Acta NaturaeActa NaturaeActa Naturae2075-8251Acta Naturae Ltd1143310.32607/actanaturae.11433Research ArticlesЭкспериментальные статьиResearch ArticleA Mouse Model of Nigrostriatal Dopaminergic Axonal Degeneration As a Tool for Testing NeuroprotectorsМодель деградации дофаминергических аксонов нигростриатной системы мышей для тестирования нейропротекторовhttps://orcid.org/0000-0003-1495-3067KolachevaAnna A.КолачеваАнна А.
Russian Federation
annakolacheva@gmail.comUgrumovM. V.УгрюмовМихаил Вениаминович
Russian Federation
mugrumov@mail.ruKoltzov Institute of Developmental Biology of Russian Academy of SciencesИнститут биологии развития им. Н.К. Кольцова РАН151120211331101132004202114072021Copyright ©; 2021, Kolacheva A.A., Ugrumov M.V.Copyright ©; 2021, Колачева А.А., Угрюмов M.В.2021Kolacheva A.A., Ugrumov M.V.Колачева А.А., Угрюмов M.В.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://actanaturae.ru/2075-8251/article/view/11433

Degeneration of nigrostriatal dopaminergic neurons in Parkinson’s disease begins from the axonal terminals in the striatum and, then, in retrograde fashion, progresses to the cell bodies in the substantia nigra. Investigation of the dynamics of axonal terminal degeneration may help in the identification of new targets for neuroprotective treatment and be used as a tool for testing potential drugs. We have shown that the degeneration rate of dopaminergic axonal terminals changes over time, and that the striatal dopamine concentration is the most sensitive parameter to the action of 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP). This model was validated using neuroprotectors with well-known mechanisms of action: the dopamine transporter inhibitor nomifensine and SEMAX peptide that stimulates the secretion of endogenous neurotrophic factors or acts as an antioxidant. Nomifensine was shown to almost completely protect dopaminergic fibers from the toxic effect of MPTP and maintain the striatal dopamine concentration at the control level. However, SEMAX, slightly but reliably, increased striatal dopamine when administered before MPTP treatment, which indicates that it is more effective as an inductor of endogenous neurotrophic factor secretion rather than as an antioxidant.

Гибель дофаминергических нейронов нигростриатной системы при болезни Паркинсона начинается с терминалей аксонов, ретроградно распространяясь к телам нейронов. Изучение динамики деградации терминалей аксонов позволит не только найти новые мишени для нейропротекторной терапии, но также может быть инструментом для тестирования потенциальных лекарственных средств. Нами показано, что скорость деградации терминалей дофаминергических аксонов в стриатуме не постоянна, а наиболее чувствительным к действию 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина (МФТП) параметром является концентрация дофамина в стриатуме. Эта модель валидирована с помощью нейропротекторов с известными механизмами действия: ингибитора мембранного переносчика дофамина – номифензина, и пептида СЕМАКС, который может стимулировать секрецию эндогенных нейротрофических факторов или действовать как антиоксидант. Показано, что введение номифензина почти полностью защищает дофаминергические волокна и сохраняет концентрацию дофамина в стриатуме на контрольном уровне. При этом небольшое, но достоверное увеличение концентрации дофамина обнаружено при использовании СЕМАКС в качестве индуктора секреции эндогенных нейротрофических факторов, но не в качестве антиоксиданта.

Parkinson’s diseaseaxonal terminalmodeltest systemneuroprotectorболезнь Паркинсонатерминали аксоновмоделитест-системанейропротекторыгрант РНФRSF grant20-75-00110Fearnley J.M., Lees A.J. // Brain. 1991. V. 114. P. 2283–2301.DATATOP: a multicenter controlled clinical trial in early Parkinson’s disease. Parkinson Study Group // Arch. Neurol. 1989. V. 46. № 10. P. 1052–1060.Schirinzi T., Martella G., Imbriani P., Di Lazzaro G., Franco D., Colona V.L., Alwardat M., Sinibaldi Salimei P., Mercuri N.B., Pierantozzi M., et al. // Front. Neurol. 2019. V. 10. P. 148.Kordower J.H., Olanow C.W., Dodiya H.B., Chu Y., Beach T.G., Adler C.H., Halliday G.M., Bartus R.T. // Brain. 2013. V. 136. P. 2419–2431.Dolotov O.V., Seredenina T.S., Levitskaya N.G., Kamensky A.A., Andreeva L.A., Alfeeva L.Yu., Nagaev I.Yu., Zolotarev Yu.A., Grivennikov I.A., Engele Yu., et al. // Dokl Biol Sci. 2003. V. 391. № 1. P. 292–295.Долотов O.B., Середенина T.C., Левицкая Н.Г., Каменский А.А., Андреева Л.А., Алфеева Л.Ю., Нагаев И.Ю., Золотарев Ю.А., Гривенников И.А., Энгеле Ю., и др. // Докл. Академии наук. 2003. Т. 391. № 1. С. 131–134.Levitskaya N.G., Sebentsova E.A., Andreeva L.A., Alfeeva L.Y., Kamenskii A.A., Myasoedov N.F. // Neurosci. Behav. Physiol. 2004. V. 34. № 4. P. 399–405.Kolacheva A.A., Kozina E.A., Volina E.V., Ugryumov M.V. // Neurochem. 2014. V. 8. № 3. P. 184–192Колачева А.А., Козина Е.А., Волина Е.В., Угрюмов М.В. // Нейрохимия. 2014. Т. 31. № 3. С. 225–235.Kurosaki R., Muramatsu Y., Kato H., Araki T. // Pharmacol. Biochem. Behav. 2004. V. 78. № 1. P. 143–153.Jakowec M.W., Nixon K., Hogg E., McNeill T., Petzinger G.M. // J. Neurosci. Res. 2004. V. 76. № 4. P. 539–550.Kozina E.A., Khakimova G.R., Khaindrava V.G., Kucheryanu V.G., Vorobyeva N.E., Krasnov A.N., Georgieva S.G., Kerkerian-Le Goff L., Ugrumov M.V. // J. Neurol. Sci. 2014. V. 340. № 1–2. P. 198–207.Matsubara K., Senda T., Uezono T., Fukushima S., Ohta S., Igarashi K., Naoi M., Yamashita Y., Ohtaki K., Hayase N., et al. // Eur. J. Pharmacol. 1998. V. 348. № 1. P. 77–84.Eremin K.O., Kudrin V.S., Grivennikov I.A., Miasoedov N.F., Rayevsky K.S. // Dokl Biol Sci. 2004. V. 394. P. 1–3.Еремин К.О., Кудрин B.C., Гривенников И.А., Мясоедов Н.Ф., Раевский К.С. // Докл. Академии наук. 2004. Т. 394. № 1. С. 130–132.