51–55.Alekseeva L.A., Sen’kova A.V., Zenkova M.A., Mironova N.L. // Mol. Ther. – Nucl. Acids. 2020. V. 20. P. 50–61.Knight J.S., Subramanian V., O’Dell A.A., Yalavarthi S., Zhao W., Smith C.K., Hodgin J.B., Thompson P.R., Kaplan M.J. // Ann. Rheum. Dis. 2015. V. 74. № 12. P. 2199–2206.Domingo-Gonzalez R., Martínez-Colón G.J., Smith A.J., Smith C.K., Ballinger M.N., Xia M., Murray S., Kaplan M.J., Yanik G.A., Moore B.B. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2015. V. 193. № 2. P. 186–197.Shishikura K., Horiuchi T., Sakata N., Trinh D.-A., Shirakawa R., Kimura T., Asada Y., Horiuchi H. // Br. J. Pharmacol. 2016. V. 173. № 2. P. 319–331.Shilova O., Shilov E., Lieber A., Deyev S. // J. Control. Release. 2018. V. 286. P. 125–136.Pitner R., Kim J., Davis-Bergthold J., Turner C., Stermann E., Adams J., Carter L., Ahlgren J., Fender P., Lieber A., et al. // Sci. Rep. 2019. V. 9. № 1. P. 1–13.Choi I.-K., Strauss R., Richter M., Yun C.-O., Lieber A. // Front. Oncol. 2013. V. 3. P. 193.