Acta NaturaeActa NaturaeActa Naturae2075-8251Acta Naturae Ltd1147810.32607/actanaturae.11478Research ArticlesЭкспериментальные статьиResearch ArticleTargeting Extracellular Vesicles to Dendritic Cells and MacrophagesТаргетинг внеклеточных везикул к дендритным клеткам и макрофагамOvchinnikovaLeyla A.ОвчинниковаЛейла Александровна
Russian Federation
leyla_ovchinnikova@yahoo.comFilimonovaIoanna N.ФилимоноваИоанна Никитовна
Russian Federation
ioannishka@gmail.comZakharovaMaria Y.ЗахароваМария Юрьевна
Russian Federation
zakharova@ibch.ruBalabashinDmitriy S.БалабашинДмитрий Сергеевич
Russian Federation
dbalabashin@gmail.comAlievTeimour K.АлиевТеймур Кантамирович
Russian Federation

Chemical faculty

Химический факультет

ta12345@list.ruLomakinYakov A.ЛомакинЯков Анатольевич
Russian Federation
yasha.l@bk.ruGabibovAlexander G.ГабибовАлександр Габибович
Russian Federation

Chemical faculty

Химический факультет

vera.knorre@gmail.comShemyakin-Ovchinnikov Institute of Bioorganic Chemistry RASИнститут биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАНPirogov Russian National Research Medical UniversityРоссийский национальный исследовательский медицинский университет им Н.И. ПироговаLomonosov Moscow State UniversityМосковский государственный университет им. М.В. Ломоносова151120211331141210506202114092021Copyright ©; 2021, Ovchinnikova L.A., Filimonova I.N., Zakharova M.Y., Balabashin D.S., Aliev T.K., Lomakin Y.A., Gabibov A.G.Copyright ©; 2021, Овчинникова Л.А., Филимонова И.Н., Захарова М.Ю., Балабашин Д.С., Алиев Т.К., Ломакин Я.А., Габибов А.Г.2021Ovchinnikova L.A., Filimonova I.N., Zakharova M.Y., Balabashin D.S., Aliev T.K., Lomakin Y.A., Gabibov A.G.Овчинникова Л.А., Филимонова И.Н., Захарова М.Ю., Балабашин Д.С., Алиев Т.К., Ломакин Я.А., Габибов А.Г.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://actanaturae.ru/2075-8251/article/view/11478

Targeting protein therapeutics to specific cells and tissues is a major challenge in modern medicine. Improving the specificity of protein therapeutic delivery will significantly enhance efficiency in drug development. One of the promising tools for protein delivery is extracellular vesicles (EVs) that are enveloped by a complex lipid bilayer. EVs are secreted by almost all cell types and possess significant advantages: biocompatibility, stability, and the ability to penetrate the blood–brain barrier. Overexpression of the vesicular stomatitis virus protein G (VSV-G) was shown to promote EV formation by the producer cell. We have developed an EV-based system for targeted delivery of protein cargoes to antigen-presenting cells (APCs). In this study, we show that attachment of a recombinant llama nanobody α-CD206 to the N-terminus of a truncated VSV-G increases the selectivity of EV cargo delivery mainly to APCs. These results highlight the outstanding technological and biomedical potential of EV-based delivery systems for correcting the immune response in patients with autoimmune, viral, and oncological diseases.

Направленная доставка белковых терапевтических препаратов в клетки и ткани-мишени является фундаментальной задачей современной медицины. Повышение специфичности этого процесса повысит эффективность разрабатываемых лекарств. Один из перспективных инструментов доставки терапевтических белковых агентов – внеклеточные везикулы (ВВ), представляющие собой двухслойные липидные частицы. ВВ секретируются почти всеми типами клеток и обладают важными преимуществами: биосовместимостью, стабильностью и возможностью проникать через гематоэнцефалический барьер. Сверхэкспрессия белка G вируса везикулярного стоматита (VSV-G), как показано ранее, способствует образованию ВВ клеткой-продуцентом. Нами разработана система адресной доставки содержимого ВВ в антигенпрезентирующие клетки – макрофаги и дендритные клетки. Показано, что добавление рекомбинантного антитела ламы α-CD206 к N-концу укороченной формы VSV-G повышает селективность доставки белковых препаратов ВВ преимущественно к макрофагам и дендритным клеткам. Полученные результаты подчеркивают выдающийся технологический и биомедицинский потенциал систем доставки с использованием ВВ для коррекции иммунного ответа у пациентов с аутоиммунными, вирусными и онкологическими заболеваниями.

extracellular vesiclesnanocagesAPCtargeted deliverynanobodyCD206VSV-Gвнеклеточные везикулынаноконтейнерыантигенпрезентирующие клеткинаправленная доставкананоантителоCD206VSV-Gгрант РНФRSF grant18-74-10079This work was supported by the Russian Science Foundation grant No. 18-74-10079Работа выполнена при поддержке гранта РНФ №18-74-10079 “Самособирающиеся генетически кодируемые наноконтейнеры как инструмент лечения рассеянного склероза”.Sokolov A.V., Kostin N.N., Ovchinnikova L.A., Lomakin Y.A., Kudriaeva A.A. // Acta Naturae. 2019. V. 11. P. 28–41. https://doi.org/10.32607/20758251-2019-11-2-28-41.Stepanov A.V., Belogurov A.A., Ponomarenko N.A., Stremovskiy O.A., Kozlov L.V., Bichucher A.M., Dmitriev S.E., Smirnov I.V., Shamborant O.G., Balabashin D.S., et al. // PLoS One. 2011. V. 6. P. e20991. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0020991.Stepanov A.V., Belogurov A.A., Ponomarenko N.A., Stremovskiy O.A., Kozlov L.V., Bichucher A.M., Dmitriev S.E., Smirnov I.V., Shamborant O.G,. Balabashin D.S., et al. // PLoS One. 2011. V. 6. P. e20991. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0020991.Mirkasymov A.B., Zelepukin I.V., Nikitin P.I., Nikitin M.P., Deyev S.M. // J. Control Release. 2021. V. 330. P. 111–118. https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2020.12.004.Shilova O.N., Deyev S.M. // Acta Naturae. 2019. V. 11. P. 42–53. https://doi.org/10.32607/20758251-2019-11-4-42-53.Belogurov A., Kozyr A., Ponomarenko N., Gabibov A. // BioEssays. 2009. V. 31. P. 1161–1171. https://doi.org/10.1002/bies.200900020.Durova O.M., Vorobiev I.I., Smirnov I.V., Reshetnyak A.V., Telegin G.B., Shamborant O.G., Orlova N.A., Genkin D.D., Bacon A., Ponomarenko N.A., et al. // Mol. Immunol. 2009. V. 47. P. 87–95. https://doi.org/10.1016/j.molimm.2008.12.020.Ovchinnikova L.A., Terekhov S.S., Ziganshin R.H., Bagrov D.V., Filimonova I.N., Zalevsky A.O., Lomakin Y.L. // Pharmaceutics. 2021. V. 13. P. 768. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics13060768.Buschmann D., Mussack V., Byrd J.B. // Adv. Drug Deliv. Rev. 2021. V. 174. P. 348–368. https://doi.org/10.1016/j.addr.2021.04.027.Ukrainskaya V.M., Rubtsov Y.P., Knorre V.D., Maschan M.A., Gabibov A.G., Stepanov A.V. // Acta Naturae 2019. V. 11. P. 33–41. https://doi.org/10.32607/20758251-2019-11-4-33-41.Ukrainskaya V.M., Rubtsov Y.P., Knorre V.D., Maschan M.A., Gabibov A.G., Stepanov A.V. // Acta Naturae. 2019. V. 11. P. 33–41. https://doi.org/10.32607/20758251-2019-11-4-33-41.Beltrán-Gracia E., López-Camacho A., Higuera-Ciapara I., Velázquez-Fernández J.B., Vallejo-Cardona A.A. // Cancer Nanotechnol. 2019. V. 10. P. 11. https://doi.org/10.1186/s12645-019-0055-y.Lamichhane N., Udayakumar T.S., D’Souza W.D., Simone C.B., Raghavan S.R., Polf J., Mahmood J. // Molecules. 2018. V. 23. P. 288. https://doi.org/10.3390/molecules23020288.Bulbake U., Doppalapudi S., Kommineni N., Khan W. // Pharmaceutics. 2017. V. 9. P. 9. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics9020012.Belogurov A.A., Stepanov A.V., Smirnov I.V., Melamed D., Bacon A., Mamedov A.E., Boitsov V.M., Sashchenko L.P., Ponomarenko N.A., Sharanova S.N., et al. // FASEB J. 2013. V. 27. P. 222–231. https://doi.org/10.1096/fj.12-213975.Belogurov A., Zakharov K., Lomakin Y., Surkov K., Avtushenko S., Kruglyakov P., Smirnov I., Makshakov G., Lockshin C., Gregoriadis G., et al. // Neurotherapeutics. 2016. V. 13. P. 895–904. https://doi.org/10.1007/s13311-016-0448-0.Ivanova V.V., Khaiboullina S.F., Gomzikova M.O., Martynova E.V., Ferreira A.M., Garanina E.E., Sakhapov D.I., Lomakin Y.A., Khaibullin T.I., Granatov E.V., et al. // Front. Immunol. 2017. V. 8. P. 1335. https://doi.org/10.3389/fimmu.2017.01335.Votteler J., Ogohara C., Yi S., Hsia Y., Nattermann U., Belnap D.M., King N.P., Sundquist W.I. // Nature. 2016. V. 540. P. 292–309. https://doi.org/10.1038/nature20607.Menzin J., Caon C., Nichols C., White L.A., Friedman M., Pill M.W. // J. Manag. Care Pharm. 2016. V. 19. Р. https://doi.org/10.18553/jmcp.2013.19.s1.s24.Menzin J., Caon C., Nichols C., White L.A., Friedman M., Pill M.W. // J. Manag. Care Pharm. 2013. V. 19. Р. 24–40. https://doi.org/10.18553/jmcp.2013.19.s1.s24.Wollenberg A., Mommaas M., Oppel T., Schottdorf E.M., Günther S., Moderer M. // J. Invest. Dermatol. 2002. V. 118. P. 327–334. https://doi.org/10.1046/j.0022-202x.2001.01665.x.Fiani M.L., Barreca V., Sargiacomo M., Ferrantelli F., Manfredi F., Federico M. // Int. J. Mol. Sci. 2020. V. 21. P. 6318. https://doi.org/10.3390/ijms21176318.Szolnoky G., Bata-Csörgö Z., Kenderessy A.S., Kiss M., Pivarcsi A., Novák Z., Newman K.N., Michel G., Ruzicka T., Maródi L., et al.// J. Invest. Dermatol. 2001. V. 117. P. 205–213. https://doi.org/10.1046/j.1523-1747.2001.14071.x.Blykers A., Schoonooghe S., Xavier C., D’Hoe K., Laoui D., D’Huyvetter M., Vaneycken I., Cleeren F., Bormans G., Heemskerk J., et al. // J. Nucl. Med. 2015. V. 56. P. 1265–1271. https://doi.org/10.2967/jnumed.115.156828.Ahn J.S., Agrawal B. // Int. Immunol. 2005. V. 17. P. 1337–1346. https://doi.org/10.1093/intimm/dxh312.Finkelshtein D., Werman A., Novick D., Barak S., Rubinstein M. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2013. V. 110. P. 7306–7311. https://doi.org/10.1073/pnas.1214441110.Kolangath S.M., Basagoudanavar S.H., Hosamani M., Saravanan P., Tamil Selvan R.P. // VirusDisease. 2014. V. 25. P. 441–446. https://doi.org/10.1007/s13337-014-0229-5.Yim N., Ryu S.-W., Choi K., Lee K.R., Lee S., Choi H., Kim J., Shaker M., Sun W., Park J., et al. // Nat Commun. 2016. V. 7. P. 12277. https://doi.org/10.1038/ncomms12277.Yim N., Ryu S.-W., Choi K., Lee K.R., Lee S., Choi H., Kim J., Shaker M., Sun W., Park J., et al. // Nat. Commun. 2016. V. 7. P. 12277. https://doi.org/10.1038/ncomms12277.Nakase I., Noguchi K., Aoki A., Takatani-Nakase T., Fujii I., Futaki S. // Sci Rep. 2017. V. 7. P. 1991. https://doi.org/10.1038/s41598-017-02014-6.Nakase I., Noguchi K., Aoki A., Takatani-Nakase T., Fujii I., Futaki S. // Sci. Rep. 2017. V. 7. P. 1991. https://doi.org/10.1038/s41598-017-02014-6.Lamichhane T.N., Jeyaram A., Patel D.B., Parajuli B., Livingston N.K., Arumugasaamy N., Schardt J.S., Jay S.M. // Cell Mol. Bioeng. 2016. V. 9. P. 315–324. https://doi.org/10.1007/s12195-016-0457-4.O’Loughlin A.J., Mäger I., de Jong O.G., Varela M.A., Schiffelers R.M., El Andaloussi S., Wood M.J.A., Vader P. // Mol. Ther. 2017. V. 25. P. 1580–1587. https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2017.03.021.Somiya M. // J. Cell Commun. Signal. 2020. V. 14. P. 135–146. https://doi.org/10.1007/S12079-020-00552-9.Dai S., Wei D., Wu Z., Zhou X., Wei X., Huang H., Li G. // Mol. Ther. 2008. V. 16. P. 782–790. https://doi.org/10.1038/mt.2008.1.Dai S., Wei D., Wu Z., Zhou X,. Wei X., Huang H., Li G. // Mol. Ther. 2008. V. 16. P. 782–790. https://doi.org/10.1038/mt.2008.1.Morse M.A., Garst J., Osada T., Khan S., Hobeika A., Clay T.M., Valente N., Shreeniwas R., Sutton M.A., Delcayre A., et al. // J. Transl. Med. 2005. V. 3. P. 9. https://doi.org/10.1186/1479-5876-3-9.Escudier B., Dorval T., Chaput N., André F., Caby M.-P., Novault S., Flament C., Leboulaire C., Borg C., Amigorena S., et al. // J. Transl. Med. 2005. V. 3. P. 10. https://doi.org/10.1186/1479-5876-3-10.